Nadir Hastalıklar

Dünyada etkilenen sayısı birkaç yüz kişiden üç dört kişiye kadar değişen çok nadir hastalıklar vardır. Bu hastalıklar her ne kadar çok nadir görülse de, bu tür hastalıkların çeşidi o kadar çok fazladır ki, çok nadir görülmelerine rağmen dünya çapında milyonlarca insanın etkilenmesine sebep olmaktadır.

İnanılmaz derecede nadir görülen bu hastalıklardan muzdarip olanların hastalığı ya yıllarca hiç fark edilmez ya da yanlış teşhis konulduğu için doğru tedavi şansları olmaz. Bu nedenle çoğu hasta semptomlarının belirsizliği ile yaşamak zorunda kalır.

Bu hastalıkların nadir görülmesi doğal olarak araştırmalara çok az para ayrılmasına ve doğal olarak da ilaç ve tedavi olanaklarının çok kısıtlı olmasına sebep olmaktadır. Bu duruma dikkat çekmek için yılın en nadir günü olan 29 Şubat Nadir Hastalıklar Günü ilan edilmiştir.

Tanıya giden uzun yol

Bir hastalığın nadir hastalıklar kategorisine girme kriterleri ülkeden ülkeye değişmektedir. Örneğin Avrupa Birliği’nde bir hastalık 10.000 kişide 5’den daha az ise nadir hastalık olarak kabul edilir. Bu ilk bakışta az gibi görülse de, dünyada 6.000-8000 arası farklı nadir hastalık olduğu düşünülürse toplam hasta sayısının hiçte az olmadığı görülecektir.

Türkiyede nadir hastalıklardan muzdarip hasta sayısının 5 milyon, dünyada ise 350 milyon kişi olduğu tahmin ediliyor. Toplam hasta sayısı bu kadar fazla olmasına rağmen, nadir hastalıklar konusu gerek toplumda gerekse tıpta genellikle pek önemsenmez. Bu nedenle, bu hastalıklara tıpta orphan diseases (yetim hastalıklar) etkilenenlere ise orphans of medicine (tıp yetimleri) denir [1 2 3 4 ].

Teşhis

Nadir hastalıkların belirtileri genellikle çocuklukta ortaya çıkar ve doktordan doktora yapılan başarısız muayeneler genellikle hasta için ek bir psikolojik yüktür. Bu tür hastalıklara doğru teşhis konması ortalama beş yıl sürmekte ve hastalar bu süre içerisinde ortalama sekiz kadar farklı doktoru ziyaret etmektedir. Nadir hastalıkların semptomları nın çeşitli ve karmaşık olması ve hastalıklarla ilgili kapsamlı bir veritabanı olmaması, doktorların genellikle bu hastalıklara doğru teşhis koymasını zorlaştırmaktadır. Semptomların diğer klinik bulgularla benzerliği hastaların en az yarısına yanlış tanı konulmasına sebep olmaktadır. Hastalar kimi zaman ciddiye alınmazken, kimi zaman olağandışı semptomları uydurmakla suçlanırlar.

Nadir hastalıkların farklı nedenleri vardır

Nadir hastalıkların yüzde 80’nin sebebi genetik olduğu için belirtileri genellikle doğumdan kısa bir süre sonra ortaya çıkar ve ömür boyu sürerler. Bazı durumlarda ise virüs enfeksiyonları tarafından da tetiklenir.

I- Genetik mutasyonlardan kaynaklananlar

Nadir hastalıkların nedenleri çoğu zaman ilgili gende meydana gelen bir mutasyondan kaynaklanmaktadır. Bu mutasyonlar kimi zaman bir nükleotidin değişmesi veya silinmesi veya iki nükleotid arasına fazladan bir nükleotid eklenmesi şeklindedir. Bu durumda genin ifadesi değişerek kodladığı protein ya üretilemez ya da kusurlu üretilir. Bu da vücutta yıkıcı etkilere sebep olur.

II- Tipik bulaşıcı ajanlardan kaynaklananlar

  • Viral enfeksiyonlar: Genetik nedenler kadar sık olmasa da patojenlerin sebep olduğu enfeksiyonlardan kaynaklanan nadir hastalıklar da vardır. Bunun iyi bilinen örneği kuduzdurViral zoonoz ile enfekte bir köpeğin ısırması ile insana bulaşan bu hastalık genellikle ölümcül olan ensefalitiyi (beyin iltihabı) tetikler. Bu tür ısırıklardan sonra profilaktik olarak pasif bir aşı uygulanarak kuduzun ölümcül etkisinden kurtulunur.
  • Bakteriyel enfeksiyonlar: Bakteriyel enfeksiyonlardan kaynaklanan nadir hastalıklar da vardır. Örneğin Clostridium botulinum bakterisinin sebep olduğu Botulizm Bozuk gıdalar yolu ile alınan bu bakteri ölümcül gıda zehirlenmesine sebep olur. Bu bakteri, insanlarda nörotransmitter asetilkolini inhibe eder ve böylece sinirler ve kaslar arasındaki sinyal iletimini engeller. Güçlü zehirlenmelerde hasta tedavi edilmediği takdirde yüzde 90 oranında ölümle sonuçlanır. Hafif zehirlenme vakalarında ilgisiz birçok semptom nedeniyle tanı genellikle zordur. Bazen yanlış tanı da konabilir.

III- Çevresel faktörlerden kaynaklananlar

  • Asbest: Nadir görülen hastalıkları etkileyebilecek başka bir sebep de endüstriyel maddelerdir. Bunların en meşhurlarından biri asbest Mikroskobik asbest lifleri çok dirençli mineraldir ve mezotelyoma olarak adlandırılan akciğer kanserine ve plevra kanserine neden olabilir. Milyonda sadece 1 ila 30 kişiyi etkileyen bu kanser türünün tedavisi zordur.
  • Cıva: Cıva zehirlenmesi de nadir görülen hastalıklardan biridir. Ağız ya da burun yolu ile akciğerler veya mideye gelen cıva ciddi zehirlenmelere sebep olur. Cıva, beyni kan dolaşımındaki patojenlerden ve toksinlerden koruyan kan-beyin bariyerinden geçerek beyne de girebilir. Böyle durumlarda, beyindeki proteinlerin yapısı ve işlevi için gerekli olan kovalent bağların yapısı bozulur. Bu da özellikle sinir hücrelerinin işlevlerini yerine getirmesine engel olur.

*** En nadir görülen hastalıklar ***

Nadir hastalıklar arasında son derece olağandışı semptomlarla şaşırtan bazı hastalıklar da vardır. Çok nadir olmaları nedeniyle öne çıkan bu hastalıklardan bazıları dünya çapında yalnızca birkaç yüz kişiyi etkilerken, bazıları sadece onlarlarca kişiyi etkiler. Aşağıda en nadir görülenlerden beş örnek yer almaktadır.

  1. Fibrodisplazi ossificans progresif (FOB)

Dünya çapında yaygınlığı yaklaşık 1: 2.000.000 olan bu hastalık tüm etnik grupları, coğrafi bölgeleri ve her iki cinsiyeti eşit olarak etkilenir.

Bu hastalık bağ ve kas dokusunun yapısı kemiğe dönüşererek hareketi imkansız hale getirir. Tabiri caizse, iskeletin üzerinde ikinci bir iskelet daha oluşur. Yeni doku hücreleri yerine yeni kemik dokusu oluştuğundan, en küçük yaralanmalar bile ciddi sağlık sorunlarının ortaya çıkmasına sebep olur. Şimdiye kadar, dünya çapında yaklaşık 800 akut vaka bilinmektedir.

Teşhis: Heterotopik kemikleşme (birbiri içinde) basit bir röntgen filmi çekimi ile teşhis edilebilir. Teşhisi doğrulamak için genetik testler yapılabilir. Çoğu FOP vakası sporadiktir (kalıtsal olmayan mutasyonlar). Az sayıda vaka kalıtsal mutasyonlar taşır. Kalıtım otozomal dominant tır.

Sebep: Hastalığa, ACVR1/ALK2 genin 2q24.1 lokasyonunda meydana gelen bir mutasyon sebep olur. Bu mutasyon ACVR1/ALK2 geni nin 617. pozisyonundaki Guanin’in Adenin ile değişmesi şeklindedir (617G>A; R206H). Bu mutasyon, ilgili proteinin hatalı kodlanmasına sebep olur ki, bu da artan kemik büyümesine yol açar [5].

Tedavi: FOP için şimdilik rutin sayılabilecek güvenilir bir tedavi yok ancak ilk belirtilerin ortaya çıktığı ilk 24 saati içinde dört günlük yüksek dozda kortikosteroid tedavisi uygulanırsa, hastalığın erken evrelerinde görülen şiddetli inflamasyon ve doku ödemi azalır [6] [7].

Yaşam beklentisi: Bir çok FOP hastasında ortalama yaşam süresi 40 yıldır. Çoğu hasta yirmili yaşların sonuna doğru tekerlekli sandalyeye mahkum olur. En yaygın ölüm nedeni, toraksın (kaburgalar ile çevrilen ve göğüs boşluğu) kısıtlı hareketliliğinden kaynaklanan komplikasyonlardır.

  1. Erken Yaşlanma Hastalığı (Hutchinson-Gilford progeria)

Hutchinson-Gilford progeria sendromu, çocuklukta başlayan ölümcül, otozomal dominant erken yaşlanma hastalığıdır. Hastalık, büyüme geriliği, gelişme geriliği, tipik yüz görünümü (çıkıntılı alın, çıkık gözler, ince kemerli burun) ile karakterizedir. Hastalar ayrıca yetersiz alt çene gelişimi ve çıkıntılı kulaklar ve ciltte belirgin dermatolojik özellikler ile belirgin kutanöz damar sistemi gibi dışarıdan bakınca kolayca fark edilebilecek fiziksel özelliklere sahiptir [8].

Etkilenen çocuklar doğumda ve erken bebeklik döneminde normal görünürler ancak daha sonra akranlarından daha yavaş büyürler ve beklenen oranda kilo alamazlar. Bu durum entelektüel gelişimi, oturma, ayakta durma ve yürüme gibi motor becerilerin gelişimini etkilemez. Çocukluktan itibaren başlayan arterlerde ciddi sertleşme (ateroskleroz) görülür. Bu durum, genç yaşta kalp krizi veya felç geçirme olasılığını büyük oranda artırır. Bu komplikasyonlar zamanla kötüleşebilir ve yaşamı tehdit edebilir.

Hutchinson-Gilford progeria sendromu, dünya çapında 4 milyon yenidoğan çocukta 1 görülen çok nadir bir hastalıktır. Hastalık ilk kez 1886’da tanımlanmasından bu yana bilimsel literatüre 130 civarında vaka bildirilmiştir.

Başlıca belirgin özellikler

  • Ortalamanın altında boy, kilo ve yavaş büyüme
  • Dar yüz, küçük alt çene, ince dudaklar ve gaga şeklinde burun
  • Yüz göre orantısız büyük bir kafa
  • Belirgin gözler ve göz kapaklarının tam kapanmaması
  • Kirpikler ve kaşlar dahil saç dökülmesi
  • İncelme, sivilceli, buruşuk cilt
  • Görünür damarlar
  • Tiz ses
  • Şiddetli ilerleyen kalp ve damarı hastalıkları
  • Gövde ve ekstremitelerde cildin sertleşmesi ve sıkılaşması
  • Gecikmiş ve anormal diş oluşumu
  • Bazen işitme kaybı
  • Deri altında yağ kaybı ve kas kütlesi kaybı
  • İskelet anormallikleri ve kırılgan kemikler
  • Sert eklemler
  • Kalça çıkığı
  • İnsülin direnci

Sebep: Hastalığa LMNA geninde meydana gelen mutasyonlar neden olur. LMNA geni, lamin A adında bir protein kodlar ve bu protein hücre zarının bileşenidir. Mutasyon nedeni ile hatalı üretilen lamin A proteini hücre zarını kararsız hale getirerek hücre çekirdeğinin zarar görmesine sebep olur. Sonuç olarak, DNA replikasyonu gibi sayısız hücre bölünme süreci artık doğru şekilde çalışamaz. Bu da erken yaşlanmanın yolunu açar. Progeria, birçok genetik mutasyonun aksine nadiren ailelerde geçer. Vakaların bir çoğunda mutasyonu tesadüfen olan bir olaydır. Progerialı bir çocuğu olan ebeveynler için, ikinci bir progerialı çocuğa sahip olma olasılığı yaklaşık yüzde 2 ila 3’tür [9].

Tedavi: Kalıcı bir tedavi şimdilik mümkün değil ancak devam eden araştırmalar tedavi için umut vaat etmektedir. Profilaksi tedaviler ile komplikasyonlar azaltılabilir. Farnesil transferaz inhibitörü (lonafarnib) ile hastalığın ilerlemesi bir miktar geciktirilebilir.

Yaşam beklentisi: Progerialı çocukların çoğunun ölüm nedeni kalp problemleri veya felçtir ve ortalama yaşam beklentisi yaklaşık 13 yıldır. Bazı hastalar daha genç ölebilir, bazıları ise 20 yıl kadar yaşayabilir.

  1. Desmoplastik yuvarlak hücreli tümör (Desmoplastic small round cell tumors DSRCT)

Desmoplastik yuvarlak hücreli tümör (Desmoplastic small round cell tumors DSRCT) 1989’da ilk kez tanımlandığından bu yana dünya çapında yalnızca birkaç yüz vaka rapor edilmiştir. Son derece nadir görülen bir kanser türdür. Tümör öncelikle karın içini kaplayan karın zarında (Periton) oluşur ve daha sonra lenf düğümlerine ve nihai olarak karaciğere yayılır. Tümör, ilk keşfedildiğinde çoğu zaman geç kalınmış ve çok büyümüş olur. Tümör radyasyon ve kemoterapi tedavisine dirençlidir.

DSRCT, birçok insanda, başlangıçta semptom göstermez. İlk belirtiler tümör iyice büyüdükten sonra başlar. Teşhis, ultrason, BT, MRI ve PET gibi görüntüleme ve tarama teknikleri kullanılarak yapılır ve ayrıca biyopsi ile kanserin varlığı teyid edilir. [10]

Başlıca belirtiler

  • Ağrı
  • Mide bulantısı ve kusma
  • İshal
  • Kabızlık
  • Karında şişlik

Sebep: Bu nadir hastalığın nedeni genetiktir. Hastalık hemen hemen tüm vakalarda, 11. ve 22. Koromozomlar arasında bazı lokasyonların değişiminden yani translokasyonundan (t(11;22)(p13;q12) kaynaklanır. Değişen kısımlar içinde EWSR1 ve WT1 genlerinin parçaları yer almaktadır. Bu genlerin tümör gelişimi ve kontrolsüz büyümeyi kontrol ettiği varsayılmaktadır. Belirlenen bu translokasyon dışında DSRCT ile ilişkili olan başka translokasyonlar da rapor edilmiştir. Bunlar şunlardır: (t(5;19), t(X;16) ve t(4;10))

Tedavi: DSRCT, günümüzde agresif, multimodal bir terapi konsepti ile tedavi edilmektedir. Multimodal, farklı terapötik yaklaşımların birbiriyle birleştirilmesi ve birkaç tıp disiplininin el ele çalışması anlamına gelir. DSRCT’li hastalar genellikle önce kemoterapi alırlar. Mümkünse tümör dokusunun tamamen çıkarıldığı bir operasyon yapılmalır. Ameliyatın bir parçası olarak karın bölgesine lokal kemoterapi de uygulanabilir. Ameliyattan sonra bazen radyasyon veya kemoterapi yapılır.

Yaşam beklentisi: DSRCT hastalarının prognozu çok kötüdür, kemoterapi, radyoterapi ve agresif cerrahi rezeksiyona rağmen genel sağkalım yaklaşık % 30 ila % 55 arasındadır [11,12]. Hastaların ancak sadece % 20’sinden daha azı, tanıdan 5 yıl sonra hayatta kalabilmektedir.

  1. Sendromik mikroftalmi tip 5

Sendromik mikroftalmi tip 5, anoftalmi*mikroftalmi** ve retina anormallikleri anormallikleri gibi dizi oküler anomali ile değişken gelişimsel gecikme ve merkezi sinir sistemi malformasyonları karakterize bir genetik hastalıktır. Dünya çapında yaygınlığı yaklaşık <1: 1.000.000 dur. Bugüne kadar dünya çapında 20’den az vaka tanımlanmıştır. Bazı hastalarda ciddi bilişsel gecikme kaydedilirken, bazılarında normal bilişsel gelişim gösterdiği görülmüştür. Ayrıca büyüme hormonu eksikliğine ve boy kısalığına veya kombine hipofiz hormonu eksikliğine (CPHD) yol açan hipofiz disfonksiyonu da bildirilmiştir.

  • Anoftalmi*: Anoftalmi, bebeğin bir veya iki gözü olmadan doğduğu bir doğum kusurudur.
  • Mikroftalmi**: Mikroftalmi, doğumdan önce ortaya çıkan bir göz anormalliğidir. Bu durumda, bir veya iki göz küresi anormal derecede küçüktür. Etkilenenlerin bazılarında göz küresi tamamen yokmuş gibi görülse de genellikle bir miktar göz dokusu mevcuttur. Mikroftalmis olan kişilerde ayrıca koloboma*** adı verilen bir durum da olabilir. Koloboma***: Gözü oluşturan yapılardaki eksik doku parçalarıdır. Gözün iris adı verilen kısmında çentikler veya boşluklar da görülebilir.

Sebep: Sendroma, OTX2 genindeki (14q22.3) heterozigot mutasyonlar neden olur [13].

  1. Riboz-5-fosfat izomeraz eksikliği

Riboz-5-fosfat izomerazın enzimi eksikliğinden kaynaklanan en nadir görülen genetik bir hastalıktır.

Bundan daha nadir görülen bir hastalık yoktur. Beynin beyaz maddesini etkileyen bu hastalık için şu ana kadar dünyada sadece üç vaka rapor edilmiştir.

Riboz-5-fosfat izomeraz, glikozu Adenozin Trifosfata (ATP) dönüştürmede rol oynayan önemli bir enzimdir. Bu enzimin eksik olması hastalarda genel gelişimsel gecikme, hareketler ve motor işlevlerde bozulmalara sebep olur.

Klinik Bulgular: Psikomotor gecikme, epilepsi ve ataksi, spastisite, optik atrofi ve sensorimotor nöropati ile çocuklukta başlayan yavaş nörolojik gerilemedir.

Sebep: Riboz-5-fosfat izomeraz eksikliği otozomal çekinik bir hastalıktır. Hastalığa RPIAD geninde meydana gelen mutasyonlar sebep olur. Çocukluk yaşlarında başlar ve dünya çapında yaygınlığı <1/1000000 dir [14].

Nadir hastalıklar nasıl tedavi edilebilir

Genetik tedavi: Hızla gelişen genetik tedavi yöntemleri, özellikle nadir hastalıklar için yeni fırsatlar sunmaktadır. Standart uygulamalardan biri, dizayn edilmiş bir DNA dizisinin genetiği değiştirilmiş bir virüs vasıtası ile etkilenen kişinin vücuduna verilmesidir. Virüs hücreye girdikten sonra dizayn edilmiş gen, hücre içine bırakılarak hatalı kısmın tamir edilir.

Örneğin, Spinal musküler atrofiye karşı Zolgensma gen tedavisi 18 Mayıs 2020’de Avrupa İlaç Ajansı (EMA) tarafından onay aldı. Bu tedavi yöntemi ile hastalık tek bir infüzyonla tedavi edilebiliyor. Bir dozu 1.945 milyon Euro olan Zolgensma gen tedavisi dünyada bugüne kadarki en pahalı tedavidir.

İlâçlı tedavi: Avrupa Birliği 2000 yılında nadir hastalıkların ilâçlı tedavisini geliştirilmek ve teşvik etmek için bir yönetmelik çıkardı. Bu yönetmelik ile bu tür ilaçların geliştirmesi için ekonomik teşvikler yaratılmaktadır. Örneğin şiddetli bağışıklık yetmezliği ADA-SCID, metabolik bir hastalık olan alfa-mannosidaz ve bir kas hastalığı olan Duchenne musküler distrofisi’un dahil olduğu 143 nadir hastalık için teşvik almıştır.


Benzer konularda hazırlanmış diğer makaleler


Mehmet Saltuerk

++++++++++++++++++++++++
Dipl. Biologe Mehmet Saltürk
The Institute for Genetics
of the University of Cologne
++++++++++++++++++++++++

Kaynaklar

  1. https://www.bundesgesundheitsministerium.de/themen/praevention/gesundheitsgefahren/seltene-erkrankungen.html
  2. https://globalgenes.org/
  3.  https://www.rarediseaseday.org
  4. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search_List.php?lng=EN)
  5. Functional Modeling of the ACVR1 (R206H) Mutation in FOP
  6. The medical management of fibrodysplasia ossificans progressiva: current treatment considerations 
  7. Insights into the biology of fibrodysplasia ossificans progressiva using patient-derived induced pluripotent stem cells
  8. Hutchinson–Gilford progeria syndrome: Review of the phenotype
  9. LMNA mutation in a 45 year old Japanese subject with Hutchinson-Gilford progeria syndrome
  10. Bestimmung des mutationsspektrums von „desmoplastic small round cell tumors
  11. Desmoplastic small round-cell tumor: prolonged progression-free survival with aggressive multimodality therapy.
  12. Results of multimodal treatment for desmoplastic small round cell tumors
  13. Microphthalmia, Syndromic 5 (MCOPS5)
  14. Ribose 5-Phosphate Isomerase Deficiency (RPIAD)

Bu blogdaki makaleler bir başka yayın organında kaynak gösterilmeden yayınlanamaz, çoğaltılamaz ve kullanılamaz.

Domuzdan insana organ nakli: xenotransplantation

Bir organın veya bir vücut parçasının tamamının veya bir kısmının bir vericiden (donörden) alınarak bir başka kişinin (alıcının) hasarlı veya çalışmayan organının yerine konulması işlemine organ nakli ya da organ transplantasyonu denir. Eğer nakil aynı türün genetik olarak farklı bireyleri arasında gerçekleştiriliyor ise allotransplantation, farklı türler arasında gerçekleştiriliyor ise xenotransplantation denmektedir.

Organ yetmezliği veya bir kaza sonucu kaybedilen bir organın yerine sağlıklı bir organın bulunması çoğu hasta için büyük şanstır, ancak bağışlanan organ sayısının yetersiz olması organ bekleyen hastaların yıllarca beklemesine sebep olmaktadır ve bu bekleme sırasında birçok insan hayatını kaybetmektedir. Türkiye’de 2021 yılında nakil bekleyen hasta sayısı 25000-30000 civarındadır, gerçekleşen nakil sayısı ise 4000-5000 civarındadır. Birçok ülkede bekleme listesindeki hasta sayısı, donör organ sayısının genellikle 8-10 katı civarındadır.

Xenotransplantation

Bilim çevreleri 1980’lerin başlarında hayvan donör organlarının kullanımı olan xenotransplantation fikrini ortaya attılar ve bir çocuğa Babun kalbi (bir maymun türü) nakledildi ve bu nakil güçlü ret tepkiler nedeniyle ölümle sonuçlandı. Bu olaydan sonra bir süreliğine xenotransplantation fikrinden vazgeçildi. Ancak xenotransplantation son zamanlarda tekrar gündeme geldi. Çünkü genetikteki yeni gelişmeler insan bağışıklık sisteminde akut ret tepkimelere yol açan spesifik hayvan genlerini kapatmayı mümkün kıldı.

Burada yeri gelmişken organ nakillerinde en önemli sorun olan organ reddi konusuna kısaca değinmekte fayda var.

Organ reddi

Nakledilen yeni organ, alıcının vücudunda işlevini yerine getiriyor ise nakil başarılı demektir. Ancak hemen belitelim, verici ve alıcı dokuları çok iyi uyuşsa bile yeni organ alıcının organizması tarafından yabancı cisim olarak kabul edilir. Bunun tek istisnası ise verici ve alıcının tek yumurta ikizi olmasıdır.

Vücut nakilden sonra yeni organı reddetme eğilimi içindedir, bu yüzden hasta nakilden sonra ilaç dedavisi ile desteklenmelidir aksi takdirde nakledilen organ bağışıklık tepkisinin bir sonucu olarak kaçınılmaz olarak tahrip olacaktır. Bu nedenle nakilden sonra alıcının ömür boyu immünosupresanlar* alması gerekmektedir.

– İmmünosupresanlar*: Bağışıklık sistemi tepkisini baskılayan ilaçlardır. Vücudun yeni organı kabul etmesinin tek yolu budur.

Organ reddini basitce üç farklı zaman dilimine ayırabiliriz

  • Hiperakut ret: Transplantasyondan sonraki ilk 3 gün içinde ortaya çıkar. Bazen saatler hatta dakikalar içinde bile ortaya çıkabilir.
  • Akut ret: Nakilden 4 ila 5 gün sonra başlar ve genellikle nakilden sonraki ilk 3 ila 4 ay içinde ortaya çıkar. Akut ret transplantasyondan uzun süre sonra da mümkündür. Bunun nedeni genellikle immünosupresyonların bağışıklık tepkisini yetersiz baskılamasıdır. Akut ret, organın fonksiyonunda bozulma, ateş, nakledilen organda şişlik ve ağrı şeklinde kendini gösterir. Bu reddetme şekli organda geri dönüşü olmayan bir hasara sebep olmadan hemen ilacın dozajı artırılarak engellenebilir.
  • Kronik ret: Kronik ret, transplantasyondan sonraki en büyük ve uzun vadeli sorunu temsil eder ve immünosupresif ilaç dozlarındaki artışlara zayıf yanıt verir. Bu formun ortaya çıkması aylar hatta bazen yıllar sürer. Bu süre içerisinde nakledilen organın işlevi yavaş yavaş ve artan bir şeklinde bozulur. Kronik redde, akut reddin aksine ateş, ağrı veya şişlik oluşmaz. Bu ret şekli, nakledilen organa yerleşen antijen-antikor komplekslerinden kaynaklanır

Domuz organları nakil için daha uygun

Domuz organları gerek boyut gerekse doku özellikleri bakımından insana daha uyumlu olduğu için transplantasyona uygun kabul ediliyor. Bu konuda 2021 ve 2022 yıllarında başarılı iki operasyon yapıldı.

1- Domuzdan insana böbrek nakli

New York Üniversitesi Langone Health (NYU)‘den organ nakli doktoru Robert Montgomery ve ekibi eylül 2021 tarihinde, GTKO geni bloke edilmiş domuz böbreğini, 54 saat boyunca beyin ölümü gerçekleşen bir kadının bacak damarından vücut dışına bağlandı. (Bunun sebebi böbreğin düzenli olarak gözlemlenmesi ve numune alınabilmesi içindi.)

Beyin ölümü gerçekleşen kişinin yakınlarının rızası ile yapılan bu deneyin amacı genetiği değiştirilmiş domuz böbreğinin ani bir bağışıklık saldırısını tetikleyip tetiklemeceğini gözlemlemekti. Etik nedenlerle 54 saat gibi çok kısa bir sürede sonlandırılan bu deneyde vücudun böbreği reddetmediği ve hemen çalışmaya başlayarak idrarı süzdüğü ve kreatinin salgıladığı belirlendi

2- Domuzdan insana ilk kalp nakli

Baltimore’daki Maryland Üniversitesi Tıp Merkezi’nde 7 Ocak 2022’de tarihinde ağır bir hastaya özel bir izinle domuz kalbi nakledildi. Bu nakil, ağır hasta olan adamın hayatta kalması için tek şansıydı.

  • Nakil öncesi: Organ reddini önlemek için donör domuzda dört gen devre dışı bırakıldı ayrıca domuza altı insan geni eklendi. Eklenen insan genlerinden ikisi tamamlayıcı inhibitör geni (CD46 ve DAF), ikisi pıhtılaşma önleyici gen (EPCR ve trombomodulin) ikisi de bağışıklık düzenleyici gendi (CD47 ve HO1). Özetle söylemek gerekirse tranplantasyon öncesi donör domuza on genetik modifikasyon yapıldı. Ayrıca bütün bunlara ek olarak vücudun domuz kalbini reddetmemesi için bağışıklık sistemini baskılamaya yardımcı olan ilaçlarlar kullandı.
  • Nakil sırası ve sonrası: Domuz kalbi, transplantasyonun hemen öncesinde kalp perfüzyon cihazı ile soğutularak özel bir besin solüsyonunda muhafaza edildi. Nakil sırasında ve sonrasında özel ilaçlar da kullanıldı. Ret reaksiyonlarına karşı konvansiyonel aktif bileşenlerler kullanıldı.

Sonuç: Doktorların bildirdiğine göre 57 yaşındaki hastanın durumu şu ana kadar iyi gidiyor ancak bunun uzun vadede böyle devam edip etmeyeceği henüz belli değil.

Hiç kuşkusuz xenotransplantation alanındaki bu başarı yıllarca süren araştırmaların, testlerin, genetik mühendisliğin doruk noktasıdır ve Transplantasyon Tıbbı alanında yeni bir çağın başlangıcını temsil ediyor. Bu deneylerden elde edilen veriler, farklı bir türlerden nakledilen organların Hiperakut reddinin genetik modifikasyon yoluyla önlenebileceğini gösteriyor. Ama uzmanlar bu konuda şimdilik oldukça dikkatli konuşuyorlar. Zira her iki transplantasyon da çok yeni kesin bir şey söylemek için biraz daha zamana ihtiyaç var.

Xenotransplantation virüs bulaşma riski

Hayvanlardan insanlara yapılan organ nakllerindeki tek tehlike Hiperakut ret değil. Örneğin domuzdan nakledilen organlar ile bulaşabilecek retrovirüslerin riski de tam olarak bilinmiyor. Bazı biyoteknoloji şirketleri, organları daha sonra nakil için kullanılacak domuzları laboratuvarda virüssüz yetiştirmeye çalışıyorlar.

ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) xenotransplantation onaylandı

ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), yaşamı tehdit eden ve tek seçeneği xenotransplantation olan hastalar için acil durum izni verildi. Ayrıca FDA, ABD şirketi Revovicor‘e organ nakli kullanılacak domuzlara genetik modifikasyon yapabilmesi için onay verdi. Bu onay organ kıtlığı krizini çözmeye bir adım daha yaklaştırdı.

*** ***

Not 1: Bu makale hazırlanırken hayatta olan David Bennett’in operasyondan iki ay sonra 8 Mart 2022 Salı günü Baltimore’daki Üniversite Hastanesinde öldüğünü bildirildi. Ölümünden birkaç gün önce durumu kötüleşmeye başlayan hasta palyatif bakım aldı. David Bennett son saatlerinde ailesiyle hala iletişim kurabiliyordu. (8 Mart 2022)

Not 2: Ölüm nedeni bulundu: Donör domuz, transplantasyondan öncesi herpes virüsünün bir türü olan domuz sitomegalovirüsü (PCMV) ile enfekte oldu ve virüs transplantasyon öncesi yapılan testlerde tespit edilemediği için organı tahrip ettii. Yani sorun donör kalbin kendisi değil, tespit edilemeyen bir domuz virüsü. (16 Mayıs 1922)

Mehmet Saltuerk

++++++++++++++++++++++++
Dipl. Biologe Mehmet Saltürk
The Institute for Genetics
of the University of Cologne
++++++++++++++++++++++++

Kaynaklar

  1. Xenotransplantation: Where are we in 2008
  2. Genetically engineered pig kidney transplantation in a brain-dead human subject
  3. First pig-to-human heart transplant: what can scientists learn?
  4. Xenotransplantation: back to the future?

Bu blogdaki makaleler bir başka yayın organında kaynak gösterilmeden yayınlanamaz, çoğaltılamaz ve kullanılamaz.

Viagranın Alzheimer’a karşı koruyucu etkisi

Viagra, içeriğinde Sildenafil sitrat adında etken madde bulunan erektil disfonksiyona (penis sertleşmesi bozukluğu) karşı kullanılan bir ilaçtır. Viagra daki aktif bileşen Sildenafil sitratın iktidarsızlığa ve pulmoner hipertansiyona karşı yardımcı olduğu bilinse de yapılan araştırmalar ilâcın bu özelliklerinin dışında vücutta başka işlev bozukluklarını iyileştirmede de rol oynadığını gösteriyor. 2013 yılında keşfedilen yağ yakma özelliği de bunlardan biridir.

Sildenafil, Alzheimer riskini yüzde 69 oranında azaltıyor

Nature Aging dergisinin 06 Aralık 2021 tarihinde yayınlanan ve 7 milyon kişinin sağlık verilerinin değerlendirildiği bu araştırmada, sildenafilin mevcut hastalıklar ve diğer risk faktörlerinden bağımsız olarak Alzheimer riskini yaklaşık yüzde 69 oranında azalttığı bulundu.

Proteinlerin karşılıklı etkileşimi

Alzheimere ortaya çıkmasında iki önemli protein rol oynamaktadır. Bunlar β Amiloid ve Tau proteinleri dir. Bugüne kadar yapılan çalışmalar bu iki proteinin beyinde kümelenmesini önlemeye yönelik çalışmalardı ama bu konuda yapılan çalışmalar ve bulunan ajanların pek başarılı olduğu söylenemez.

Son yıllarda yapılan araştırmalar Alzheimer hastalığının ortaya çıkmasında β Amiloid ve Tau proteinleri arasındaki karşılıklı etkileşimin, her iki proteinin tek başına olduğundan daha fazla katkıda bulunduğunu gösteridi. Bu nedenle Alzheimer ile savaşta bu iki protein arasındaki moleküler ağa bağlanan aktif maddelerin bulunmasının tedavide başarı için büyük öneme sahip olabileceği varsayıldı.

Cleveland Clinic’teki Lerner Araştırma Enstitüsü’nden Jiansong Fang liderliğindeki bir ekip, geliştirilen bir Moleküler Genetik Model yardımıyla, insanların uzun yıllar kullandığı ilaçlarda bulunan 1.600 değişik aktif maddenin Alzheimer’a karşı koruyucu bir etkisinin olup olmadığı inceledi. İncelenen bu aktif maddelerden biri de Viagranın etken maddesi sildenafilindi.

Sildenafil kullananlarda daha az Alzheimer görülüdü

Sildenafil, en umut verici 66 aday arasından alzheimer’a karşı en iyi aday olarak öne çıktı. Sonuçlar, Sildenafil içeren ilaçları kullanan katılımcıların kullanmayan katılımcılara göre yüzde 69 oranında daha az Alzheimere yakalandığı gösterdi.

Hücre kültüründe de etkili

Ortaya çıkan bütün veriler birlikte ele alındığında, bu sonuçların sildenafilin Alzheimer’ın önlenmesi veya tedavisinde aktif bir bileşen adayı olabileceğini düşündürmektedir. Bu düşüncenin kaynağı ise beyinde bulunan PDE-5 enziminin sildenafil tarafından inhibe ediliyor olması.

Farelerle yapılan ilk deneyler, sildenafilin β Amiloid ve Tau proteinin aktivitesini bloke ederek bu iki proteinin sinir hücreleri üzerinde birikmesini önlediğini gösteriyor.

Klinik çalışmalar yolda

Araştırmayı yapan ekibin sözcüsü, bu araştırmanın tedavi yolunda iyi bir başlangıç noktası olabileceğini, bu olumlu etkinin kapsamlı ve sistematik klinik çalışmalar ile teyid edilmesi gerektiğini vurguladı. Sözcü ayrıca Sildenafilin klinik etkisini doğrulamak için Alzheimer hastalarıyla bir Faz II çalışması planlandığını da belirtti.

Benzer konularda hazırlanmış diğer makaleler

Mehmet Saltuerk

++++++++++++++++++++++++++
Dipl. Biologe Mehmet Saltürk
The Institute for Genetics
of the University of Cologne
++++++++++++++++++++++++++

Kaynaklar

Endophenotype-based in silico network medicine discovery combined with insurance record data mining identifies sildenafil as a candidate drug for Alzheimer’s disease

Bu blogdaki makaleler bir başka yayın organında kaynak gösterilmeden yayınlanamaz, çoğaltılamaz ve kullanılamaz.

Bebeklik ve çocukluk çağında epilepsinin nedenleri, tanı ve tedavi

ÖNEMLİ: Aşağıda okuyacağınız makalede bazı epilepsi türlerinde kullanılan ilaç isimleri yeralmaktadır. Bu ilaçlar doktor tavsiyesi olmadan kesinlikle kullanılmamalıdır. Yanlış kullanılan ilaçlar telafisi mümkün olmayan hasarlara sebep olabilir.

***

Epilepsi, beynin belirli bir süreliğine fonksiyonel bozukluğudur. Epileptik nöbetler ile karakterizedir. Nöbetler beyindeki sinir hücrelerinin (nöronlar) kısa bir süreliğine, aniden kontrolsüz olarak uyarılması ile ortaya çıkar ve şiddeti hastadan hastaya değişir. Nöbetler bazı hastalarda tek tek kaslarda yalnızca hafif bir seğirme veya karıncalanma şekline olurken bazı hastalarda orta şiddette sarsıntılar veya kısa süreli bilinç kaybı ile birlikte tüm vücutta kontrolsüz sarsıntılar şeklinde olur.

Epilepsinin nedenleri ve risk faktörleri

Epilepsinin çoğu vakada belirgin bir nedeni yoktur ve gelişimi karmaşık ve çeşitlidir. Bazı durumlarda, hastanın açık seçik epilepsi nöbeti geçirdiği bilinmesine ve modern muayene yöntemleri ile tespit edilmesine rağmen nöbetlerin spesifik bir nedeni tespit edilemez. Bu tür vakalara için kriptojenik epilepsi (açıklanamayan epilepsi) denir.

Bazı durumlarda nöbet geçiren hastanın beyninde metabolik bir bozukluk veya patolojik bir değişiklikliğe rastlanmaz. Böyle durumlarda hastanın neden epileptik nöbet geçirdiği açıklanamaz. Bu tür vakalara idiyopatik epilepsi denir. Ancak son zamanlarda, idiyopatik epilepsi terimi yerine genetik epilepsi terimi kullanılmaktadır. Bunun sebebi hastaların çoğunda, nörotransmitterlerin bağlanma bölgeleri olan reseptörlerde genetik değişikliklerin tespit edilmiş olmasıdır. Uzmanlara göre bu tür genetik değişiklikler epilepsi gelişimine katkıda bulunabilir fakat genellikle kalıtsal değildir. Ebeveynler genellikle nöbetlere karşı duyarlılıklarını çocuklarına aktarırlar ancak nöbetler çocukta uykusuzluk veya hormonal değişiklikler gibi dış etkenler ile tetiklenir.

Bunların dışında birçok hastanın beyninde oluşan yapısal değişiklikler veya çeşitli hastalıklar epileptik nöbetlere neden olabilmektedir. Bu durumdaki vakalara semptomatik epilepsi veya yapısal/metabolik epilepsi denir. Konjenital malformasyonlar (doğum öncesi dönemde oluşan beyin hasarları), hamilelik sırasında oksijen eksikliği, beyin kanaması veya vasküler malformasyonlar, bir kaza sonucu oluşan kafa travmaları, beyin tümörleri, felç, beyin iltihabı, menenjit, diyabet, tiroid gibi bazı metabolik hastalıklar, zehirlenme, alkol veya uyuşturucu kullanımı sonucu oluşan epilepsiler semptomatik epilepsiye örnek teşkil eder.

Sınıflandırma

International League Against Epilepsy (ILAE(Uluslararası Epilepsiye Karşı mücadele Ligi), en son 1989’da onaylanmış olan sınıflandırmayı yeni bilimsel veriler ışığında 2017 yılında güncelledi. Buna göre hastalığın sınıflandırılması ve hastalıkta kullanılan terminoloji kısmen değişti.

International League Against Epilepsy (ILAE) nöbet tipine göre epilepsiyi dört temel sınıfa ayırdı:

  1. Genelleştirilmiş epilepsi
  2. Fokal epilepsi
  3. Genelleştirilmiş ve fokal epilepsi
  4. Genelleştirilmiş veya fokal epilepsi olup olmadığı belli olmayan epilepsi

Epilepsi türü nasıl teşhis edilir?

Epilepsi

Epilepsi farklı semptom ve kalıpları olan kompleks bir hastalıktır. Bu nedenle epilepsinin birçok farklı türü vardır. Epilepsinin tipini sınıflandırmak ve hangi türe sahip olduğunu bilmek doğru tedaviyi bulmada önemlidir. Her epilepsi türünde değişik nöbet tipleri vardır ve bunlar beyinde normal elektriksel dalgalanmaları geçici olarak bozan/engelleyen gök gürültülü fırtınalar gibidirler.

International League Against Epilepsy (ILAE), yeni nöbet sınıflandırmasını üç temel özelliğe göre şöyle yapıtı:

  1. Beyinde nöbetlerin başladığı yer
  2. Nöbet sırasındaki farkındalık/bilinç düzeyi
  3. Nöbetlerin ve diğer semptomların özellikleri

Epilepside ortaya çıkan semptomları değerlendirmek ve buna göre hastalığı doğru bir şekilde sınıflandırmak oldukça zor ve uzmanlık gerektiren bir konudur. Bu yüzden hastanın tedavisinin uzman bir hekim tarafından yürütülmesi gerekmektedir.

Doktorlar, elektroensefalografi (EEG), nörogörüntülemegenetik ve metabolik testler yaparak yüksek düzeyde teşhis koyabilirler. Doktorlar ayrıca hasta ve yakınlarına bazı sorular sorarak, eğer varsa nöbetler esnasında çekilen bir videoya bakarak en doğru tanıyı koymaya çalışır.

1- Nöbetleri beyinde başladığı yere göre tanımlama

Epilepsi tedavisinde kullanılacak ilaçlar, cerrahi müdahaleler ve diğer seçenekler nöbet çeşidinin tespiti için önemlidir. Bu nedenle sınıflandırmada ilk adım nöbetlerin beynin hangi bölgesinde başladığını tespit etmektir. Bunun için hastanın durumunun aşağıdaki seçeneklerden hangisine uyduğu bulunur.

  • Fokal/odak nöbetler: Eski sınıflandırmaya göre kısmi nöbet olarak bilinen bu nöbetler beynin bir tarafında bulunan hücreler veya hücre ağlarında başlar.
  • Genelleştirilmiş nöbetler: Eski sınıflandırmaya göre birincil jeneralize nöbetler olarak adlandırılan bu nöbetler, beynin her iki tarafındaki ağlarada başlar. Nöbetler genelleştirilmiş motor nöbet veya jeneralize motor olmayan nöbet şeklinde olabilir.
  • Bilinmeyen nöbetler: Bir nöbetin başlangıç yeri bilinmiyorsa, nöbet bilinmeyen başlangıçlı kategorisine girer. (İlerleyen zamanda nöbetlerin başladığı yer netleştikçe nöbet tipi değiştirilebilir)
  • Focal ve bilateral nöbetler (iki odaklı nöbet): Beynin bir tarafında veya bir kısmında başlayan ve daha sonra her iki tarafa yayılan nöbetlerdir. İkincil jeneralize nöbet olarak da bilinir.

2- Nöbet sırasında farkındalık/bilinç düzeyine göre tanımlama

Bilinç, kişinin nöbet sırasında vücut güvenliğini etkileyen ana faktörlerden biri olduğu için pratik öneme sahiptir. Değerlendirmesi daha kolay olduğu için bilinç yerine farkındalık kullanılır.

  • Fokal farkındalık: Eğer kişi nöbet sırasında konuşamıyor veya tepki veremese bile, farkındalık bozulmadan kalıyorsa, bu nöbete fokal farkında nöbet
  • Fokal bozulmuş farkındalık: Nöbet sırasında farkındalık/bilinç bozulmuş veya kişi kendisine ne olduğu hakkında belirsiz bir fikre sahipse bu tür nöbetlere fokal bozulmuş farkındalık (2017 yılından önce bu terim yerine karmaşık kısmi nöbet terimi kullanılıyordu)
  • Bilinmeyen farkındalık: Kişi yalnız yaşıyorsa veya sadece geceleri nöbet geçiriyorsa kişinin nöbet sırasında bilincinin yerinde olup olmadığını bilmek mümkün değildir. Bu durumda farkındalık terimi kullanılmaz onun yerine bilinmeyen farkındalık terimi kullanılır.
  • Genelleştirilmiş nöbetler: Nöbetlerin bilinci veya farkındalığı bir şekilde etkilediği varsayılır. Bu nedenle genelleştirilmiş nöbetlerde farkındalığı tarif etmek için özel terimlere gerek yoktur.

3- Fokal/Kısmı nöbetlerde motor ve diğer semptomları tanımlama

Nöbet sırasında birçok değişik semptom ortaya çıkabilir. Bu da nöbetlerin temel sistemde özelliklerine göre alt gruplara ayrılmasına sebep olur.

  • Fokal motor nöbet: Nöbet sırasında değişik dramatik hareketler meydana gelir. Örneğin vücudun bir parçasının seğirmesi, sarsılması veya sertleşmesi veya dudak yalama, elleri ovuşturma, yürüme veya koşma gibi otomatik hareketler ortaya çıkabilir (otomatizmalar)
  • Fokal motor-olmayan nöbet: Bu tür nöbetlerde nöbet öncesi semptomlar vardır, Örneğin, duygu, düşünce veya deneyimlerde değişiklikler gibi…

Auralar, nöbet başlangıcının hemen öncesinde hissedilen semptomlardır. (Aura terimi yeni sınıflandırmada yer almıyor ama yine de bu terim kullanılmaya devam ediyor zira bu erken semptomların bir nöbet başlangıcı olabileceğini bilmek önemlidir.)

***

Çocukluk çağı epileptik sendromları

Syndrom terimi, genellikle farklı semptomların bir kombinasyonu anlamına gelir. Çocukluk çağı epilepsi ise belirli bir ​​yaşta başlayan ve farklı nöbet kombinasyonları gösteren bir tür çocukluk sendromu olarak kabul edilir.

Eğer genetik analizler, EEG sonuçları ve hastalığın seyrindeki tipik özellikler değerlendirilerek hastaya epilepsi tanısı konmuş ise bir uzman hekim eşliğinde uygun bir tedaviye geçilir.

Epileptik ensefalopatiler (EE): Epileptik ensefalopatiler, genellikle hayatın ilk yıllarında başlayan ve ilâçlı tedaviye dirençli epileptik sendromları tanımlamak için kullanılır. Epileptik ensefalopati ayrıca beyindeki fonksiyonel bozuklukları da tetiklediği durumları ifade eder. Dolayısıyla epileptik ensefalopati sadece epileptik nöbetlere yol açmazlar aynı zamanda gelişimsel ve dil bozukluklarına da yol açabilir. Epileptik ensefalopatilerin mutlaka olumsuz bir seyir izler diye bir kural yok, bazen süreç iyi doğru da evrilebilir.

Yenidoğanlarda epilepsi sendromları

  • Ohtahara sendromu

Erken çocukluk çağı epileptik ensefalopatisidir. Çok nadir görülen çok ciddi bir epilepsi sendromudur.

Ohtahara sendromu, kontrol edilmesi zor nöbetler ve gelişimsel gecikmeler ile karakterizedir. Epileptik nöbetler genellikle yaşamın ilk üç ayında (çoğunlukla doğumdan sonraki ilk 10 gün içinde) ortaya çıkar.

Nöbetler, sık tonik spazmlar (kasların çok gergin kaldığı uzun süreli spazmlar) veya fokal-motor (beyinde bir bölgede sınırlı) veya nadiren miyoklonik nöbetler (istemsiz kas hareketi) şeklindedir.

MRT (Manyetik rezonans görüntüleme) tekniği ile yapılan çekimlerde etkilenenlerin bazılarında beyin malformasyonları bulunmakla birlikte büyük bir çoğunluğunda hiçbir değişikliğin olmadığı görüldü. Bu sendromun seyri kötüdür. Çoğunlukla ağır engelli olan çocukların yaklaşık her ikisinden biri hayatlarının ilk yılında ölmektedir. Son çalışmalar, Ohtahara sendromunun genellikle genetik nedenlerden kaynaklandığını göstermektedir.

Ohtahara Sendromunun genetik nedenleri: Ohtahara sendromu vakalarının çoğu beyin malformasyonundan veya belirli gen mutasyonlarından kaynaklanır. Metabolik nedenler daha az olasıdır. Bazı durumlarda, net bir neden bulunamaz.

Beyin malformasyonlar yaygın olarak beynin her iki tarafında görülmekle beraber beynin yalnızca bir alanında veya bir tarafında olabilir.

Gen mutasyonları, bir tek gende veya birden fazla gende olabilir. Ohtahara sendromuyla ilişkilendirilen bazı genler şunlarıdır: ARX, CDKL5, SLC25A22, STXBP1, SPTAN1, KCNQ2, ARHGEF9, PCDH19, PNKP, SCN2A, PLCB1, SCN8A, ST3GAL3, TBC1D24, BRAT1

Tedavi: Nöbetleri kontrol etmek için nöbet önleyici ilaçlar kullanılır ancak bu ilaçların çok etkili olduğu söylenemez. Kortikosteroidler (prednizolon veya ACTH) bazı hastalarda faydalıdır. Bazen ketojenik diyet (yüksek yağ, düşük karbonhidrat) uygundur.

Fokal beyin lezyonu olan durumlarda (beynin bir bölgesinde hasar olması) cerrahi müdahale faydalı olabilir.

  • West sendromu

West sendromu, genellikle yapısal beyin hasarının (ensefalopatinin) neden olduğu nadir görülen bir erken çocukluk dönemi epilepsisi dir. Semptomlar, vakaların %50-70 inde yaşamın 3. ve 7. ayı arasında başlar. Nadir de olsa doğumdan hemen sonraki günlerde veya 5 yaşına doğru da başlayabilir.

Hastalığın prevalansı 1- 6 / 100.000 olarak tahmin edilmektedir. Bazı kaynaklarda daha fazla olduğu rapor edilmiştir.

Blitz-Nick-Salama-Kramps (BNS) olarak da bilinen bu epilepsi türünde nöbetler, şimşek gibi kısa kasılmalar veya tonik spazmlar (kasların çok gergin kaldığı uzun süreli spazmlar), başın ve vücudun üst kısmının öne doğru bükülerek kolların yukarıya doğru kaldırılması ile karakterizedir. Bu kramplar 0,2 ila 2 saniye sürer. Ancak diğer nöbet türleri de mümkündür.

West Sendromu vakalarının yaklaşık %75 i beyinde meydana gelen malformasyonlar veya metabolik bozukluklardan kaynaklanırken %25 nin nedeni bilinmiyor. Erkekler hastalıktan kızlara göre daha sık etkilenir. Ayrıca Down sendromlu çocukların West sendromu geliştirme riski daha yüksektir.

Genetik yatkınlık: Yapılan araştırmalar beyin gelişimi ve işlevinde rol oynayan ARX ve CDKL5 genlerinin mutasyonlu formlarının erken çocukluk çağı nöbetlerine neden olduğunu göstermiştir. Her iki genin X kromozomu üzerinde bulunması nedeniyle hastalık X bağlantılı West sendromu olarak da bilinir.

  • ARX genindeki mutasyon: ARX genindeki mutasyondan kaynaklanan West sendromu, X’e bağlı resesif kalıtımdır yani genin iki kopyasından birinin mutasyonlu olması sendromu tetiklemek için yeterlidir. Erkekler için durum daha ciddidir zira X kromozomu erkeklerde bir tanedir dolayısı erkeklerde bu genin sağlıklı bir kopyası bulunmaz dolayısı ile kadınlara göre semptomlar daha ağırdır.
  • CDKL5 genindeki mutasyon: CDKL5 genindeki mutasyondan kaynaklanan West sendromu, X’e bağlı dominant kalıtımdır yani sendromu tetiklenmesi için genin iki kopyasının da mutasyonlu olması gerekli. CDKL5 geninde meydana gelen mutasyon hem erkeklerde hemde kadınlarda sendromun eşit şiddette görülmesini sebep olur.

Bu genlerin dışında daha başka genler de rapor edilmiştir.

Tedavi: West sendromunun tedavisi için tek tip bir terapi konsepti yoktur.

İlaç tedavisi şunları içerir

  • Adrenokortikotropik hormon (ACTH) veya glukokortikoidler
  • Antikonvülsanlar (sultiam, vigabatrin, levetirasetam, valproat, topiramat)
  • Benzodiazepinler (Klonazepam, Nitrazepam)
  • Piridoksal fosfat (B6 vitamini)

İlaçlı tedaviye yanıt kişiden kişiye değişir. Hastalık ilaçlı tedaviye dirençlidir.

Operatif tedavi

Beyin hasarı durumunda cerrahi müdahale düşünülebilir. Tedavi başlangıçta başarılı olmasına rağmen, 6 ay sonra vakaların %30 unda hastalık yeniden başladığı rapor edilmiştir.Çocuklar 5 yaşına geldiğinde nöbetler genellikle durur ancak daha sonra nüks ettiği rapor edilmiştir. Motor, duyusal eksiklikler yeni yürümeye başlayan çocukların %75 inde görülür ve epilepsi vakaların %50-60 ında tedaviye dirençlidir.

  • Dravet-Syndrom: Bu konuda ayrıntılı makaleye buradan ulaşabilirsiniz

Küçük çocuklardaki epilepsi sendromları

  • Lennox-Gastaut sendromu (LGS)

Lennox-Gastaut sendromunda (LGS) nöbetler ilk kez 2 ile 7 yaşları arasında ortaya çıkar ve çok farklı biçimleri vardır. Hastalığın yaklaşık yüzde 70-80 nin tanımlanabilir bir nedeni vardır. Hastalık semptomatik lennox-gastaut sendromu olarak da adlandırılır. Sebepler arasında beyin korteksinin anormal gelişimi (kortikal displazi), konjenital enfeksiyonlar, inme, travma, doğumdan önce meydana gelen düşük oksijen (perinatal hipoksi), ensefalit gibi merkezi sinir sistemi enfeksiyonları yer alır. Menenjit ve tüberoskleroz veya nadir genetik bozukluklar da sebepler arasında yer almaktadır.

Lennox-Gastaut sendromlu bireylerin yaklaşık yüzde 17-30 unda daha önce West sendromu öyküsü vardır. Hastaların yaklaşık yüzde 20-30 unda neden bilinmiyor. Bu grup Kriptojenik Lennox-Gastaut sendromu olarak da sınıflandırılabilir. Bu grupta olan kişilerde önceleri nöbet aktivitesi, nörolojik problemler veya bilişsel bozukluk öyküsü yoktur. Kriptojenik vakalarlarda semptomlar genellikle daha geç başlar.

Lennox-Gastaut sendromunda nöbetler sıklıkla uyku sırasında ortaya çıkar ve Lennox-Gastaut sendromunun en karakteristik özelliği tonik kramplar (%17-92), atonik kramplar (Kasların ani bir şekilde gevşemesi sonucu düşme ve kısa süre sonra tekrar kalkma) (%26-56) ve atypical absences nöbetlerdir (%20-65). (beynin her iki tarafında başlayan tipik olmayan  genel başlangıçlı nöbetler)

Tedavi: Tedavi zordur çünkü geleneksel antikonvülsanlar genellikle başarısızdır. Tedavide valproat, lamotrijin, felbamat veya topiramat gibi antiepileptik ilaçları uygulanır. Genellikle nöbetleri kontrol edecek tek bir antiepileptik ilaç yoktur. Çocuklar başlangıçta iyileşebilir ancak bir çoğu daha sonra ilaca tolerans gösterir veya kontrol edilemeyen nöbetler geliştirir.

Hasta deneyimli bir uzman tarafından muayene edilerek en uygun ilaç ve doz belirlenmelidir ve etkili ilaç tespit edildikten sonra ilaç düzenli olarak alınmalıdır.

Ebeveynler ve çocuğun düzenli uyumasına ve uyku ritmine dikkat etmeli ayrıca nöbetleri tetikleyebilecek parlak yanıp sönen ışıklardan ve karmaşık motiflerden kaçınmalıdır. Çocuğun düşmesi durumunda kendini çok fazla yaralamaması için kask takmasında fayda vardır.

Ketojenik diyet: Özellikle 1930’dan beri yüksek yağlı ve düşük karbonhidratlı ketojenik diyet bilinen ek bir tedavi şeklidir. 2000 li yıllardan itibaren özellikle epilepsisi ilaçlarına yanıt vermeyen çocuklarda bu terapi giderek daha sık kullanılmaya başladı.

Vagus sinir stimülasyonu: Bazı hastalarda vagus sinir stimülasyonu ile tedavi denenebilir. Bunun için köprücük kemiği üzerindeki derinin altına cerrahi bir müdahale ile küçük bir cihaz yerleştirilir ve elektriksel uyarılar gönderen elektrotlar ile vagus sinirleri uyarılır.

Hastalığın genel popülasyonda yıllık insidansının 1:1.000.000, prevalansının ise 15:100.000 olduğu tahmin edilmektedir. Etkilenen çocuklar genellikle fiziksel ve zihinsel gelişim gecikmeleri gösterir.

  • Doose-sendromu

Doose sendrom, Miyoklonik astatik epilepsi olarak da bilinir. 18 ay ile 5 yaş arasında başlar. Miyoklonik-astatik ve Atonik-astatik nöbetler bu sendromun karakteristiğidir. Çoğu çocuk ateşsiz olarak jeneralize tonik-klonik nöbetler (kaskatı kesilip ve yere düşme ve vücut kaslarında kasılıp gevşeme) geçirir. Ateşe bağlı nöbetler %11 ila %28 oranındadır.

Teşhis yöntemleri: Nöbet türü, nörolojik muayene ve elektroensefalogram (EEG) bulgularına dayanır. Ayırıcı genetik ve metabolik testler yapılmalıdır. Vakaların bir çoğunda sebep tam olarak bilinmemekle beraber poligenik bir kalıtımdan şüphelenilmektedir. En yaygın monogenik sebepler arasında SLC6A1 (3p25.3), CHD2 (15q26.1), AP2M1 (10q23.2) bulunur. Bildirilen diğer nedensel değişkenler arasında SLC2A1 (1p34.2), SCN1A (2q24.3), SYNGAP1 (6p21.32), KCNA2 ve NEXMIF (Xq13.3) genleri de bulunmaktadır.

Doose sendromunun prognozu (hastalığın seyri) karışıktır. Araştırmalar Doose sendromlu çocukların yaklaşık yüzde 20 sinde gelişimsel gecikme olduğunu, eğer çocuklar nöbet geçirmiyorsa, zihinsel ve psikomotor gelişimlerinin olumlu olduğunu gösteriyor.

Tedavi: Bazı çocuklarda nöbetler başarılı bir şekilde tedavi edilebiliyor ve bu çocuklar normal bir gelişim gösteriyor. Bazı çocuklarda ise nöbetleri kontrol etmek zordur. Gelişim bozukluğu gösteren bu çocuklar sıklıkla nöbet önleyici ikili veya üçlü kombine ilaçlara ihtiyaç duyarlar.

Sodyum valproat, sodyum valproat ile lamotrijin kombinasyonu sinerjistik etki gösteriyor. Özellikle miyoklonik nöbetlerde levetirasetam ve etosüksimid etkili olduğu, alternatif olarak da zonisamid, topiramat, klobazam ve klonazepam etkili olduğu belirtiliyor.

Nöbet önleyici ilaçların başarısız olduğu durumlarda ise ketojenik diyet öneriliyor. Ketojenik diyetin, miyoklonik-astatik epilepside en etkili sonuç verdiği ve bu tedavi ile hastaların %50-90 ında %50 oranında nöbetlerin azaldığı rapor edilmiştir.

Prognoz (hastalığın seyri): Sonuçlar değişkendir. Hastaların %60 ında normal bilişsel gelişme veya hafif bir bilişsel gecikme görülür. Üç yıl ve üzeri devam eden nöbetlerde bilişsel gelişim ve davranışlarda olumsuzluklar görülür.

  • CSWS- sendromu

Yaşa bağlı olarak gelişen bir epileptik ensefalopati çeşididir. Nöbetler, 2-4 yaşları arasında başlar ve genellikle uykuda ve vücudun bir tarafında ortaya çıkar. Nöbetler tonik-klonik veya klonik türdedir. Nöbetler 5-6 yaş civarında hem daha sık hem daha şiddetli hem de tedaviye dirençli hale gelir. Bu dönemde gelişimde belirgin bozulmalar olur. (Örneğin. dil, sosyal etkileşim, genel zeka, motor beceriler ve davranışlarda gerileme gibi). Ergenlik öncesi nöbetlerde ve EEG deki anormalliklerde spontan bir düzelme olsa da çoğu hasta ciddi şekilde geri kalır.

Teşhis: Vakaların yaklaşık % 50 sinde talamusu etkileyen vasküler hasarlar veya kortikal gelişim malformasyonları gibi erken gelişimsel bozukluklar tanımlanmıştır.

Genetik faktörler: Yakın zamanda CSWS ile ilişkilendirilmiş GRIN2A geninde mutasyonlar bulunmuştur. CSWS nin otozomal dominant kalıtım tarzında çocuğa aktarıldığı düşünülüyor. Bu nedenle CSWS sendromlu çocuğu olan ebeveynlerin en az birinde GRIN2A geninin mutasyonlu olduğundan şüpheleniliyor. Bu nedenle ailelere genetik danışmanlık önerilir.

Tedavi: Tedavinin temel amacı nöbetleri kontrol etmektir. EEG deki anormalliklerin uzun vadede iyileşip iyileşmeyeceğini tahmin etmek zordur. Diazepam veya klobazam gibi yüksek dozlarda gece alınan benzodiazepinler, epileptik aktiviteyi azaltır. En sık kullanılan antiepileptik ilaçlar valproat, levetiracetam, lamotrigine ve ethosuximid tır. Kortikosteroidler faydalıdır, ancak uzun vadede yan etkileri vardır. Bazı özel vakalarda cerrahi müdahale etkili bir tedavi yöntemi olabilmektedir.

Hastalığın Prevalansı bilinmiyor. Bazı çalışmalara göre epilepsili çocukların % 0.5-1.5’ni etkileyen nadir bir sendromdur. Erkekler hastalıktan kızlara göre daha sık etkileniyorlar (3:2).

Prognoz (hastalığın seyri): Ergenlikle birlikte nöbetler ve EEG deki anormallikler normale dönme eğiliminde olsa da çoğu vakada bilişsel bozulma devam ettiği için gelişimin prognozu kötüdür.

  • Landau-Kleffner-Sendromu

Landau-Kleffner sendromu, genellikle üç ila on yaşları arasında ortaya çıkar ve sadece çocukları ve ergenleri etkiler. Etkilenen çocukların yaklaşık %70 i çeşitli türde epileptik nöbet geçirirler ve bunların çoğunluğu uykuda gerçekleşir.

Landau-Kleffner sendromu, nadir görülen kombine fokal generalize epilepsidir (Nedeni bilinmeyen genelleştirilmiş nöbetler ile karakterize bir epilepsi türü) ve konuşma merkezinde meydana gelen bir hasar sonucu oluşan dil bozuklukları hastalığın tanımlayıcı özelliğidir (edinilmiş afazi). Konuşma zorluklarının yanı sıra okuma veya yazma gibi becerilerde de kısmen ya da tamamen zorluklar görülür. Çoğu zaman, dil becerileri günler veya haftalar içinde aniden kaybolur. Her dört çocuktan sadece biri dil becerilerini birkaç ay içinde yavaş yavaş geri kazanır.

Hastalığın ilk belirtileri, duyulanı anlamada yaşanan güçlüklerdir. Bazı çocuklar tamamen konuşamazken bazı çocuklar konuşma akıcılığını kaybederler.

Dilsel gerilemeye ek olarak, dikkat eksikliği, hiperaktivite, dikkat dağınıklığı gibi davranış sorunları da yaygındır. Hastaların üçte ikisinde nöbetler görülür ve bu nöbetlerin kontrol edilmesi genellikle kolaydır. Nöbetler 15 veya 16 yaşına kadar, yani ergenlik döneminde kaybolabilir ancak etkilenenlerin üçte ikisinde yetişkinlikte bile az çok ciddi dil bozuklukları görülür.

Hastaların yaklaşık üçte birinde cidde bir nöbetler olmasada kısmi motor nöbetler sıklıkla gözlenebilir.

Teşhis yöntemleri: Landau-Kleffner sendromunu güvenilir bir şekilde teşhis etmek için çeşitli nöropsikolojik yöntemler kullanılır. Örneğin, bir EEG çekimi yapılır. Hasta uyanıkken yapılan EEG çekimi genellikle herhangi bir bulgu vermez ancak uykuda yapılan EEG çekimi bulgular konusunda yardımcı olur. Ayrıca hastanın klinik görünümü örneğin, edinilmiş afazi özellikleri de (konuşma ve anlama zorluğu) tanıda yardımcı olan özelliklerdir.

GRIN2A mutasyonu olan ailelerde otozomal dominant kalıtımdan şüphelenilmelidir.

Tedavi: Nöbetleri önlemede kullanılan birçok antiepileptik ilaç genellikle etkilidir. Bu nedenle nöbet kontrolü sorun değildir. Nöbetler, antikonvülzanlar (valproat, karbamazepin, sultiam) veya glukokortikoidler kullanılarak ilaçla tedavi edilir. Ayrıca Kortikosteroidler dil becerilerini geliştirmek ve stabilize etmekle de ilişkilidir. Konuşma ile ilgili sonuçlar hastadan hastaya değişkendir. Dil becerileri ergenlikle gelişebilir ancak hastalık öncesi aşamaya ulaşamaz. Hastalara işitme testleri ve takip muayeneleri önerilir. Konuşmayı anlama, geliştirme ve sürdürme terapisi gereklidir. Bazı hastalarda cerrahi bir teknik olan subpial transeksiyonu başarıyla kullanılmıştır.

Prognoz (hastalığın seyri): Nöbetlerin kontrol edilebilmesi ve ergenlikle birlikte kaybolması hem hasta hem de hasta yakını için olumlu bir durumdur. Hastalığın seyrindeki farklılıklar nedeniyle genel gidişat ile ilgili iddialı bir şey söylemek mümkün değildir. Nöbetler durduktan sonra semptomlarda iyileşmeler prensip olarak mümkündür ancak tam remisyon (belirti ve bulguların ortadan kalkması) çok nadirdir.

  • Panayiotopoulos sendromu

Panayiotopoulos sendromu, çocukluk çağında nispeten yaygın görülen bir epilepsi türüdür. Hastalık öyküsü doğum öncesi ve doğum sonrası normaldir. Doğum sonrası yapılan muayeneler kafa büyüklüğü ve diğer testler genellikle normaldir.

Hastalığın erken varyantı 2 ila 8 yaşları arasında başlarken geç varyantı 3 ila 16 yaşları arasında başlar. Etkilenenlerin üçte birinde nöbet süresi değişkendir. Nöbet süresi kimi zaman dakikalar, kimi zaman saatler sürebilir. Gece uyku esnasında gelen nöbetlerde yapılan EEG çekimlerinde nöral aktiviteler genellikle yüksek tepelidir. Çoğu hastada nöbetler nadir görülür ve bu hastaların %25 inde tek bir çeşit nöbet görülür. Az bir hastada ise nöbetler sık görülür, bunlar otonom status epileptikus şeklinde nöbetler olabilir (uzun veya seri aralıklarla olan kısa nöbetler). Genellikle 11-13 yaşlarda nöbetlerde düzelme görülür. Hastaların %5-17 sinde ise ateşli havale öyküsü vardır.

Yaklaşık her dört vakanın birinde aile öyküsü vardır (epilepsi veya başka nöbetler türleri). Panayiotopoulos sendromu her iki cinsiyet eşit oranda görülür. Gelişim ve biliş normaldir. Bununla birlikte aktif nöbet dönemlerinde konuşmada sorunlarının olduğu rapor edilmiştir.

Panayiotopoulos sendromu, beynin arkasında yer alan loblardan biri olan oksipital lobdan kaynaklanan fokal epilepsilerden biridir. Nöbetler daha çok otonom sinir sistemini etkileyen fokal nöbetlerdir (beynin sınırlı bölgesi). Etkilenen çocukların dörtte üçü mide bulantısı ve kusmadan şikayet ederler ve solgun görünürler. Göz bebekleri genellikle ciddi şekilde daralır veya genişler.

Tedavi: Panayiotopoulos sendromlu çocuklarda nöbetler genellikle seyrek görülür bu nedenle nöbet önleyici ilaçlara ihtiyaç duyulmayabilir. Nöbetlerin daha sık olduğu durumlarda nöbet önleyici ilaçlar için doktor ile görüşülmelidir

Çocukların uzun nöbet geçirmesi durumunda, acil tıbbi tedaviye ihtiyaç olabilir. Diazepam rektal jel veya dilin altında verilen benzodiazepin türü preparatlar tedavide yardımcı olabilir.

Ebeveynler, acil durumlar hakkında bilgi edinmek için çocuğu tedavi eden nörolog veya sağlık uzmanıyla konuşmalıdır.

Prognoz (hastalığın seyri): Panayiotopoulos sendromunun seyri odukça iyidir. Genellikle hastalık 14 yaşına kadar iyileşir.


Benzer konularda hazırlanmış diğer makaleler


Mehmet Saltuerk

++++++++++++++++++++++++++
Dipl. Biologe Mehmet Saltürk
The Institute for Genetics
of the University of Cologne
++++++++++++++++++++++++++

Kaynaklar

  1. ILAE classification of the epilepsies: Position paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology
  2. ILAE Official Report: A practical clinical definition of epilepsy
  3. Recent advances in the molecular genetics of epilepsy
  4. SYNGAP1 encephalopathy: A distinctive generalized developmental and epileptic encephalopathy
  5. De novo loss of function mutations in KIAA2022 are associated with epilepsy and neurodevelopmental delay in females
  6. Effect of Cannabidiol on Drop Seizures in the Lennox-Gastaut Syndrome.
  7. Infantile, Childhood, and Adolescent Epilepsies.
  8. Epilepsy with myoclonic-atonic seizures (Doose syndrome): Clarification of diagnosis and treatment options through a large retrospective multicenter cohort
  9. Efficacy and Safety of a Ketogenic Diet in Children and Adolescents with Refractory Epilepsy-A Review
  10. [Effectiveness of a ketogenic diet in children with refractory epilepsy: a systematic review].
  11. Ketogenic diet in the treatment of epilepsy in children under the age of 2 years: study protocol for a randomised controlled trial.
  12. Vagus nerve stimulation for drug-resistant epilepsy
  13. Vagus nerve stimulation for epilepsy.
  14. Clinical spectrum of SCN2A mutations expanding to Ohtahara syndrome
  15. https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/epilepsy/symptoms-causes/syc-20350093
  16. https://www.epilepsy.com/learn/about-epilepsy-basics/what-epilepsy
  17. https://epilepsysociety.org.uk/
  18. https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/17636-epilepsy
  19. https://www.epilepsydiagnosis.org/
  20. https://www.ilae.org/guidelines/definition-and-classification/ilae-classification-of-the-epilepsies-2017
  21. Landau-Kleffner syndrome
  22. Neurocognitive and behavioural profile in Panayiotopoulos syndrome

Genetik hastalıklar: Dravet sendromu

Dravet sendromu nedir

Dravet sendromu, bebeklik veya erken çocukluk döneminde başlayan hafiften şiddetliye kadar değişen semptom yelpazesi gösteren ve bireyleri yaşamları boyunca etkileyen bir epilepsi çeşididir. Toplumda görülme sıklığı yaklaşık 1:15.700 kişidir

Nöbetler genellikle bir yaşından önce başlar. İlk nöbetler genellikle uzun sürelidir ve vücudun yarısını etkiler. Daha sonraki nöbetler vücudun diğer tarafına geçebilir. Çocuklar yaşamlarının ilk birkaç yılında normal gelişim göstermelerine rağmen nöbetler arttıkça ve yaş ilerledikçe gelişimde yaşıtlarının gerisinde kalmaya başlar. Yaşamın ikinci veya üçüncü yılına kadar gelişimsel gecikme ve anormal EEG ler gibi diğer komorbiditeler genellikle belirgin değildir.

Dravet sendromu 1989’dan önce Epilepsy with polymorphic seizures (polimorfik nöbetli epilepsi), Polymorphic epilepsy in infancy (PMEI) (bebeklik dönemi polimorfik epilepsi) veya Severe myoclonic epilepsy in infancy (SMEI) (bebeklik dönemi şiddetli miyoklonik epilepsi) olarak biliniyordu.

Yaygın görülen sağlık sorunlar

  • Uzun ve sık nöbetler.
  • Davranışsal ve gelişimsel gecikmeler.
  • Hareket ve denge sorunları.
  • Ortopedik sorunlar.
  • Gecikmiş dil ve konuşma sorunları.
  • Büyüme ve beslenme sorunları.
  • Uyku güçlükleri.
  • Kronik enfeksiyonlar.
  • Duyu bütünleme bozuklukları.
  • Vücut ısısı, kalp atış hızı, kan basıncı ve diğer sorunları düzenlemede güçlüklere yol açabilen disotonomi veya otonom sinir sistemi bozukluklar.

İkincil sağlık sorunları

Bazı durumlarda hastadan hastaya değişen şiddette ikincil sağlık sorunları görülebilir.

  • Kardiyovasküler sorunlar
  • Diş sağlığı sorunları
  • Disotonomi (İstemli sinir sisteminde işlev yetersizliği)
  • Ortopedik ve skolyoz sorunları
  • Uyku bozuklukları
  • Zayıflamış bağışıklık

2015 yılında yapılan bir çalışmaya göre aşağıdaki kriterlerden en az 4’ünü gösteren hastalara  Dravet sendromu tanısı konuyor.

  • Nöbetlerin başlangıcından önce normal veya normale yakın bilişsel ve motor gelişim
  • 1 yaşından önce ateşli veya ateşsiz iki veya daha fazla nöbet.
  • Miyoklonik, hemiklonik veya jeneralize tonik-klonik nöbetlerden oluşan nöbet öyküsü
  • 10 dakikadan uzun süren iki veya daha fazla nöbet.
  • 2 yaşından sonra nöbetlerin devam etmesi durumunda birinci basamak antiepileptik ilaç tedavisine yanıt vermeme.

Sendromun diğer belirtileri arasında aşılarla karşı gelişen nöbetler, sıcak banyo ve sıcak havayla ilgili problemler, gelişimsel yavaşlama veya durgunluk veya yaşamın ilk yılından sonra gelişimde gerileme, davranışsal sorunlar ve konuşmada gecikme.

Dravet sendromlu bebekler başlangıçta normal gelişim gösterirler ve yukarıdaki kriterlerin birçoğu yaşamın ilk yılında belirgin değildir, bu yüzden aşağıdaki semptomlardan birini gösteren bebekler genetik test yapılması düşünülmelidir:

  • 1 yaşına kadar 2 veya daha fazla uzun süreli nöbet.
  • 1 yaşına kadar 1 uzun süreli nöbet ve herhangi bir hemiklonik nöbet (vücudun bir tarafında sürekli, ritmik sarsıntı).
  • Vücudun çeşitli yerlerini etkileyen kısa veya uzun 2 nöbet.
  • 18 aylıktan önce nöbet öyküsü. Kollar veya bacaklarda hızlı ve istem dışı uzun veya kısa süreli kasılma nöbetleri (Miyoklonik, absens nöbetler).

Eğer çocuğunuz veya bir yakınınızda bu belirtiler varsa Dravet sendromundan şüphelenilmeli ve bir nöroloji uzmanı görüşülmelidir.

Sebep: Genetik

Birkaç gende meydana gelen mutasyonun Dravet sendromuyla ilişkili olduğunu biliniyor. Bu genlerden SCN1A, SCN2A ve SCN9A genleri hücre zarında bulunan ve iyon giriş çıkışından sorumlu olan sodyum kanalları (Na) ilgili genlerdir. GABRG2 geni ise GABA reseptörü ile ilişkili gendir. 

Dravet sendromu vakalarının %90’ından fazlasında SCN1A geninde meydana gelen anormal dizilimden kaynaklanır. Bu anormal dizilim, bazen bir mutasyon (bir veya daha fazla nükleotidin başka nükleotidler ile yer değiştirmesi), bazen bir delesyon (bir veya daha fazla nükleotidin kaybolması), bazen de duplikasyon (bir veya daha fazla nükleotidin tekrarı şeklinde olur. Her üç şekilde de kodlanan Nav1.1 proteini hatalıdır. Hastalığın şiddeti bu değişikliklerin yani mutasyon, delesyon veya duplikasyonun) nerede olduğuna bağlı olarak değişir.

Dravet sendromu nadiren de olsa SCN1B, GABRG2 veya HCN1 gibi diğer genetik mutasyonlarla ilişkili olabilir. Klinik görünüm benzer olsa da bazı hastalar alternatif tedavi yolları gerektirebilir.

Bazen genetik testlerde bir mutasyon, delesyon veya duplikasyon bulunmayabilir ancak doktorlar semptomlara dayanarak Dravet sendromu teşhisi koyabilir.

Mutasyonların kaynağı ve etkileri:

  • SCN1A mutasyonlarının %90’ı de novo’dur, yani hastanın ebeveynlerinde bulunmazlar.
  • SCN1A mutasyonlarının %4-10’u ebeveynden alınır. Bu durumda mutasyonun çocuklara geçme olasılığı %50’dir.
  • SCN1A geni 6.000 civarında nükleotidten oluşur, dolayısı ile bir mutasyonun gerçekleşebileceği çok fazla yer vardır. Bu nedenle, çoğu hastanın mutasyon noktası başka bir hasta ile aynı değildir, bu da hastalığın şiddetinin hastadan hastaya farklılık göstermesine sebep olur.
  • SCN1A geninde görülen her mutasyon Dravet sendromuna sebep olmaz. Daha açık bir ifade ile bu tür mutasyonlar amino asit diziliminde bir değişikliğe sebep olmayan zararsız mutasyonlardır ve protein yapısını değiştirmezler.
  • SCN1A mutasyonları ayrıca migren, ateşli nöbet (FS) ve ateşli nöbet+epilepsi (GEFS+) ile ilişkilidir.

SCN1A geni ve Dravet sendromuna etkisi

SCN1A geninin görevi nedir: SCN1A geni hücre zarında yer alan ve sinir sisteminin düzenli işleyişinde rol oynayan sodyum kanallarını kodlayan bir gen dir. Her sağlıklı kişinin beyninde bir işlem gerçekleşeceğinde bu kanallardan (+) ve (-) yüklü iyonlar hücre içine ve dışına belirli bir düzen çerçevesinde girer ve çıkarlar.

Sinirler arası bilgi akışı ve iyon kanallarının rolü 

Beynimizde sinirler arası iletişim sinir hücreleri arasında elektrik akımı kullanılarak gerçekleştirilir. Bu elektrik akımları, sodyum, potasyum, kalsiyum ve klorür gibi pozitif (+) ve negatif (-) yüklü iyonlar aracılığı ile sürdürülür. 

Sinir hücreleri, elektrik taşıyan kablolara benzerler ve birbirleri ile iletişimde + yüklü Sodyum (Na+) ile + yüklü potasyum (K+) önemli rol oynar. Sinir hücresi komşu sinir hücresi ile bir iletişimde bulunmazken içi negatif yüklüdür. Sodyum (Na+) ve potasyum (K+) gibi pozitif yüklü iyonlar ise çoğunlukla hücrenin dışında tutulur. 

Bir sinir hücresi uyarıldığında yani bir mesaj göndermesi gerektiğinde aniden bir elektrik akımı başlar ve bunun için sodyumun (Na+) hücreye girmesine izin verir. Pozitif ve negatif iyon dengesindeki bu değişiklikler elektrik akımına yol açar ve bu da komşu sinir hücre ile iletişim kurulmasını sağlar.

İletişimi kesmenin zamanı geldiğinde bu süreç tersine çevrilir. Böylece içeride daha fazla negatif, dışarıda daha fazla pozitif yüklü iyonlar yer alır. İyonların hücre içinde ve dışında dengelenmesi hücrenin elektriksel aktiviteyi durdurması için önemlidir ki, bu daha fazla pozitif yüklü iyonun dışarıya taşınması anlamına gelir.

İyonların hücre içine ve dışında hareket etmeleri için hücrelerin özel kanallara ihtiyacı vardır. Bu kanallar Sodyum (+Na) için ayrı, potasyum (K+) dir. Yani her iyon için özelleşmiş iyon kanalına ihtiyaç vardır. Bu kanalların düzgün çalışmaması veya yeterli sayıda olmaması durumunda sinir hücreleri elektrik akımlarını düzenleme, iletme ve durdurmada zorlanır. Bu düzensiz elektrik akımları ise nöbetlerin ortaya çıkmasına yol açar.

Sodyum (Na +) kanalının bozulması nöbetlerin ortaya çıkmasına sebep oluyor 

Dravet sendromunun en yaygın nedeni SCN1A genin kodladığı Nav1.1 adındaki sodyum kanalında meydana gelen bir problemden kaynaklanır.

Birçok Dravet sendromlu hastada, Nav1.1’i kodlayan iki SCN1A geninden en az birinde mutasyon bulunur. SCN1A geninin bir kopyayında  meydana gelen mutasyon Nav1.1 sodyum (Na +) kanallarının kabaca yarısının düzgün çalışmamasına  veya hiç bulunmamasına sebep olur. Bu durum pozitif ve negatif yüklü iyonların hücreye düzenli bir şekilde girip çıkmasında  problemlere neden olur ki, bu da nöbetlere yol açabilir.

Not: Dravet sendromunda SCN1A geni dışında sinirler arası elektrik akımlarını düzenleyen birden fazla gen rol oynar ve bu genlerde meydana gelen mutasyonlar da nöbetlerin ortaya çıkmasında rol oynarlar.

İlaçlı Tedavi

Dravet sendromu bir spektrum bozukluğudur, yani hastalarda çok çeşitli şiddette nöbet tipleri vardır. Bu yüzden birine faydalı olan bir ilaç diğerine faydalı olmayabilir. 

Dravet sendromundaki nöbetleri kontrol etmek zordur ancak Antikonvülzan/antiepileptik ilaçlar nöbetleri azaltılabilir. ABD Gıda ve İlaç Dairesi FDA, 2 yaş ve üzeri Dravet sendromlu çocukların kısmi yada generalize istemsiz kasılma sıklığını azaltan ve etken maddesi fenfluramin olan Fintepla adında bir ilacı onayladı ve ilaç şubat 2021 yılında piyasaya çıktı. 

Haziran 2018’de ABD Gıda ve İlaç Dairesi, 2 yaş ve üstü Dravet sendromlularda nöbetlerin tedavisi için Epidiolex ve Diacomit’i onaylamıştı.

Bazı tedaviler bazı hastalarda tam olarak çalışmasa da bazı hastalarda olumlu sonuçlar vermiştir. IVIG tedavisi (İntravenöz immünglobülin), ketojenik Diyet ve VNS (Vagus Sinir Stimülasyonu) buna örnektir.

Acil durum ilaçları

Birçok hasta, acil müdahale gerektiren uzun süreli nöbetler (status epilepticus) yaşar. Bu nedenle doktorlar nöbet durdurmak için içeriğinde benzodiazepin olan bir kurtarma ilacı reçete edebilir.

 Bazı acil durum ilaçları şunlarıdır

  • Klonazepam (Klonopin)
  • Diazepam (Diastat)
  • Lorazepam (Ativan)
  • Midazolam (Versed)

Gen Tedavisi

SCN1A geni 6000 nükleotidten oluşan oldukça büyük bir gendir. Genin büyük olması yıllardır uygulanan geleneksel gen tedavi metotları için zorluk oluşturuyordu. Ancak son yıllarda geliştirilen yeni teknikler tedaviyi daha yakın hale getirdi.

Yukarıda da belirtildiği gibi Dravet sendromu vakalarının %90’ından fazlası Nav1.1’i kodlayan SCN1A geninin iki kopyasından birinde meydana gelen mutasyonlardan kaynaklanıyor. Bu da Nav1.1 sodyum kanallarının %50 daha az olması anlamına geliyor. 

Gen tedavisine yönelik çalışmalar iki ana strateji üzerine kurgulanmaktadır. Bunlardan biri mutasyonsuz SCN1A genini daha fazla çalışmaya teşvik etmek yani genin ekspresyonunu artırmak, diğeri ise mutasyonlu geni yeniden dizayn etmek.

  • Tasarlanmış transkripsiyon faktörü ile tedavi: ETX101

ETX101, Dravet sendromunun sebep olduğu tüm nöbet, bilişsel, davranışsal, gelişimsel ve Motor becerileri geliştirmek için geliştirilmiş hücre seçici bir gen tedavisidir.

Merkezi San Francisco bulunan Encoding Therapeutics firması geliştirdiği ETX101 adında yeni bir gen terapisi stratejisi ile SCN1A geninin ekspresyonunu artırmayı başardı. ETX101, SCN1A’nin yeni bir kopyasını yapmak yerine, genin sağlıklı kopyasının daha fazla çalışmasını teşvik ediyor (ekspresyonunu yükseltiyor) ve bu sayede sodyum kanalı Nav1.1’nin sayısı artıyor. Sodyum kanalı Nav1.1 artması ise nöronlar arasında iletişimi gerçekleşmesine ve buna bağlı olarak Dravet sendromunun tedavisini mümkün kılıyor. (şimdilik deney hayvanlarında)

Encoding Therapeutics firması yaptığı açıklamada, bu tedavi yaklaşımının Dravet sendromlu fare modellerinde etkili olduğunu belirtiyor. Firma ayrıca ETX101’nin primatların beynine bir virüs vasıtasıyla (Adeno-associated viruses (AAV) enjekte edildiğini ve olumlu sonuçlar verdiğini de belirtiliyor. Encoding Therapeutics firması 2021’in sonunda insanlarda deneme hazırlıklarına başlamayı ve 2022’de ilk hastaları tedavi etmeyi planlıyor.

  • CRISPR tekniği ile tedavi

CRISPR, klinik öncesi hücre ve kemirgen modellerinde test edilen bir başka yaklaşım. Bu teknik ile SCN1A geninin düzenlenmesini hedeflemektedir.

CRISPR/Cas9 teknolojisi yaygın olarak DNA dizilerinde hatalı kısmı kesmek ve dizayn edilmiş sağlıklı kısmı yapıştırmak şeklinde kullanılır. Bununla birlikte, bazı araştırmacılar bu teknolojiyi gen ekspresyonunu artırmak için farklı bir şekilde kullanmakta. Araştırmacılar bu tür kullanımda kesme işlemini gerçekleştiren Cas9 enzimini devre dışı bırakarak

SCN1A geninin mutasyonsuz kopyasının çalışmasını artırmanın yolunu araştırıyor. Fare modellerinde yapılan çalışmalar, bu yaklaşımın sağlıklı SCN1A genini daha fazla çalıştırarak Nav1.1 sodyum kanalı sayısını arttırdığını gösteriyor.

  • Antisens oligonükleotidtir (ASO) ile tedavi: STK-001

STK-001, hücrede SCN1A-mRNA seviyesinin artmasını teşvik ederek Nav1.1 sodyum kanalının üretiminin normale yakın seviyelere gelmesini sağlayan bir Antisens oligonükleotidtir (ASO). Antisens oligonükleotit veya ASO olarak adlandırılan STK-001, hücrelere erişmesine izin veren bir lipid damlacığı içinde paketlenir ve ardından intratekal enjeksiyon ile (omurilikten) verilir.

Ön klinik çalışmalar, Dravet sendromlu fare modelinde nöbetleri ve mortaliteyi azaltmada etki gösterdi. STK-001’in Dravet sendromlu hastalarda güvenliğini belirlemek için 2020’nin sonlarında ve 2021’in başlarında klinik denemeler başladı. STK-001 ile yapılan çalışmanın ilk sonuçlarının 2021’in sonuna kadar rapor edilmesi bekleniyor.

  • Klonlama teknigi ile tedavi

Yukarıda bahsedildiği gibi, Dravet sendromunda gen tedavisi için en büyük zorluklardan biri, SCN1A geninin 6000 nükleotid uzunluğundaki boyutudur. Çünkü bu büyüklükteki bir gen uygun bir vektörlere sığmıyor (klonlanamıyor).

Çeşitli araştırma grupları SCN1A geninin sağlıklı bir kopyasını hücreye sokabilecek daha büyük vektörler üzerinde çalışıyor. Bazı çalışma grupları ise SCN1A genini bölerek iki farklı vektöre klonlama yaparak hücreye sokmayı ve hücreye girdikten sonra tekrar iki parçayı birleştirmeyi deniyor.

Bu çalışmaların tümü hala erken aşamada ancak hücre kültürü ve fare modellerinde yapılan bazı çalışmalar umut verici sonuçlar vermeye başladı. Bu yaklaşımların insanlarda kullanmanın zorluklarının ne olabileceği henüz belinmiyor ancak çalışmalar istikrarlı bir şekilde ilerliyor.

Öngörü ve tavsiyeler

  • Nöbet tetikleyicilerden kaçınılmalı

Mümkün olduğunca nöbet tetikleyicilerden kaçınılmalı. Dravet sendromlu hastalar için yaygın tetikleyiciler arasında çevre ve/veya vücut sıcaklığındaki hızlı değişiklikler ile hastalıklar, stres, aşırı heyecan, desenler ve yanıp sönen ışıklar. Aileler çocuklarını nöbet tetikleyici durum ve ortamlardan uzak tutmalı ve bunun için özel camlı gözlükler ile serin tutan giysiler sağlanmalı. 

  • Yüksek Ateşten kaçınılmalı

Ateşin yükselmesi durumunda bir çocuk doktoru veya nörolog tarafından bir plan dahilinde acilen tedavi edilmeli.

  • Diğer zorluklar

Dravet sendromlu çocuklar genellikle bilişsel gecikmeler, iletişimde zorluklar, sosyal beceri ve davranışlarda sorunlar gibi otizmli bireylerde görülen benzer semptomlar sergileyebilirler. Bu yüzden hastalara düzenli gelişimsel değerlendirmeler yapılarak konuşma ve gelişim konusunda destek verilmeli.

  • Aile olarak başa çıkmak

Gerek Dravet sendromlu gerekse diğer kronik hastalığa sahip çocukların aileleri büyük bir yük ve sorumluluk altındadır. Bu durum zaman zaman öfke, korku, şok, kafa karışıklığı, kendini suçlama ve çaresizlik gibi ruhsal tepkimeler verilmesine sebep olur. Bu yüzden aileler bir aile danışmanından destek almalı ve aynı durumdaki aileler ile dayanışma içerisinde olmalıdırlar. 

Dravet sendromlu çocuklar yaşlandıkça, bilişsel işlevlerdeki düşüş dengelenir. Yaşla birlikte atakların sayısı ve süresi azalır. Yürüyüş anormallikleri ergenlik döneminde daha da kötüleşiyor gibi görünüyor. Dravet sendromlu kişilerde ani, beklenmedik ölüm riski genel popülasyondan daha fazladır, ancak bu risk hala küçüktür.


Benzer konularda hazırlanmış diğer makaleler


Mehmet Saltuerk

++++++++++++++++++++++++++
Dipl. Biologe Mehmet Saltürk
The Institute for Genetics
of the University of Cologne
++++++++++++++++++++++++++

Kaynaklar

  1. Incidence of Dravet Syndrome in a US Population
  2. Mortality in Dravet Syndrome
  3. Dravet syndrome and parent associations: The IDEA League experience with comorbid conditions, mortality, management, adaptation, and grief
  4. SCN1A Seizure Disorders
  5. Migraine Genetics: Part II
  6. NaV1.1 channels and epilepsy
  7. PDF Figures Save Share Reprints Request dCas9-Based Scn1a Gene Activation Restores Inhibitory Interneuron Excitability and Attenuates Seizures in Dravet Syndrome Mice
  8. Antisense oligonucleotides increase Scn1a expression and reduce seizures and SUDEP incidence in a mouse model of Dravet syndrome
  9. Antisense oligonucleotide modulation of non-productive alternative splicing upregulates gene expression
  10. Incidence of Dravet Syndrome in a US Population
  11. CRISPR/dCas9-based Scn1a gene activation in inhibitory neurons ameliorates epileptic and behavioral phenotypes of Dravet syndrome model mice
  12. Genotype–phenotype associations in SCN1A-related epilepsies

Din ve maneviyatın nörolojik boyutu

Din ve maneviyat konusu yüzyıllar boyunca birçok kültürde öne çıkan unsurlar olmuştur ancak bu konuda yapılan elektroensefalografi (EEG), elektrofizyoloji, fonksiyonel manyetik rezonans görüntüleme (fMRI), manyetik rezonans görüntüleme (MRI), pozitron emisyon tomografisi (PET) gibi görüntüleme teknikleri ile genetik ve nörolojik çalışmalar din ve maneviyatın artık bilimin de konusu olduğunu gösteriyor. Nöroteoloji, veya biyoteoloji olarak adlandırılan bilimin bu dallarında din ve maneviyatın nöral (sinirsel) izleri aranmaktadır.

Nöroteoloji ya da diğer adıyla biyoteoloji konusunda çalışan bilim insanları, objektif sinirsel fenomenlerin subjektif maneviyat deneyimleri ile korelasyonlarını inceleyerek din ve maneviyat konusunda hipotezler geliştirmektedirler ve bu konuda yaptıkları çalışmalar ile maneviyat ve din olarak kategorize edilebilecek geleneksel öznel deneyimlerin nörolojik ve evrimsel düzlemde nesnel izleri sürmektedirler.

Epilepsi, beyin yaralanmaları ve dini eğilimler konusunda yapılan bazı çalışmalara örnekler

  • Epilepsi ve aşırı dini eğilimler arasındaki ilişki yüzyıldan beri bilinmektedir. Yakın tarihli bir çok çalışmada dindarlık, manevi deneyim ve dine yatkınlık ile epilepsi arasında nörolojik bir ilişki olduğunu bulundu. Bu bulgular insan beynindeki din ve nöropsikolojik süreçler arasındaki bağlantıya ışık tutuyor (1).
  • 1975 yılında yayınlanan bir araştırmada temporal lob epilepsi olan hastaların aşırı dindarlık davranışlarında gözle görülür değişiklikler geliştirdiği belirtiliyor (2).
  • 1998 yılında yayınlanan Phantoms in the Brain: Probing the Mysteries of the Human Mind adındaki bir kitapta ise temporal lob epilepsi hastalarının dini içerikli kelimelere karşı artan bir şekilde fizyolojik tepki gösterdikleri yer alıyor (3).
  • MRT ve fMRI, EEG gibi modern görüntüleme yöntemleri ile de meditasyon ve dinin beynin ödüllendirme merkezini açık bir şekilde etkilediği görüntülenebiliyor (4)(5).

Bunun dışında belirli beyin yaralanmalarının veya epileptik nöbetlerin dini duyguları etkileyebileceği veya azaltabileceğini gösteren kanıtlar da bulunmaktadır.

Dindarlık ilk olarak beyin sapında gelişiyor

29 Haziran 2021 tarihli Biological Psychiatry dergisinde yayınlanan bir araştırmada ise din ve manevi duyguların beynin hangi bölgesinde ortaya çıktığı araştırıldı ve araştırma sonunda beyin sapında dini duyguların oluştuğu önemli bir merkez keşfettiler.

Araştırmacılar, keşfedilen bu bölgenin evrimsel geçmişinin oldukça eskilere dayandığını ve bu bölgesinin sadece biz memelilerde değil sürüngenler ve balıklarda da bulunduğunu, bu nedenle bunun şaşırtıcı bir gelişme olduğunu belirtiyorlar

Beyni hasar gören hastalarla yapılan bir araştırma

Boston’daki Brigham and Women’s Hastanesinde 88 hastanın beyin tümörü ve çeşitli nedenler beyinlerinin farklı bölümlerinin çıkarılması gerekiyordu. Hastalar, hem ameliyattan önce hem de ameliyattan sonra dini inançları ile maneviyatı konusunda ayrıntılı bir ankete tabi tutuldular.

Sonuç

Hasar görmüş bölgeye bağlı olarak hastaların dini duygularında azalma veya artma görüldü.

Beyin operasyonu geçirenlerin çoğunun dini inancında önemli bir değişiklik olmamakla beraber beyin sapının belirli bir bölümüne yapılan bazı müdahalelerde farklı sonuç elde edildi. Eğer hastanın beynin Periaqueductal grey (PAG) bölgesi hasar görmüş ise, ruhsal algı kökten değişiyor. Bu bölgeye yapılan müdahaleler hem dini duyguları engelleyici hem de teşvik edici alanların var olduğunu gösteriyor. Buna göre, Periaqueductal grey (PAG)‘daki bazı sinir düğümlerinin bulunduğu üst bölgenin alınması durumunda dini inancın önemli ölçüde azalırken, alt alanların alınması durumunda dini ve manevi duygular artıyor (6)(7).

Araştırmayı yapan ekip, Vietnam Savaşı sırasında kafa travması sonucu beyninin belirli bölgeleri alınmış 100’den Amerikan askerinin verilerini kullanarak bu sonuçları doğruladı.

Mehmet Saltuerk

++++++++++++++++++++++++++
Dipl. Biologe Mehmet Saltürk
The Institute for Genetics
of the University of Cologne
++++++++++++++++++++++++++

Kaynaklar

  1. Heightened religiosity and epilepsy: evidence for religious-specific neuropsychological processes
  2. The interictal behavior syndrome of temporal lobe epilepsy
  3. Phantoms in the Brain: Probing the Mysteries of the Human Mind
  4. Case Study of Ecstatic Meditation: fMRI and EEG Evidence of Self-Stimulating a Reward System
  5. Reward, salience, and attentional networks are activated by religious experience in devout Mormons
  6. A neural circuit for spirituality and religiosity derived from patients with brain lesions
  7. Current Understanding of Religion, Spirituality, and Their Neurobiological Correlates

Bu blogdaki makaleler bir başka yayın organında kaynak gösterilmeden yayınlanamaz, çoğaltılamaz ve kullanılamaz.

COVID-19 tedavisinde umut veren ilaç çalışmaları

Korona salgınına karşı en etkili silah aşılar olsa da Mayıs 2021 tarihi itibarı ile Covid-19’a karşı etkili bir ilaç hâla bulunamadı.

Halihazırda kullanılan ilaçlar arasında virüs replikasyonunu / kopyalanmasını durduran remdesivir ve antikor preparatları gibi antiviral ajanlarlar kullanılsa da bunlar yalnızca enfeksiyonun başlangıcında etkili olan ama hastalığın ilerleyen safhasında yetersiz kalan ilaçlardır. Şiddetli seyreden vakalarda ise aşırı inflamatuar reaksiyonların etkisini biraz olsun azaltmak için deksametazon gibi kortizon preparatlar kullanılmaktadır.

Etkili ilaç çalışmaları devam ediyor

Aşı çalışmalarının yanı sıra hastalığın tedavisinde kullanılacak etkili ilaçlar ve yöntemler birçok araştırma enstitüsü, laboratuvar ve firma tarafından yoğun bir şekilde araştırılıyor.

Aşağıda, çalışmaları devam eden ilaçlar ile ilgili üç önemli araştırma yer almaktadır.

  1. Araştırma : Yapışkan bir molekül (bloke edici özelliğe sahip DNA parçası)

Almanya’da yapılan bir araştırmada SARS-CoV-2 korona virüsün vücuda girmesini engelleyen etkili bir molekül keşfedildi. Bu molekül kısa bir DNA ipliğinden oluşuyor ve virüsün hücreye bağlanarak enfekte olmasına sebep olan spike proteine yapışarak virüsün hücreye girmesini engelliyor.

Şimdilik hücre kültürlerinde denenen ve başarılı sonuçlar elde edilen bu molekülün mutasyon geçiren virüslerde de etkili olacağı bekleniyor zira yapışma spike proteinin bağlanma bölgesinde gerçekleşmiyor. Bonn Üniversitesi tarafından gerçekleştirilen bu aptamer*, hidrojen bağları ve elektrostatik çekim yoluyla tıpkı bir antikor gibi davranarak spike proteine sıkıca bağlanıyor ve virüs hücreye girmeden bloke ediliyor.

Açıklama

SARS-CoV-2 virüsü, yüzeyinde bulunan spike proteinleri sayesinde hücrelerimizde yer alan ACE2 reseptörlerine (almaclara) bağlanarak hücreye girer.

Bonn Üniversitesindeki araştırmacıları “Spike protein bir şekilde bloke edilebilirse hücre SARS-CoV-2 tarafında enfekte edilemez” fikrinden yola çıkarak etkili bir molekül bulma arayışı içine girdiler.

Araştırmacılar, önce hangi aptamerin spike proteini bloke edeceğini bulmak için çok sayıda farklı aptamer varyantı oluşturdular ve otomatik bir test ile spike proteine bağlanma gücünü (afinitelerini) ölçtüler.

Aranan molekül bulundu : Çalışmalar sonunda SP6 adında bir aptamerin spike proteine bağlanarak proteinin birbirine yapışmasını sağladığı ve böylece virüsün enfekte etme yeteneğini kaybettiği bulundu. Yani virüs hücreye bağlanıyor ama SP6 aptameri hücreye girmesini engelliyor.

Ohne Titel

Mekanizmanın nasıl çalıştığı hâla bilinmiyor (ilginç olan bir şey var) : SP6 aptameri spike proteine bağlanarak enfeksiyonu önlüyor ama bunun nasıl olduğu hâla net olarak anlaşılmış değil. Zira SP6 aptameri, spike proteinin S1 kısmında bulunan ve hücreye kenetlendiği RBD (Rezeptorbindesdomäne) kısmına değil de S2 denen aşağı kısmına bağlanıyor. Oysa burası antikorların virüse bağlanarak virüsü etkisiz hale getirdiği kısım. Nasıl oluyorda SP6 aptameri bağlanma bölgesi RBD’ye değilde fonksiyonel bir bölge olan S2 bölgesine bağlanarak virüsün hücreye girmesini engelliyor. Bu garip fenomen hâla çözülebilmiş değil.

Sonuç

SP6’in laboratuvarda elde edilen bu olumlu etkisi önce hayvan deneylerinde test edilerek doğrulanması ve ardından Faz 1, Faz 2 ve Faz 3 klinik çalışmalara geçilmesi gerekiyor. SP6’in insanlarda tedavi amacı ile ne zaman kullanılacağı henüz bilinmiyor ama mevcut durumun aciliyeti göz önüne tutulduğunda süreç hızlanacak gibi görünüyo… (1).

2. Araştırma : Covid-19 tedavisinde “Astım Spreyi” başarı oldu

2

Yaygın kullanılan bir astım spreyi şiddetli Covid-19 seyrini önlemede yardımcı olabilir.

Çin, İtalya ve ABD’deki kliniklerde Covid 19 tedavisi gören ve aynı zamanda kronik astım ve koas gibi akciğer hastalıkları bulunan hastaların Covid 19 semptomlarını çok hafif geçirdiği bilgisi Oxford Üniversitesi araştırmacılarını harekete geçirdi. Araştırmacılar bu durumun astım hastalarının tedavide inhale ettikleri glukokortikoidlerin** yaygın kullanımına bağlı olabileceğinden şüphelendiler.

Budesonid ile yapılan tedavi

Araştırma için korona virüs enfeksiyonu teşhisi konulan 146 kişinin yarısına günde iki kez 800 mikrogram astım ve kronik solunum yolu hastalıkları için kullanılan budesonid*** verildi ve hastaların sağlık durumu 7. ve 14. günde ayrıntılı bir şekilde incelendi ve 28. günde son testleri yapıldı.

Sonuç

Uzmanlar, tamamının evde tedavi gördüğü Covid 19 hastalarının ilerleyen zamanda yaklaşık yüzde 20’sinin ağırlaşarak hastaneye kaldırılacağını tahmin ediyordu ama durum sürpriz bir şekilde budesonid verilen grubun lehine gelişti.

Sonuçlar özetle şöyle

  • Budesonid ile tedavi gören Covid 19 hastalarının hastaneye yatma riskinin yüzde 90 azaldığı ve semptomların hafiflediği görüldü. Buna göre astım spreyi verilen grupta sadece bir hasta şiddetli semptomlar göstererek hastaneye kaldırılırken (bu durum nispi riskte yüzde 91’lik bir azalmaya tekabül ediyor), budesonid verilmeyen kontrol grubunda bu oran yüzde 14 oldu.
  • Budesonid, Covid 19 hastalığının süresinde de net bir etki gösterdi. Buna göre budesonid grubunda ortalama iyileşme süresinin 8 gün olurken, bu süre kontrol grubunda 12 gün oldu.
  • Budesonid grubundaki hastaların yüzde 10’unda semptomlar görülürken, bu oran kontrol grubundaki hastalarda yüzde 30 oldu. Ayrıca budesonid grubundaki hastaların ateşi daha düşüktü.

Budesonide etkili bir tedavi yöntemi olabilir

Araştırma yapan ekibin lideri Ramakrishnan sonuçlar için şöyle dedi: “Budesonid basit, güvenli, daha önce denenmiş ve de kolayca ulaşılabilen ucuz bir ilaç. Bu yüzden budesonid, Covid19 hastalarına hastaneye yatmadan ve şiddetli semptomlar göstermeden ayakta tedavi görme imkanı sunacaktır.”

Barcelona Üniversitesinden doktorlar da bu sonuçları bir fırsat olarak görüyor ve Lancet dergisine yayınlanan bu araştırma için şöyle diyorlar: “Bu çalışma, kolayca erişilebilen budesonidin Covid-19’a karşı etkili olduğunu gösteren ilk çalışmadır ve daha fazla hastanın katıldığı bir çalışma ile teyid edilmelidir” (2).

3

3. Araştırma : Hepatit C ilaçları remdesivir’i daha etkili hale getiriyor

Korona virüs tedavisinde kullanılan remdesivir‘in etkisini on kat daha arttıran bir yol bulundu. 

Bilindiği gibi remdesivir, hücreye giren virüs RNA’sının kendini kopyalamasını bloke ederek virüsün çoğalmasını engelliyor. Antiviral özelliğe sahip olan bu ilaç hastalığın erken aşamasında etki gösterirken ileri aşamada yetersiz kalıyor.

Hepatit C ilaçları remdesivir’i daha etkili hale getiriyor

Açıklama : Hem hepatit C hem de SARS-CoV-2 proteinlerini parçalayan proteaz enzimlerinin yapısal olarak birbirine benzemesi araştırmacıların aklına Hapatit C için kullanılan aktif maddelerin Covid 19 tedavisinde de kullanılabileceği fikrini getirdi. Bunun için daha önce hepatit C’ye karşı geliştirilmiş 10 proteaz inhibitörü bir bilgisayar programı yardımı ile SARS-CoV-2 proteinine bağlanıp bağlanamayacağı araştırıldı.

Bilgisayar programı 10 hepatit C inhibitörünün hepsinin koronavirüsün bağlanma cebine sığdığını ve inhibe (engelleme) edici bir etkiye sahip olabileceğini gösterdi.

10 ajan ile yapılan bu sanal deney laboratuvar ortamında korona virüs ile enfekte olmuş insan hücre kültürleri ile tekrarlandı ve 10 ajandan 7’sinin proteaz aktivitesini baskılayarak virüsün replikasyonunu önlediği bulundu. Aslında bu durum bekleniyordu ama araştırmada beklenmeyen bir başka şey daha bulundu. 10 ajandan 4’ünün (simeprevir, vaniprevir, paritaprevir ve grazoprevir) ana proteaza değil de SARS-CoV-2’nin ikinci proteazına, papain benzeri proteaza (PLpro) bağlandı.

Sonuç

Remdesivir, dört Hepatit C ajanı ile birlikte kullanıldığında 10 kat daha etkili : Hepatit C tedavisinde kullanılan ve mekanizması hâla çözülemeyen bu dört ajanın beklenmedik inhibe edici özelliği Covid 19 tedavisinde kullanılan remdesivir’in etkisini 10 kat daha artırdı.

Texas üniversitesi tarafından konu ile ilgili yapılan açıklamada, oluşturulan bu yeni kombinasyonun hastalığın ileri aşamalarında bile virüsün RNAsini bloke ederek çoğalmasını engellediği belirtiliyor (3).

***

  • Aptamer*: Kısa, tek iplikli DNA parçası
  • Glucocorticoid**: Glukokortikoidler (GC), adrenal bezlerden günlük ritimde veya stres durumunda salgılanan steroid hormonlardır. Hem vücutta salgılanmakta hem de sentetik olarak üretilmektedir. İnsanda salgılanan en önemli glukokortikoid kortizoldür. (wikipedia)
  • Budesonid***: Budesonid Astım, KOAH, akciğer hastalıkları, iltihaplı bağırsak hastalıkları tedavisinde kullanılan sentetik bir glukokortikoiddir.

Benzer konularda hazırlanmış diğer makaleler


Mehmet Saltuerk

++++++++++++++++++++++++++
Dipl. Biologe Mehmet Saltürk
The Institute for Genetics
of the University of Cologne
++++++++++++++++++++++++++

Kaynaklar

  1. A SARS‐CoV‐2 Spike Binding DNA Aptamer that Inhibits Pseudovirus Infection by an RBD‐Independent Mechanism
  2. Inhaled budesonide in the treatment of early COVID-19 (STOIC): a phase 2, open-label, randomised controlled trial
  3. Hepatitis C virus drugs that inhibit SARS-CoV-2 papain-like protease synergize with remdesivir to suppress viral replication in cell culture

Bu blogdaki makaleler bir başka yayın organında kaynak gösterilmeden yayınlanamaz, çoğaltılamaz ve kullanılamaz.

Korona: B.1.1.7 varyantlı virüsler ne kadar tehlikeli

20 ve 21 Eylül 2020 tarihlerinde güney İngiltere ve Londra’dan alınan örneklerde SARS-CoV-2 ‘in B.1.1.7 adında yeni varyantı ortaya çıktı. İngiltere’de hızla yayılan ve daha önce dolaşan varyantlardan çok daha bulaşıcı olan virüsün bu yeni formu tüm dünyada endişelere yol açtı ama virüsün geliştirilen aşıları etkisiz kılacağı veya daha ağır hastalığa neden olacağına dair şimdilik hiçbir kanıt yok. Ancak birçok soru halâ açık.

Aslında SARS-CoV-2, yavaş mutasyona uğrayan virüsler grubuna ait bir virüstür. Bu virüste ortalama olarak ayda yalnızca bir veya iki mutasyon ortaya çıkar ve bu mutasyonlar şimdiye kadar hastalığın seyrini neredeyse hiç değiştirmediği gibi geliştirilen aşıların etkisi bu değişiklikler nedeniyle henüz tehlikeye girmedi.

Not: Bilinen mutantlar arasında şu anda dünya çapında hakim olan G614 varyantının yanı sıra 2020 yaz aylarında İspanya’da ortaya çıkan 20A.EU1 türü yer alıyor. Danimarka’da vizon çiftliklerinde keşfedilen ancak hızlı bir şekilde etkisini kaybeden Cluster 5 mutantı büyük ölçüde ortadan kalkmış gibi görünüyor

Yeni  B.1.1.7 varyantı hızla yayılıyor

Uzmanlar arasında bu mutasyonun virüsün davranışını önemli ölçüde değiştirmiş olabileceği yönünde kuşkular ortaya çıktı. 20 ve 21 Eylül 2020 tarihlerinde güney İngiltere ve Londra’dan alınan örneklerde 1.600’den fazla vaka tespit edildi. Ancak epidemiyologlar B.1.1.7 varyantı ile çok daha fazla kişinin enfekte olduğu varsaymaktadır. İngiliz hükümeti tarafından yapılan açıklamada, kasım ayı ortasında Londra çevresinde test edilen vakaların yaklaşık % 26’nın B.1.1.7 varyantlı virüsler olduğu, aralık ayının ikinci haftasında bu oranın önemli ölçüde artarak tüm vakaların yüzde 60’nı oluşturduğu bildirildi.

Eşi görülmemiş sayıda mutasyon 

Edinburgh Üniversitesi’nden Andrew Rambaut yeni mutasyon ile ilgili şöyle dedi: “B.1.1.7 hattında normalden daha fazla genetik değişiklik var. Buna göre, yeni SARS-CoV-2, orjinal tipten farklı olarak 3’ü tamamıyla kaybolmuş, 14 hatta ise değişmiş Amino Asitler yer almaktadır.” Andrew Rambaut, 14 hatta amino asit değişikliğinin, Covid-19 küresel genetik envanterinde şimdiye kadar görülmemiş bir durum olduğunu belirtiliyor.

Virologlar, bu kadar çok mutasyonun bu kadar kısa zamanda ve neredeyse aynı anda meydana gelmesinin özel koşullar altında gelişmiş olmasından şüpheleniyorlar. Buna göre uzmanlar, B.1.1.7 varyantının bağışıklığı baskılanmış ve SARS-CoV-2 ile enfekte olmuş hastalarda gelişmiş olabileceğini düşünüyor.

Mutasyon nasıl ortaya çıktığı konusunda bir hipotez

Bunu nasıl olduğu konusunda tahminler biraz spekülatif olmak beraber kendi içinde mantıklı gibi görünüyor.

Bunlardan biri şöyle: Bağışıklığı baskılanmış ve SARS-CoV-2 ile enfekte olmuş hastaların viral yükleri genellikle yüksektir ve bu hastalarda koronavirüs enfeksiyonu aylarca sürebilir. Bu hastalar, korona virüsü ile enfekte olmuş ve daha sonra iyileşmiş hastalardan alınan antikor içeren nekahet plazma ile tedavi edildiler. Plazma içerisinde gözden kaçmış olası bir virüsün bulunması ve bu virüsün uzun süre vücutta kalarak evrim geçirmesi bizi B.1.1.7 varyantının olağandışı genetiğinin, olağan dışı hipotezine götürüyor.

Spike proteininde sekiz değişiklik

Bu mutasyonlardan sekizi, koronavirüsün hücrelere bağlandığı Spike Proteinde bulunuyor. Vücudumuzun ürettiği antikorlar ve aşılar bu proteine bağlandığından, virüsün Spike Proteininde meydana getirdiği değişiklikler özellikle endişe vericidir. Spike Proteinin bağlanma alanındaki bir değişiklik, koronavirüsün hücrelere daha etkili bir şekilde nüfuz etmesine yardımcı olabilir. Bu değişiklik virüsü potansiyel olarak daha bulaşıcı hale getirebileceği gibi çoğalma ve daha başka olumsuzlukları da kolaylaştırabilir.

B.1.1.7 varyantının virüsün davranışında ne gibi değişikliklere sebep olduğu (veya olacağı) henüz tam olarak bilinmemektedir. Bununla birlikte, bazı genetik değişiklikler endişe kaynağı olmaktadır. Bunlardan biri proteinin bağlanma bölgesindeki amino asitin 501. pozisyonundaki “N501Y” dir.

Mutasyonlar hücreye bağlanmayı kolaylaştırıyor

Deneysel veriler, N501Y-mutasyonu nun, virüsün insan hücrelerindeki kenetlenme bölgesi olan ACE2 reseptör-afinitesini (bağlanmasını) artırabileceğini göstermektedir. Fare ve hücre kültürleri ile yapılan deneyler bu mutasyonun SARS-CoV-2’nin bulaşıcılığını arttırdığını gösterdi. (Bu durum N439K ve Y453F mutasyonları için de geçerli olabilir.)

Ayrıca yapılan araştırmalarda, spike proteininin iki alt birimini ayıran bölgede bulunan P681H adındaki mutasyonun da virüsün solunum sistemi hücrelerine nüfuz etmesini kolaylaştırarak bulaşıcılığı arttırdığı saptandı.

Yüksek R-Değeri, yüksek bulaşıcılık

Yapılan araştırmaların ilk verileri B.1.1.7 varyantına sahip virüslerin önceki koronavirüs varyantlarından daha hızlı ve daha kolay yayıldığını gösteriyor.

Yapılan ilk testler bu virüs türünün büyüme oranının orijinal türe göre yaklaşık % 70 daha yüksek olduğunu gösteriyor. Ayrıca NERVTAG uzmanlar panelinde B.1.1.7 varyantına sahip virüslerin 0,39 ila 0,93 daha yüksek bir R-Değerine (basic reproduction number) sahip olduğu belirtildi.

Açıklama: R-değeri, enfekte bir kişinin ortalama olarak kaç kişiyi enfekte ettiğini gösterir. Pandemiyle savaşta temel hedef bu değeri 1’in altında tutmaktır, çünkü yeni enfeksiyonların sayısı ancak R-değerinin 1’in altına düşmesi ile azalır.

East Anglia Üniversitesi’nden yapılan açıklamada, R-Değerinin 0,4 veya daha fazla artırmasının son derece kötü bir gösterge olduğu, değerlerin böyle devam etmesi durumunda radikal karantina önlemlerinin bile yeterli olmayacağı belirtildi.

London School of Hygiene & Tropical Medicine‘den John Edmunds de aşağı yukarı aynı görüşte. Edmunds, “Zorlu günler bizi bekliyor, B.1.1.7 varyantlı virüsleri kontrol etmek için daha fazla kısıtlayıcı önlemler alınması gerekli olabilir.” dedi.

Bu mutasyon mevcut aşıları etkiler mi?

Covid- 19 Genomics UK Consortium tarafından 19.12.2020 tarihinde konu ile ilgili yaptığı açıklamada, tartışılan mutasyonlardan herhangi birinin Covid-19’un seyrini ve şiddetini etkileyeceğine veya mevcut aşıların etkisini bozacağına dair elde net kanıtların olmadığı belirtildi.

Düsseldorf Üniversite Hastanesinden virolog Jörg Timm, yapılan çalışmalardan elde edilen bilgilerin halâ çok eksik olduğu, yeni varyantın biyolojik özelliklerinin tamamıyla anlaşılması ancak  yapılacak kapsamlı laboratuvar testler ile ortaya çıkacak dedi.


Benzer konularda hazırlanmış diğer makaleler


Mehmet Saltuerk

++++++++++++++++++++++++
Dipl. Biologe Mehmet Saltürk
The Institute for Genetics
of the University of Cologne
++++++++++++++++++++++++

Kaynaklar

  1. Preliminary genomic characterisation of an emergent SARS-CoV-2 lineage in the UK defined by a novel set of spike mutations
  2. COG-UK update on SARS-CoV-2 Spike mutations of special interest Report 1
  3. NERVTAG meeting on SARS-CoV-2 variant under investigation VUI-202012/01
  4. COVID-19 Genomics UK Consortium

Bu blogdaki makaleler bir başka yayın organında kaynak gösterilmeden yayınlanamaz, çoğaltılamaz ve kullanılamaz.

Genetik Hastalıklar: Osteogenezis imperfekta (OI)

Tanım

Halk arasında “cam kemik hastalığı” olarak adlandırılan Osteogenezis imperfekta (OI), nadir görülen genetik bir hastalıktır. Hastalık çeşitli genlerde meydana gelen mutasyonlardan kaynaklanır. Bu mutasyonlar kollajen adında bir proteinin yanlış sentezlenmesine yol açar. Hastalar yapısı bozulan bu protein nedeniyle başta ciddi kemik kırılmaları olmak üzere hayat boyu yaşamı kısıtlayıcı birçok semptomla karşı karşıya kalabilirler.

Hastalarının kemikleri görünürde bir neden olmaksızın veya hafif travmada kolayca kırılabilir. Birden fazla kırıklar yaygındır hatta doğumdan önce bile ciddi kırık vakaları olabilir. Hafif vakalarda ise yaşam boyunca yalnızca birkaç kırık olabilir.

Osteogenezis imperfekta, çoğunlukla kemiklerleri etkilemesine rağmen dişler, gözler, kulaklar ve iç organlar da bu hastalıktan etkilenebilir.

Epidemiyoloji

Hastalığın toplumda görülme sıklığının 1: 1.000 ile 1: 30.000 arasında olduğunu gösteren farklı görüşler vardır. Literatürler bu farklı frekans bilgisi için hafif formlarının geç teşhis edilmesini gösteriyor. Bu durum Osteogenezis imperfektanın toplumda ne sıklıkta olduğunu belirlemesini güçleştiriyor.

Nedenleri

OI, genetik olarak heterojen bir hastalık grubudur ve nadir görülen özel formları vardır. Hastalık, hem otozomal dominant, hem de otozomal resesif olarak miras alınır. En hafif görülen Tip I formu ile orta ve şiddetli formların % 77’si COL1A1 ve COL1A2 genlerindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Orta ve şiddetli vakaların yaklaşık % 9’unun sebebi ise IFITM5 genindeki mutasyonlar dır. Klinik semptomların şiddeti mutasyonun türü ve hangi gende bulunduğuna bağlı olarak değişir.

Açıklama: COL1A1 ve COL1A2 genleri, Tip I kollajen proteini sentezlemek için gerekli talimatları içerirler. Bu protein, deri, kemik ve diğer bağ dokularında bolca bulunarak vücudun sağlam güçlü kalmasını sağlar.

Osteogenezis imperfekta Tip I, genellikle COL1A1 genindeki ve daha az olarak da COL1A2 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Bu mutasyonlar üretilen Tip I kollajen proteinin yapısını bozmaz ama miktarını azaltır, bu da bağ dokuları, özellikle kemikleri zayıflatır.

Diğer genlerdeki mutasyonlar nadir görülen Osteogenezis imperfekta nın diğer formlarına neden olur. Bu genlerin bir kısmı regülatör genlerdir. Regülatör genler Tip I kollajeni senteleyen geni regüle ederek Tip I kollajenin olgun forma dönüşmesine yardımcı olurlar. Bu genlerdeki mutasyonlar, Tip I kollajenin üretimindeki farklı aşamaları bozar. Bu değişiklikler bağ dokularını zayıflatarak ciddi kemik anormalliklerine ve büyüme sorunlarına yol açarlar.

OI’nin nadir görülen otozomal resesif kalıtımsal özel formları çoğunlukla spesifik klinik özelliklerle karakterizedir. Bu genlerin analizi kapsamlı klinik değerlendirmeler ile yapılır.

OI’nin semptomları

Osteogenezis imperfekta nın (OI) semptomları, formlar arasında farklılıklar gösterir. Bu yüzden genel semptomlar çok hafiften şiddetliye kadar değişebilir. Öyleki hastalığın şiddeti aynı ailenin hasta bireyler arasında bile farklılıklar gösterebilir.

Osteogenezis imperfektanın ana semptomu kırık kemiklerdir. Kemikler çok kolay kırılabilir, hatta bebeklerde bez değiştirirken veya geğirirken bile kemiklerin kırılması mümkündür.

Belirgin semptomlar:

  • Kolayca kırılan kemikler
  • Kemik deformiteleri ve bacakların fleksiyonunda sorunlar
  • Bacakların eğilmesi ve skolyoz adı verilen kavisli omurga
  • Varil şeklinde bir göğüs
  • Eğimli bir sırt
  • Gevşek eklemler (Eklemler hipermobil veya çok esnek olabilir
  • Bir dereceye kadar eklem veya kemik ağrısı olabilir
  • Zayıf kaslar ve dokular
  • Etkilenenlerin çoğunda kas gerginliği
  • Kolayca zedelenen cilt
  • Göz beyazlarında (sklera) renk değişikliği. Mavi veya gri olabilir. Özellikle Tip I ve VI gibi hafif formlarda daha yaygındır
  • Kafatasının üstünde çok sayıda ada benzeri geçişli kemikler (Wormian bones)
  • Erken yetişkinlikte işitme kaybı
  • Üçgen yüz
  • Diş oluşumuyla ilgili sorunlar: Yumuşak, rengi bozulmuş dişler
  • Solunum Problemleri
  • Aşırı yorgunluk hissi
  • Kolayca yaralann cilt
  • Kanama ve kolay morarma (Sık burun kanaması veya bir yaralanmadan sonra ağır kanama)
  • Erken yetişkinlikte başlayan işitme kaybı
  • Sıcak havaya karşı dayanıksızlık
  • Vücut ısısı nın genellikle yaklaşık 0,5 ° C daha fazla olması. (Bilimsel olarak bu fenomen hala açıklanamamıştır. Bu aynı zamanda daha kolay terleme eğilimiyle de ilişkilidir)
  • Kısa boy

Hafif formdaki semptomlar

  • Belirtiler daha azdır
  • Kemik deformitesi çok az veya hiç yok
  • Kırık kemik sayısı ve kırılma sıklığı daha az
  • Boy, genellikle etkilenmez
  • Erken işitme kaybı olabilir
  • Kemik kırılmaları ergenlikten sonra azalır
  • Ortalama bir yaşam beklentisi

Osteogenezis imperfektanın semptomları diğer hastalıklara benzeyebilir, bu yüzden kesin teşhis için daima doktor ile iletişime geçilmelidir. (17) (18) (19)

Osteogenesis imperfektanın (OI) sınıflandırması

Osteogenesis imperfektanın (OI) Tip I den Tip XIX a kadar bilinen 19 formu vardır. Aşağıda Osteogenesis imperfektanın on dokuz formundan sekizine yer verilmiştir. Ayırt edici özellikleri örtüşse de bazı türler belirti ve semptomlar bakımından farklılık gösterir.

OI Tip I (eski adıyla Osteogenesis imperfecta tarda, tip Lobstein): Genellikle 17. kromozom bulunan COL1A1 veya 7. kromozomda bulunan COL1A2 genlerindeki heterozigot mutasyondan kaynaklanır. Bu mutasyonlar Tip I kollajen miktarlarının azalmasına yol açar.

Tip I, OI’nin en hafif formudur. Genellikle çocuklar yürümeyi öğrenirken kırıklar oluşmaya başladığında fark edilir. Bu formdan etkilenen kişiler genellikle yaşamın üçüncü on yılının ortalarına kadar teşhis edilmezler.

Yenidoğan çocuklarda kırıklar nadirdir. Kırık eğilimi çocukluktan ergenliğe kadar sabittir, daha sonra azalır. Kırıklar sıklıkla kadınlarda menopozdan sonra ve erkeklerde altıncı on yıldan sonra artar.

İşitme kaybı, genellikle ergenlik çağında veya genç yetişkinlik döneminde başlayabilir, ancak daha erken de başlayabilir.

Tip I OI’li bazı hastalar bu hastalıktan çok hafif etkilenir. Bu gruptaki kişiler, ortalama yürüyebilir ve koşabilir ve gevşek eklemler gibi zar zor farkedilebilen hafif belirtilere sahiptirler. Bu durumdaki hastalar hastalıktan o kadar hafif etkilenir ki, gençlik veya yetişkinlik yıllarına kadar teşhis edilemezler.

Yaygın semptomlar:

  • Normale yakın boy (Boy, genellikle hastalıktan etkilenmemiş aile üyelerinden daha kısadır)
  • Yetişkinlik döneminde işitme kaybı. (Kadınlarda erkeklere göre iki kat fazla)
  • Ailelerin yaklaşık % 50’sinde, onlu yaşların sonlarından başlayarak ve dördüncü ila beşinci on yılın sonunda kademeli olarak derin sağırlık
  • Gözün beyaz kısmının mavileşmesi (mavi sklera)
  • Çoğu hastada dişler normal (nadir Dentinogenezis imperfekta)
  • Kalpde mitral kapak prolapsusu (Kalpteki bir ya da iki kapakçığının kalbin kasılması sırasında sol kulakçığa doğru bombeleşmesi, kubbeleşmesi ya da çökmesi)
  • İskelette hafif osteopeni (Düşük kemik yoğunluğu)
  • Değişen derecelerde çoklu kırıklar
  • Kafatasının üstünde çok sayıda ada benzeri geçişli kemikler (Wormian bones)
  • Hafif ve orta derecede eklem gevşekliği (eklem hipermobilitesi) ve kifoskolyoz (omurga eğriliği)
  • Ara sıra uyluk kemiğinde eğilme (femoral eğilme)
  • İnce ve kolay moraran cilt
  • Biconcave düzleştirilmiş omurlar (Her iki yüzeyi de içbükey veya oyuk olan)
  • Çocuk yürümeye başladığından itibaren sıklıkla ama ergenlikten sonra azalan kırı (Kırıklar genellikle deformite olmaksızın iyileşir)
  • Kadınlarda menopoz sonrası, erkeklerde 60-80 yaş arası kırılma sıklığı artar

OI Tip II: COL1A1 veya COL1A2 genlerindeki heterozigot mutasyondan kaynaklanır. Tip II, OI vakalarının yaklaşık % 20’sinde görülen en şiddetli formdur. Perinatal dönemde birçok perinatal kırık, uzun kemiklerde şiddetli eğilme ve kemik kırılganlığı ile karakterizedir. OI Tip II ile doğan bebeklerin % 60’ı gelişmemiş akciğer fonksiyonu nedeniyle ilk birkaç hafta içinde ölürler. Bir yıldan fazla hayatta kalmaları nadirdir. OI Tip II, otozomal dominant modelde kalıtılır. (3)

Yaygın semptomlar:

  • Anne karnında bebekte su toplama (İmmün olmayan hidrops)
  • Erken doğum
  • Düşük doğum ağırlığı
  • Kısa uzuvlar ve cücelik
  • Gözün beyaz kısmının mavileşmesi (mavi sklera)
  • Gagalı burun
  • Konjestif kalp yetmezliği (Kalp kaslarının yeteri kadar kan pompalayamaması sonucu oluşan kalp yetmezliği)
  • Akciğer yetmezliği
  • Doğumda var olan çok sayıda çoklu kırık
  • Kafatasının üstünde çok sayıda ada benzeri geçişli kemikler (Wormian bones)
  • Geniş buruşuk uzun kemikler
  • İnce deri
  • Geniş buruşuk uzun kemikler
  • İç içe geçmiş uyluk kemiği
  • Kalçalar ve ayaklarda deformasyonlar
  • Omurganın düzleşmesi (Platyspondyly)
  • Kafatasının üst kısmı yumuşaklık (yumuşak calvaria)
  • Büyük fontaneller (kafatasının ön-üst kısmı)
  • Düşük kalsiyum ve fosfor düzeyi (Kalvaryal mineralizasyon)
  • Tibial eğilme (Diz kıkırdağının tahribatına bağlı olarak bacak kemiğinde iç tarafa doğru eğilme)

OI Tip III: (Eski adıyla osteogenesis imperfecta congenita, tip Vrolik): COL1A1 veya COL1A2 genlerinden birinde meydana gelen heterozigot mutasyon dan kaynaklanır. Doğum sürecinde sıklıkla çoklu kırıklar meydana gelir. Ergenliğe kadar yaklaşık 100 kemik kırılması gerçekleşir. Fenotip özellikler değişkendir. Tipik olarak son derece kısa boy, ince, kavisli ve yumuşak kemikler, iskelet deformiteleri, skolyoz, dentinogenezis imperfekta ve işitme kaybı ile karakteristiktir. OI Tip III tüm osteogenesis imperfecta vakaların yaklaşık % 5 ni oluşturur. OI Tip III, otozomal dominant modelde kalıtılır. (4) (20)

Yaygın semptomlar:

  • Kısa uzuvlar, cücelik. Yetişkinlikte boy 92-108 cm
  • İnce üçgen yüz (Triangular face)
  • Normalden küçük çene (Mikrognati)
  • Alın ve kaş bölgesinde öne doğru çıkıklık (Frontal bossing)
  • İşitme kaybı
  • Gözün beyaz kısmının mavileşmesi (mavi sklera). (Yaşla birlikte normale döner)
  • Dentinogenesis imperfecta (hem birincil hem de ikincil dişler)
  • Akciğer atardamarında sürekli yüksek kan basıncı (Pulmoner hipertansiyon)
  • İnce kaburgalar
  • İskelette şiddetli osteoporoz ve doğumda birden fazla kırık
  • Büyük ön fontanel
  • Kafatasının üstünde çok sayıda ada benzeri geçişli kemikler (Wormian bones)
  • Düşük Kalsiyum ve fosfor düzeyi (Kalvaryal mineralizasyon)
  • Omurgalarda skolyoz, kifoz
  • Özellikle bel omurlarda iç bükey deformasyonlar(Codfish vertebrae)
  • Kalça eklemi deformiteleri (Protrüzyo Asetabulinin)
  • Doğumda veya yaşamın ilk 2 yılında ortaya çıkan uzun kemik deformiteleri
  • Birden fazla kırık nedeniyle uzuvların eğilmesi
  • İnce uzun kemikler
  • Tibial eğilme (Diz kıkırdağının tahribatına bağlı olarak bacak kemiğinde iç taraf doğru eğilme)
  • Kısa deforme olmuş femurlar

OI Tip IV: COL1A1 veya COL1A2 genlerindeki heterozigot mutasyondan kaynaklanır. OI Tip IV, OI’nin orta dereceli bir formudur. Hastalıktan etkilenenlerin yaklaşık yarısında işitme kaybı vardır. Sklera genellikle beyazdır ya da hafif mavimsi dir. Bu formdakiler de kısa boyludur ve kemiklerde sadece hafif deformasyonlara vardır. Kemiklerin kırılma ve deformasyon eğilimi Tip III e göre daha azdır. Tekerlekli sandalye gerekli değildir. OI IV, otozomal dominant modelde kalıtılır. (6) (7)

Yaygın semptomlar:

  • Kısa boy
  • İşitme kaybı
  • Orta ve iç kulakta anormal kemik yapısı (Otoskleroz)
  • Gözün beyaz kısmının mavileşmesi (mavi sklera). Soluk mavi skleralar (vakaların% 10’u)
  • Dişlerde Dentinogenezis imperfekta
  • İskelette değişken derecelerde çoklu kırıklar.
  • Hafif-orta derecede iskelet deformitesi
  • Kafatasının üstünde çok sayıda ada benzeri geçişli kemikler (Wormian bones)
  • Omurgalarda skolyoz kifoz
  • Biconcave vertebra (Düzleşmiş omurlar: her iki yüzeyi de içbükey veya oyuk)
  • Uzuvlarda doğumda mevcut olan femoral eğilme, zamanla düzelme
  • Birden fazla kırık nedeniyle eğilmiş uzuvlar
  • Doğum sancıları sırasında veya doğumdan sonraki dönemde ortaya çıkabilen kırıklar
  • Ergenlikten sonra azalan ancak menopozdan sonra artan kırıklar
  • Hafif-orta derecede iskelet deformitesi ve değişken derecelerde çoklu kırıklar

OI Tip V: 11. kromozomda bulunan IFITM5 genindeki heterozigot mutasyondan kaynaklanır. OI Tip V, orta şiddettedir ve görünüm ve semptomlar açısından Tip IV’e benzer. Belirgin özellikler arasında kırık veya cerrahi bölgelerde oluşabilen hipertrofik nasırlar ve radius ile ulna (ön koldaki 2 kemik) arasındaki zarın kireçlenmesi nedeniyle sınırlı önkol hareketi. OI V, otozomal dominant modelde kalıtılır. (5) (8) (9)

Yaygın semptomlar:

  • Doğum uzunluğu normal
  • Çocuklukta kısa boy
  • Doğum ağırlığı normal
  • Üçgen yüz
  • Gözün beyaz kısmının mavileşmesi (mavi sklera).
  • Dişlerde nadir olarak Dentinogenezis imperfekta
  • Nadir olarak dişlerin kesme yüzeyinde belirgin, düzensiz çıkıntılar
  • İskelette orta derecede deforme olan osteogenezis imperfekta
  • Değişken derecelerde çoklu kırıklar
  • İskelette düşük kalsiyum ve fosfor düzeyi (Kalvaryal mineralizasyon)
  • Kafatasının üstünde çok sayıda ada benzeri geçişli kemikler (Wormian bones)
  • Biconcave vertebra (Düzleşmiş omurlar: her iki yüzeyi de içbükey veya oyuk)
  • Nadir olarak transiliak biyopside mineralize edilmemiş geniş osteoid bantları
  • Kama şeklindeki omurlar
  • Önkolun sınırlı dönüşü (pronasyonu / supinasyonu)
  • Dirsek ve büyük eklemlerde çıkıklar (Radyal başın anterior çıkığı)
  • Radius ile ulna (ön koldaki 2 kemik) arasındaki zarın kireçlenmesi nedeniyle sınırlı önkol hareketi
  • Hiperplastik nasır
  • Aşırı uzayabilen eklemler (bazı hastalarda)
  • Eğer aile içinden birden fazla OI Tip 5 varsa aile bireyleri arasında değişen fenotipler
  • Aynı mutasyonu taşıyan hastalar arasında bile oldukça değişken derecede kemik kırılganlığı
  • Doğum öncesi yapılan ultrasonlarda kemik anomalileri görülebilir (bazı hastalarda)

OI Tip VI: 17. kromozomda bulunan SERPINF1 genindeki homozigot mutasyondan kaynaklanır. Oldukça nadir görülen bir formdur ve kemik kırılganlığı ve düşük kemik kütlesi ile karakteristiktir. Belirtiler orta düzeydedir. Tip IV’e benzer. Yapılan kemik Biyopsisinde karakteristik bir mineralizasyon kusuru ile ayırt edilir. Sklera normalden hafif mavimsi dir ve Dentinogenesis imperfecta yoktur. OI VI, otozomal resesif modelde kalıtılır. (10) (11)

Yaygın semptomlar:

  • Doğum öncesi kırıklar olabilir de olmayabilir de
  • Doğum sonrası kısa boy,
  • Gözün beyaz kısmının mavileşmesi (mavi sklera).
  • Eklem hipermobilitesi (bazı hastalarda)
  • Hafif kemik yaşı gecikmesi,
  • Kafatasının üstünde çok sayıda ada benzeri geçişli kemikler (Wormian bones)
  • Yumuşak kafatası (bazı hastalarda)
  • Omurgalarda, skolyoz, kifoz
  • Gecikmiş kalça gelişimi
  • Leğen kemiğinde, küçük pelvis ve gecikmiş kalça gelişimi
  • Uzun kemiklerde kırıklar (üst ve alt)
  • Eğik uyluk kemiği
  • Eğik omuzlar
  • Üst ekstremitelerde eğilme
  • Alt ekstremitelerde eğilme
  • Üst ekstremite kısalık
  • Alt ekstremitelerin kısalık
  • Kol ve bacak gibi büyük kas gruplarını kontrol etme yeteneğinde gecikme
  • Değişken şiddette kırık
  • İskelette Osteopeni, Kırıklar, Eklem hipermobilitesi (bazı hastalarda)

OI Tip VII: 3. kromozomda bulunan CRTAP genindeki homozigot veya bileşik heterozigot mutasyondan kaynaklanır. OI Tip VII, Osteogenezis imperfekta nin şiddetli veya öldürücü formudur. Bu form nadir bir formdur ve tüm imperfekta vakalarının % 2 ila 3’ünü oluşturduğu tahmin ediliyor. Çoklu kemik kırıkları, aşırı derecede düşük mineralizasyon ile karakterizedir. OI VII, otozomal resesif modelde kalıtılır. (12)

  • Yaygın ters doğum ((Breech presentation)
  • Normal doğum uzunluğu ama yetişkinlikte kısa boy
  • Normal doğum ağırlığı
  • Kafatası: ön fontanelde büyük açık
  • Kafatası: Arka suturede açık
  • Yuvarlak yüz
  • Uzun philtrum (üst dudak ile burun arasındaki mesafe)
  • Normal işitme
  • Gözün beyaz kısmının mavileşmesi (mavi sklera).
  • Proptozis (gözlerin birbirine göre farklı konumlanması)
  • Dişlerde Dentinogenezis imperfekta yok
  • Kanı kalpten akciğerlere taşıyan kan damarları yok (Pulmoner arter yokluğu)
  • Az gelişmiş pulmoner damarlar
  • Göğüs duvarı yapısal bozukluk (Pektus ekskavatum)
  • Solunum yetmezliği / pnömoniye sekonder bebeklik döneminde ölüm
  • işitme normal
  • Dar göğüs
  • Çoklu kaburga kırıkları
  • Böbrek büyümesi (Hidronefroz)
  • Doğumda birden fazla kırık var
  • Orta şiddette kemik kırılganlığı
  • Kafatasının üstünde çok sayıda ada benzeri geçişli kemikler (Wormian bones)
  • Omurgada kompresyon kırıkları
  • Skolyoz
  • Kalça kemiğinde, uzuvlarda anomaliler
  • Buruşuk uzun kemikler
  • Eğimli alt uzuvlar
  • El veya ayaklar normalden daha kısa ve küçük (Micromelia)
  • Osteopenik uzun kemikler
  • Doğumda birden fazla kırıklar
  • Ergenlik sonrası kırılmalarda azalma
  • Kemik yoğunluğu azlığı (Osteopeni)

OI Tip VIII: 1. kromozomda bulunan LEPRE1 genindeki homozigot veya bileşik heterozigot mutasyondan kaynaklanır. Tip VIII, İrlandalı göçmenler ve Batı Afrikalılar arasında daha yaygındır. Beyaz sklera, uzun eller ve aşırı derecede zayıflamış kemiklerle karakterizedir. OI VIII, otozomal resesif modelde kalıtılır.

Yaygın semptomlar:

  • Orantısız kısa boy
  • Kollar kısa ve cücelik
  • Geniş açık ön fontanel
  • Yumuşak kafatası
  • Kafatası kemikleri arasında açıklıklar (Open sutures)
  • Yuvarlak yüz
  • Gözler normal (Beyaz skleralar)
  • Proptozis (Gözlerin birbirine göre farklı konumlanması)
  • Dişlerde Dentinogenezis imperfekta yok
  • İnce kaburga
  • Varil şeklinde bir göğüs
  • Kırılgan kemikler
  • Şiddetli osteopeni
  • Normal kemik yaşı
  • Doğumda çoklu kırıklar
  • Eklem gevşekliği
  • Kafatasının üstünde çok sayıda ada benzeri geçişli kemikler (Wormian bones)
  • Omurgalarda skolyoz, kifoz
  • Platyspondyly Skolyoz
  • Omurgalarda kompresyon kırıkları
  • İnce, uzun kemikler
  • Dışarıya dönük bacaklar
  • Uzun falankslar (el ön kemikleri)
  • Kısa metakarplar (el arka kemikleri)
  • Merkezi sinir sisteminde gelişim gecikmesi

Tedavi

Osteogenezis imperfekta nın şimdilik bir tedavisi yok, ancak semptomlar hafifletebilir, kemiklerin kırılması önlenebilir ve hareket yeteneği en üst düzeye çıkarılabilir.

Hastalığın şiddetli formları göğüs kafesi ve omurganın şeklini etkileyerek yaşamı tehdit eden solunum problemlerine yol açabilir. Böyle durumlarda bazı hastaların oksijen takviyesi alması gerekebilir. Ancak birçok vakada hastalar düzenli izleme ve doğru tedavi ile sağlıklı ve üretken bir yaşam sürebilir.

Kişiden kişiye değişen bu tedavilerin optimal yaşam kalitesi sağlayabilmesi için erken müdahale önemlidir. Bu özel tedaviler doktor tarafından belirlenecek bir prosedüre göre yapmalıdır. (15) (16) (21) (22)

Semptomları önlemeye veya düzeltmeye yönelik tedaviler

  • Kırıkların tedavisi (Kırık kemikler için atel ve alçılar)
  • Zayıf bacaklar, ayak bilekleri, dizler ve bilekler için destek
  • Vücudu güçlendirmek ve hareketleri iyileştirmek için fizik tedavi
  • Kollara veya bacaklara metal çubuk yerleştirme (Rodding)
  • Kemikleri güçlendiren ilaçlar
  • Diş tedavileri (kırılgan dişler için kron gibi özel kaplamalar)
  • Özel yapım ekipmanlar (Tekerlekli sandalyeler, diş telleri ve yardımcı cihazlar)

Yararlı olabilecek diğer önlemler

  • Normal kiloda kalınmalı (Fazla kilo kemiklere stres verir)
  • Doktor kontrolünde güvenli egzersiz yapılmalı
  • D vitamini ve kalsiyum açısından zengin gıdalar tüketilmeli (Ancak yüksek doz tavsiye edilmemektedir.)
  • Fazla alkolden kaçınılmalı veya sadece ara sıra içilmeli
  • Kafein azaltılmalı
  • Steroid ilaçların kullanımını doktor tavsiyesine uygun yapılmalı. (Bu ilaçlar kemik
  • yoğunluğunu azaltır.)
  • Sigara içmekten kesinlikle kaçınılmalı

Benzer konularda hazırlanmış diğer makaleler 


Mehmet Saltuerk

++++++++++++++++++++++++
Dipl. Biologe Mehmet Saltürk
The Institute for Genetics
of the University of Cologne
++++++++++++++++++++++++

Kaynaklar

  1. Natural history of blue sclerae in osteogenesis imperfecta
  2. Cardiovascular involvement in osteogenesis imperfecta
  3. Deficiency of Cartilage-Associated Protein in Recessive Lethal Osteogenesis Imperfecta
  4. Osteogenesis imperfecta type III with intracranial hemorrhage and brachydactyly associated with mutations in exon 49 of COL1A2
  5. Homozygosity by descent for a COL1A2 mutation in two sibs with severe osteogenesis imperfecta and mild clinical expression in the heterozygotes
  6. A new look at osteogenesis imperfecta. A clinical, radiological and biochemical study of forty-two patients
  7. Genetic heterogeneity in osteogenesis imperfecta
  8. Type V osteogenesis imperfecta: a new form of brittle bone disease
  9. Phenotypic variability of osteogenesis imperfecta type V caused by an IFITM5 mutation.
  10. Osteogenesis imperfecta type VI: a form of brittle bone disease with a mineralization defect
  11. Exome sequencing identifies truncating mutations in human SERPINF1 in autosomal-recessive osteogenesis imperfecta
  12. Deficiency of cartilage-associated protein in recessive lethal osteogenesis imperfecta.
  13. Genetic heterogeneity in osteogenesis imperfecta. 
  14. Natural history of blue sclerae in osteogenesis imperfecta
  15. Bone: Use of bisphosphonates in children-proceed with caution
  16. Management of genetic syndromes
  17. Hereditary dentine disorders: dentinogenesis imperfecta and dentine dysplasia
  18. A Case of Spontaneous Intestinal Perforation in Osteogenesis Imperfecta
  19. Wormian bones: A review
  20. Adults with Osteogenesis Imperfecta
  21. Smoking and Bone Health
  22. Using humeral nail for surgical reconstruction of femur in adolescents with osteogenesis imperfecta

Genetik Hastalıklar: Ehlers Danlos Syndrom (EDS)

Tanım

Ehlers-Danlos Sendromları (EDS), bağ dokusunu etkileyen nadir görülen heterojen bir hastalık grubudur*. Hastalığa kolajen sentezinin bozulması neden olur. Kolajen sentezinin bozulması ise bağ dokusunun bozulmasına sebep olur.

Bağ dokusundaki kusurlar ciltten kemiklere, eklemlerden kan damarlarına kadar birçok organ ve dokuda yaşamı tehdit eden komplikasyonlar ve semptomlara neden olur. (Heterojen bir hastalık grubu*. Aynı özelliğin (fenotip) farklı genler tarafından ortaya çıkma olgusudur.)

Epidemiyoloji

Ehlers-Danlos sendromu her iki cinste de aşağı yukarı eşit oranda görülür. Hastalığın toplumda görülme sıklığının 1: 5.000 ile 1: 10.000 arasında olduğu tahmin edilmektedir.

Semptomlar

Kollajen sentezinin bozulmasına bağlı olarak bağ dokusu bakımından zengin olan deri, kan damarları ve eklemler yetersiz gelişir ve bu da güç eksikliği, bağ dokusunun aşırı gerilmesi ve özellikle kan damarlarının kolay yırtılmasına neden olabilir. Bağırsak yırtılmaları, fıtık, omurga eğriliği ve tekrarlayan pnömotorakslar* mümkündür. (Pnömotorakslar*: Akciğerdeki havanın çeşitli nedenlerle akciğer dışı dokulara kaçışı.)

Ehlers-Danlos Sendromdan en çok etkilenen yapılar 

  • Cilt: Ehlers-Danlos sendromundan etkilenen hastalarda cilt hyperelastic olarak bilinen boyun, yüz ve eklemlerdeki deri birkaç santimetreye kadar esnetilebilir ve serbest bırakıldığında geri çekilir. Ayrıca yaralar geç iyileşir ve yara kenarları genişleyerek atrofik alt yara izleri oluşur
  • Eklemler: Eklemler normalin üzerinde hareket genişliğine sahiptir (hipermobilite). Eklemler aşırı genişleyerek tuhaf hareketler gerçekleştirebilir. Çıkıklar ve yanlış hizalamalar yaygındır.
  • Damarlar: Hem küçük hem de büyük damarlar hamilelik, doğum veya spor esnasında olası bir travma nedeniyle ile kolayca yırtılarak tehlikeli kanamalara sebep olabilir.

Teşhis

  • Doktor muayenesi
  • Genetik inceleme
  • Deri biyopsisi
  • Görüntüleme prosedürleri

Ehlers-Danlos sendromunun teşhisi, fiziki muayeneden elde edilen semptom ve bulgulara dayanır. Bu bulgular genellikle birbirine benzer yada yakın bulgular olduğu için hastalığın hangi alt tipe ait olduğu genellikle genetik test ile teyit edilmesi gerekir.

Ehlers-Danlos sendromunun bazı formları cilt örnekleri mikroskop altında incelenerek deri biyopsisi yöntemi ile belirlenebilir.

Hastalığın seyri 

Ehlers-Danlos sendromunun birçok farklı komplikasyonu olmasına rağmen hastaların çoğunda normal bir yaşam beklentisi vardır. Ancak belirli formlardaki komplikasyonlar nadir de olsa ölümcül olabilmektedir (genellikle kanama). Bazı formlarda ise hastanın yaşam kalitesi sınırlıdır.

Hamilelerde durum: Hamilelik öncesi doktor ile konuşularak hamileliğin ve doğumun bu konuda uzman bir kadın doğum uzmanı denetiminde gerçekleşmesi sağlanmalıdır. Ayrıca aile üyelerine genetik danışmanlık önerilir.

Ehlers-Danlos-Syndrom sınıflandırması

EDS sınıflandırma çalışmaları ilk olarak 1960’ların sonlarına doğru başladı. Ehlers-Danlos sendromu 1997 yılında Villefranche sınıflandırması adı verilen bir sınıflandırma ile alt bölümlere ayrıldı ve bu sınıflandırma 1988’de Berlin’de bir konferansta yayınlandı. Villefranche sınıflandırması ile hastalık ana ve ikincil kriterler olmak üzere 6 tip ile tanımlandı. Bu sınıflandırma hastalığın klinik teşhisini kolaylaştırarak benzer diğer hastalıklardan ayırt etmeye yardımcı oldu.[1]

2017 yılında Villefranche sınıflandırma tamamen revize edilerek yerini yeni tanı kriterleri aldı ve hastalık 13 alt tip ile tanımlandı. [2]

Yeni tanı kriterlerine göre artık Oksipital boynuz sendromu, Fibronektin eksikliği (EDS tıp X), ailesel Hipermobilite sendromu (EDS tip XI), X’e bağlı EDS (EDS tip V) ve Filamin A EDS Ehlers-Danlos sendromu dan sayılmıyor. [3]

Not: Bu alt tiplerin semptomlarında büyük değişiklik ve örtüşmeler bulunuyor. Bu nedenle net bir sınıflandırma, yalnızca klinik teşhis, genetik testler veya deri biyopsileri ile mümkündür.

Villefranche sınıflandırma 1997

Otozomal Dominant kalıtım yolu ile:

  • Klasik tip, Gene COL5A1 ve COL5A2 genleri
  • Hipermobil tip, gen bilinmiyor
  • Vasküler tip, COL3A1 geni
  • Artrokalazik tip, genler COL1A1 ve COL1A2 genleri

Otozomal resesif kalıtım ile:

  • Kifoskolyotik tip, gen PLOD1
  • Kermatosparaxic tip, ADAMTS2 geni

2017 deki uluslararası tanı kriterlerine göre sınıflandırma

1- Klasik EDS (cEDS) (eski adıyla tip 1 ve 2): Genetik nedenli EDS lerin yaklaşık % 90’ı COL5A2 ve COL5A genlerindeki mutasyon dan kaynaklanır. COL1A1 deki mutasyonlar nadirdir. Klasik EDS, otozomal dominant modelde kalıtılır. [4]

Yaygın semptomlar:

  • Oldukça elastik ve kolayca çürükler oluşturan pürüzsüz, kadifemsi cilt
  • Anormal yara iyileşmesi
  • Sıklıkla çıkıklara (luksasyonlara) ve kısmi çıkıklara (subluksasyonlara) yol açan eklem hipermobilitesi
  • Dirsek gibi basınç noktalarında kireçlenmiş hematomlar (Molluscoid pseudotumors)
  • Genellikle ön kollarda ve / veya kaval kemiğinde görülen yağlı kistler (Deri altı sferoidler)
  • Anormal derecede düşük kan basıncı (Hipotansiyon)
  • Gecikmiş motor gelişimi
  • Fıtıklara, rektal sarkmaya ve diğer komplikasyonlara yol açabilen doku kırılganlığı
  • Kanı kalpten vücudun geri kalanına dağıtan kan damarının genişlemesi
  • Fetal membranların doğum başlamadan önce yırtılarak hamileliğin zora girmesi (Erken membran rüptürü)

2- Klasik benzeri EDS (clEDS): TNXB genindeki mutasyonlardan kaynaklanır ve bu gen clEDS ile ilişkili tek gendir. Klasik benzeri EDS, otozomal resesif modelde kalıtılır. Kesin teşhis için genetik test gereklidir. [5]

Yaygın semptomlar:

  • Eklemlerin aşırı esnekliği
  • Yorgunluk
  • Düşük veya zayıf kas tonusu (Hipotoni)
  • Zayıf üst kol ve üst bacak kasları
  • Kolay morarma
  • Kas ağrıları
  • Hiperelastik ve ince cilt
  • İskelet kası dejenerasyonu
  • Duyusal nöropati (duyu sinirlerinde hasar)
  • Eklem ağrısı
  • Aşırı gerilebilir ve kadifemsi bir cilt
  • Genellikle omuz ve ayak bileklerinde tekrarlayan çıkıklar
  • Cilt kolayca yaralanabilir veya kendiliğinden ekimozlar oluşur

3- Kardiyak-valvüler EDS (cvEDS): COL1A2 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır ve bu gen cvEDS ile ilişkili tek gendir. Kardiyak-valvüler EDS, otozomal resesif modelde kalıtılır. Kesin teşhis için genetik test gereklidir.

Yaygın semptomlar:

  • Kalp kapakçıklarının giderek zayıflaması
  • Yüksek tansiyon veya arter hastalığı
  • Kolayca moraran ince cilt
  • Eklemlerin kararsızlığı, tekrarlayan çıkıklar veya kırıklar, yürüme zorluğu ve ellerde zayıf tutuş
  • Skolyoz veya omurganın anormal yana doğru eğriliği
  • Şiddetli ve ilerleyen kalp kapak sorunları (aort kapağı, mitral kapak)
  • Deride aşırı uzayabilirlik
  • Atrofik skarlar, ince deri, kolay morarma
  • Eklem hipermobilitesi [5]           

4- Vasküler EDS (vEDS) (eski adıyla tip 4): COL3A1 genindeki heterozigot bir mutasyon sebep olur. Vasküler EDS, otozomal dominant modelde kalıtılır.

Yaygın semptomlar:

  • Arterin balon gibi genişlemesi(anevrizma), diseksiyon veya rüptür (damar iç duvar veya bir iç organın yırtılması)
  • Bağırsak yırtılması
  • Hamilelik sırasında uterus rüptürü(yırtılması
  • İnce, yarı saydam hematoma belirgin eğilimli cilt (özellikle göğüs / karın bölgesinde fark edilir)
  • Karakteristik yüz görünümü (dudaklarda ince vermilyon, mikrognati, dar burun, belirgin gözler)
  • Ekstremitelerde, özellikle ellerde yaşlı görünüm (Acrogeria)
  • Göz damarlarında anomaliler (Karotis-kavernöz sinüs arteriyovenöz fistül)
  • Tendon / kas rüptürü
  • Erken başlangıçlı varisli damarlar
  • Akciğerleri çevreleyen plevral boşlukta kan ve hava birikimi (Pnömotoraks / hemopnömotoraks)
  • Kolay morarma (spontan veya minimal travma ile)
  • Kronik eklem çıkıkları (subluksasyonları)
  • Kalçanın doğuştan çıkığı
  • Çarpık ayak (Talipes ekinovarus)
  • Küçük eklemlerde aşırı hareketlilik (hipermobilitesi) [5] [18]

5- Hipermobil EDS (hEDS) (eski adıyla tip 3): Hipermobil EDS’in genetik neden henüz bilinmemektedir. Hipermobil EDS, otozomal dominant modelde kalıtılır. Hipermobil EDS (hEDS) tanısı için henüz tanımlanmış gen bulunamamıştır o yüzden hEDS tanısı ancak klinik bulgularla yapılır.

Yaygın semptomlar:

  • İpeksi bir cilt ve ciltte hafif esneme
  • Hem büyük (dirsek ve dizler) hem de küçük (el ve ayak parmak) eklemleri etkileyen eklem hipermobilitesi
  • Sıklıkla omuz, diz kapağı ve / veya alt çeneyi kafatasına bağlayan eklemde eklem çıkıkları ve subluksasyonları (kısmi çıkıklar)
  • Hafif esnek ve kolayca moraran yumuşak, pürüzsüz cilt
  • Kronik kas-iskelet ağrıları
  • Erken başlayan kireçlenme (osteoartrit)
  • Kemik erimesi (osteoporoz)
  • Bulantı, şişkinlik, kusma, mide ekşimesi, kabızlık veya mide fıtığı gibi gastrointestinal sorunlar ayrıca mide ekşimesi veya reflü gibi sorunlar (Dismotilite)
  • Otonom sinir sisteminde işlev bozukluğu
  • Mitral kapak prolapsusu veya aort kökü genişlemesi gibi kardiyovasküler anormallikler (kanı kalpten vücudun geri kalanına dağıtan kan damarının genişlemesi)
  • Kadınlarda pelvik prolapsus, ağrılı adet kanaması (dismenore) ve ağrılı ilişki (disparoni)
  • Erken membran rüptürü veya hızlı doğum sancıları ve artan gebelik komplikasyonları
  • Alt eklemlerde sıklıkla çıkıklar
  • Kronik uzuv ve eklem ağrısı
  • Tendon iltihabı [19] [20] [21] [22]

6- Arthrochalasia EDS (aEDS) (eski adıyla tip 7A ve 7B): COL1A1 veya COL1A2’deki heterozigot mutasyonlardan kaynaklanır. Bu mutasyon, ilgili genin 6. Ekzonu’nun tamamen veya kısmen kaybına neden olur. aEDS, bu iki gen dışında başka bir gen ile ilişkilendirilmemiştir. Kesin teşhis için genetik test gereklidir. aEDS otozomal dominant modelde kalıtılır.

Yaygın semptomlar:

  • Konjenital bilateral kalça çıkığı
  • Çoklu ve kısmi çıkıklar
  • Ciltte aşırı uzayabilirlik [5]

7- Dermatosparaksis EDS (dEDS) (eski adıyla tip 7C): ADAMTS2 deki bialelik mutasyonlardan kaynaklanır ve ADAMTS2 geni dEDS ile ilişkili tek gendir. dEDS otozomal resesif modelde kalıtılır.

Yaygın semptomlar:

  • Son derece kırılgan olan yumuşak, hamurlu cilt, ciltte şiddetli morarma ve yara izi, özellikle yüzde sarkık ve fazla deri
  • Kısa boy, kısa parmaklar
  • Kabarık göz kapakları, mavi skleralar (gözlerin beyazları)
  • Bebeklerde kafatasının büyüyeceği alan olan fontanellerin/bıngıldak gecikmeli kapanması
  • Aşağı doğru eğimli palpebral fissürler (gözlerin aşağıya bakan dış köşeleri)
  • Alt çenenin yetersiz gelişmesi (Mikrognati) ile karakteristik yüz görünümü
  • Mesane veya diyaframın yırtılması
  • Hafif ila şiddetli eklem hipermobilitesi, fıtık [6] [7] [8]

8- Kifoskolyozik EDS (kEDS) (eski adıyla tip 6): PLOD1 geninde ve nadiren FKBP14 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. [5] [9] [23 ] kEDS, otozomal resesif modelde kalıtılır.

Yaygın semptomlar:

  • Kırılgan ve kolayca moraran aşırı uzayabilir cilt.
  • Sık luksasyon ve subluksasyonlara (çıkık ve kısmı çıkık) yol açan eklem hipermobilitesi
  • Doğumda şiddetli hipotoni (kasın harekete karşı gösterdiği direnç)
  • Doğumda veya yaşamın ilk yılında ortaya çıkan progresif kifoskolyoz (Omurganın göğüs veya bel bölgelerinde yana doğru eğilmesi)
  • Skleral kırılganlık (göz küresine koruyucu kılıfın yırtılması)
  • Yara iyileşmelerinde anormallikler
  • Uzun, ince parmaklar (Marfanoid habitus), alışılmadık derecede uzun uzuvlar (Arachnodactyly) ve batık bir göğüs (pectus excavatum) veya çıkıntılı göğüs (pectus carinatum)
  • Gecikmiş motor gelişimi
  • Kırılmaya yatkın kırılgan arterler(damarlar) ve alışılmadık derecede küçük kornealar
  • Mitral kapak prolapsusu (Kalbin kasılması sırasında kalp kapakçığının sol kulakçığa doğru bombeleşmesi, kubbeleşmesi ya da çökmesi)
  • Aort kökü genişlemesi. Kardiyovasküler anormallikler (kanı kalpten vücudun geri kalanına dağıtan kan damarının genişlemesi)
  • Düşük kemik yoğunluğu (Osteopeni)
  • Doğuştan çarpık ayak

9- Kırılgan kornea sendromu (BCS): 2 tip BCS vardır. BCS tip 1, ZNF469 genindeki mutasyonlardan, BCS tip 2 ise PRDM5 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. BCS tanısı semptomlara göre yapılır ve genetik testlerle doğrulanır. BCS, otozomal resesif bir şekilde kalıtılır.

Yaygın semptomlar:

  • Gözün koruyucu dış tabakasının (kornea) incelmesini ve buna bağlı olarak korneada küçük bir hasar ve ardından yırtılma
  • Uzağı görememe (miyop), gözlerin beyaz kısmında mavimsi bir ton (mavi sklera) ve retina dekolmanı
  • İşitme kaybı
  • Kalça kemiklerinin anormal konumlanması (kalça displazisi)
  • Anormal yara izi ve yumuşak cilt [10] [5] 

10- Spondylodysplastic EDS (spEDS): B4GALT7, B3GALT6 veya SLC39A13’daki genlerindeki mutasyonlardan kaynaklanabilir. Ehlers-Danlos sendromları öncelikle cildi, saçlar ve iskelet sistemini etkiler. Belirtiler genellikle çocukluk veya ergenlik döneminde başlar

Yaygın semptomlar:

  • Çocukluk ve yetişkinlikte kısa boy (152 cm den az)
  • Zayıf kas tonusu (hipotoni)
  • Uzuvların eğilmesi
  • Yumuşak, ince, yarı saydam aşırı esnek bir cilt
  • Pes planus (düz taban)
  • Gecikmiş motor gelişimi
  • Düşük kemik-mineral yoğunluğu nedeniyle kırılgan kemikler(Osteopeni)
  • Hafif düzeyde zihinsel engel veya öğrenme güçlüğü
  • Göz problemleri
  • Karakteristik yüz özellikleri (üçgen yüz, geniş gözler, şişkin gözler ( proptozis), dar ağız, alçak kulaklar, kafada seyrek kıllar, düz yüz, geniş alın, mavi sklera, anormal dişler ve yarık damak (bifid uvula)
  • İnce, kıvırcık saçlar, seyrek kaşlar ve kirpikler
  • Eklem kontraktürleri ve hipermobilite
  • Yüzde gevşek, elastik cilt [5] [11] [15]

11- Musculocontractural EDS (mcEDS): CHST14’teki mutasyonlardan kaynaklanır. Benzer bir fenotipe sahip hastalarda DSE geninde birkaç mutasyon tanımlanmıştır. Otozomal resesif bir bağ dokusu bozukluğudur. Kesin teşhis için genetik test gereklidir.[5] [16] [17]

Yaygın semptomlar:

  • Adducted başparmak ve çarpık ayak sendromu (ATCS)
  • Konjenital malformasyonlar, başparmak ve ayaklarda kontraktürler
  • Tipik bir yüz görünümü ama normal bilişsel gelişim
  • Kasların kısalması ile oluşan eklem deformasyonu (Multipl Konjenital Eklem Kontraktürleri) karakteristik olarak addüksiyon-fleksiyon kontraktürleri ve / veya talipes ekinovarus (çarpık ayak)
  • Doğumda veya erken bebeklik döneminde belirgin kraniyofasiyal (kafatası ve yüz) özellikler
  • Cildin aşırı uzayabilirliği, kolay morarma, atrofik izlerle cilt kırılganlığı, artmış palmar kırışıklığı gibi karakteristik kutanöz özellikler

12- Miyopathik EDS (mEDS): COL12A1 genindeki heterozigot veya bialelik mutasyonlardan kaynaklanır. Kesin teşhis için genetik test gereklidir. Miyopatik EDS, otozomal dominant veya otozomal resesif modelde kalıtılır.

Yaygın semptomlar:

  • Erken çocukluk döneminde diz, kalça ve dirsek eklemlerinde kas güçsüzlüğü
  • Distal eklemler olarak bilinen ayak bilekleri, bilekler, ayaklar ve ellerin eklemlerinde hipermobilite
  • Kas zayıflığı (yaşla birlikte gelişme eğiliminde)
  • Yumuşak cilt ve ciltte girintili yar izleri (atrofik skarlar)
  • Kas güçsüzlüğü, kramplar, sertlik ve spazmları içerebilen motor gelişim ve miyopati deki gecikmeler.

13- Periodontal EDS (pEDS): C1R veya C1S’deki heterozigot mutasyonlarından kaynaklanır. Periodontal EDS (pEDS), Ehlers-Danlos Sendromu nun en nadir formudur. Periodontal EDS (pEDS), otozomal dominant modelde kalıtılır. Kesin teşhis için genetik test gereklidir. [5] 

Yaygın semptomlar:

  • Erken başlangıçlı periodontitis (bu durum 30 yaşından önce diş kaybına neden olabilir)
  • Kısa boy
  • Ciltte oluşan koyu lekeler (hiperpigmente)
  • Atrofik izler
  • Aşırı uzayabilir cilt
  • Aşırı esnek eklemler
  • Dişlerden normalden daha küçük (mikrodonti)
  • Diş etlerinin aşırı büyümesi
  • Kalıcı dişlerin gelişmemesi

Tedavi

Ne nedensel, ne de semptomları ortadan kaldırmaya yönelik bir tedavi şimdilik mümkün değil. Etkilenen hastalar eklemlerde aşırı stresten kaçınmalı ve yavaş iyileşen yaralar nedeniyle yara almamaya dikkat etmelidirler .

Yaralanmayı önleyici belirli önlemler alınmalıdır:

  • Şiddetli Ehlers-Danlos sendromu olan çocuklara koruyucu giysiler ve pedler giyebilirler.
  • Ameliyat sadece acil durumlarda yapılmalıdır ve operasyon sırasında aşırı kanamayı karşı özel teknikler kullanılmalıdır.
  • Hamilelik öncesi doktor ile konuşulmalı. Hamilelik ve doğum bir kadın doğum uzmanı hamileliği ve doğumu denetlemelidir.

Benzer konularda hazırlanmış diğer makaleler 


Mehmet Saltuerk

++++++++++++++++++++++++
Dipl. Biologe Mehmet Saltürk
The Institute for Genetics
of the University of Cologne
++++++++++++++++++++++++

Kaynaklar

  1. Oral health in prevalent types of Ehlers–Danlos syndromes
  2. 2017 eds international classification
  3. Eds types
  4. Ehlers-Danlos syndrome, classical type
  5. The Ehlers–Danlos Syndromes, Rare Types
  6. Clinical manifestations and diagnosis of Ehlers-Danlos syndromes
  7. Dermatosparaxis (Ehlers–Danlos Type VIIC): Prenatal Diagnosis Following a Previous Pregnancy With Unexpected Skull Fractures at Delivery
  8. The natural history, including orofacial features of three patients with Ehlers-Danlos syndrome, dermatosparaxis type (EDS type VIIC)
  9. Ehlers-Danlos Syndrome, Kyphoscoliotic Form.
  10. Brittle cornea syndrome: recognition, molecular diagnosis and management
  11. A novel missense mutation in the galactosyltransferase-I (B4GALT7) gene in a family exhibiting facioskeletal anomalies and Ehlers-Danlos syndrome resembling the progeroid type
  12. Glycosaminoglycan-free small proteoglycan core protein is secreted by fibroblasts from a patient with a syndrome resembling progeroid.
  13. A genetic defect in the biosynthesis of dermatan sulfate proteoglycan: galactosyltransferase I deficiency in fibroblasts from a patient with a progeroid syndrome.
  14. Ehlers-Danlos features with progeroid facies and mild mental retardation: further delineation of the syndrome. 
  15. The 2017 international classification of the Ehlers–Danlos syndromes.
  16. Loss of Dermatan-4-Sulfotransferase 1 Function Results in Adducted Thumb-Clubfoot Syndrome
  17. Congenital Disorders of Glycosylation with Emphasis on loss of Dermatan-4-Sulfotransferase
  18. Vascular Ehlers-Danlos Syndrome
  19. Hypermobile Ehlers-Danlos Syndrome
  20. Clinical manifestations and diagnosis of Ehlers-Danlos syndromes
  21. Ehlers Danlos syndrome and gastrointestinal manifestations: a 20-year experience at Mayo Clinic
  22. Gastrointestinal problems in hypermobile Ehlers-Danlos syndrome and hypermobility spectrum disorders
  23. Ehlers Danlos syndrome, kyphoscoliotic type due to Lysyl Hydroxylase 1 deficiency in two children without congenital or early onset kyphoscoliosis

Bu blogdaki makaleler bir başka yayın organında kaynak gösterilmeden yayınlanamaz, çoğaltılamaz ve kullanılamaz.