Boy ortalamasında geçmişe göre gözle görülür derecede bir artış olduğunu hemen hemen hepimiz fark etmişizdir. Genelde bizler ebeveynlerimizden, çocuklarımız ve torunlarımız ise bizlerden daha daha uzun oluyorlar.
Yapılan araştırmalar bunun gerek hamilelik sırasında, gerekse çocukluk ve gençlik yıllarında yüksek kalori süt ve süt ürünleri ile diğer yüksek kalorili gıda alımından kaynaklandığını gösteriyor.
Gelişen teknolojiye paralel olarak yüksek kalorili gıdaların üretimi ve bunlara kolay ulaşım her toplumda boyun uzamasına ve buna bağlı olarak çeşitli sağlık sorunlarının ortaya çıkmasına yol açmaktadır.
Boy ile bazı önemli yaygın hastalıklar arasında bir bağlantının olduğu uzun zamandır araştırılıyor ve konuda yayınlanmış çeşitli araştırmalar bulunmaktadır. Bu konuda yapılmış araştırmalar uzun boylularda saç dökülmesi ve diyabet riskinin düşük, buna karşılık kanser riskinin yüksek olduğunu gösteriyor. (1) (2)
Aşağıda boy ile demans riski arasında ilişkiye ele alan Danimarka üniversitesi tarafından yapılmış ve eLIFE dergisinin şubat 2020 sayısında yayınlanmış istatistiksel bir araştırma bulunmaktadır.
Araştırma sadece istatiksel bir çalışma olup konunun biyoloji, genetik sebepleri henüz bilinmiyor. 600000 kişinin verilerilerin değerlendirildiği bir araştırma ciddiye alınması gereken bir çalışmadır. Sanırım ilerleyen zamanda konu hakkında laboratuvar ve klinik çalışmalar başlayacaktır.
Not: Bu blogda boy ve hastalıklar konusunda daha önce hazırlanmış iki makale bulunmaktadır. Makalelere buradan ulaşabilirsiniz. Link1, Link 2
Uzun boylu erkeklerde bunama riski daha düşük
Şaşırtıcı fenomen: Boy ile hastalıklar arasındaki ilişkiyi inceleyen bir başka çalışma ise uzun boylu erkeklerde demans riskinin daha az olduğunu gösteriyor. Araştırma, yetişkinlikte ortalamadan altı santimetre daha uzun olan erkeklerin ihtiyarlıkta yüzde on daha az demans riski taşıdıkları gösteriyor. Bununla birlikte, bu ilişkide başka faktörlerin de sorumlu olup olmadığı henüz tam olarak belli değil.
Bu sonuçların kadınlar için de geçerli olup olmadığı henüz belli değil. Bunun için de ayrı bir çalışma yapmaya ihtiyaç var.
Boy ile demans arasında açık bir bağlantı var
Danimarka sağlık kayıtlarında iz arama: Boyun demans ile bağlantılı olup olmadığını görmek ve aynı zamanda çevresel koşulların ve genetik faktörlerin etkisini araştırmak amacıyla Danimarka ulusal sağlık kayıtları incelemeye alındı.
Araştırma için 1939 ile 1959 yılları arasında doğan 666.333 erkeğin verileri analiz edildi. Araştırmada ayrıca ailesel ve genetik faktörlerin etkisinin olup olmadığını anlayabilmek için araştırmaya 7.388‘i ikiz olmak üzere 70.608 erkek kardeş de dahil edildi.
Aynı yıllarda doğan erkekler aynı grupta değerlendirildi. Her grubun boy ortalaması ayrı ayrı hesaplandı.
Sonuç
Boydaki her altı santimetrelik fark olumlu etki yapıyor: Yapılan çalışma sonunda boydaki her altı santimetrelik artışın demans geliştirme riskini yüzde on azalttığı tespit edildi. İncelenen tüm doğum gruplarında bu korelasyonun neredeyse aynı olduğu görüldü.
Aynı etki kardeşler arasındaki boy farkında da var: Boy ile demans arasındaki bu ilginç bağlantı boyları birbirinden farklı erkek kardeşler ile ikiz kardeşler arasında da görüldü. Araştırmacılar, bu konuda genetik ve ailesel etkinin belirleyici faktör olamayacağını aksine çevresel koşulların daha fazla etkili olduğu kanısındalar. Örneğin kardeşler arasında görülen boy farkının beslenme ve çocuklukta geçirilen hastalıklardan kaynaklandığı bunun da bir sekilde demansın ortaya çıkmasına sebep olduğu düşünülüyor.
Zekânın ek etkisi var mi?: Zekâ ve eğitim, kişinin zihinsel birikimine katkıda bulunan önemli iki faktördür ve bu iki faktör zihinsel bozulmanın başlangıcındaki açıkları telafi ederek günlük problemlerin üstesinden gelmesine yardımcı oluyor. Bu araştırmada zekâ ve eğitimin ne kadar rol oynadığıydı konusu da ele alındı ve araştırma sonunda kısa boy ve demans riski arasındaki olumsuz ilişkinin zekâ ve eğitim ile biraz geriye çekildiği tespit edildi.
Kadınlarda durum ne?: Sadece erkek katılımcılar ile yapılan bu araştırmanın sonuçlarının kadınlar için de geçerli olup olmadığı şimdilik bilinmiyor. Bu konuda daha önce yapılan araştırma sonuçları çelişkili olduğu için erkeklerden elde edilen bu sonuçların kadınlara kolayca aktarılıp aktarılamayacağı konusuda zıt fikirler var.
Hemofili, kanın pıhtılaşma bozukluğu hastalığıdır ve en yaygın görülen kalıtsal hastalıklardan biridir. Sağlıklı bir kişi hafif yaralandığında kan vücut tarafından üretilen Pıhtılaşma faktörü VIII ve Pıhtılaşma faktörü IX ile pıhtılaştırılarak kanama kısa sürede kendiliğinden durur. Hemofili hastalarında ise pıhtılaşma faktörlerinin kısmen veya tamamının eksikliği nedeni ile kan pıhtılaşamaz veya pıhtılaşma çok yavaş gerçekleşir.
Hemofili çeşitleri
Hemofili, X Kromozomu hastalığıdır. Hastalık X Kromozomu üzerinden bulunan ve Pıhtılaşma faktörlerini sentezlemeden sorumlu FVIII ve FIX genlerin mutasyonlarından kaynaklanır. Çocuklarda görülen hemofili vakalarının yaklaşık yarısı, ebeveynlerden alınan mutasyonlu genlerden, diğer yarısı da ilgili genlerde spontan oluşan mutasyonlardan kaynaklanır.
Hemofili A ve Hemofili B olmak üzere iki temel hemofili tipi vardır:
Hemofili A, tüm hemofili vakalarının yaklaşık yüzde 80 ila 85’ini oluşturur ve Pıhtılaşma faktörü VIII eksikliğinden kaynaklanır.
Hemofili B, daha az yaygın olan formudur. Hemofili vakalarının yaklaşık yüzde 20’sini oluşturur ve pıhtılaşma faktörü IX eksikliğinden kaynaklanır(Not: Bu forma Noel faktörü, ya da Noel hastalığı da denir)
Bir başka kan pıhtılaşma bozukluğu türü 12. kromozomda bulunan VWF-Genindeki mutasyondan kaynaklanan Von-Willebrand-Juergens Sendromu dur. Hastalığa sebep olan mutasyon VWF-Genin 12p13.3. lokasyonunda bulunur. Tip1, Tip2, ve Tip 3 olmak üzere üç farklı formu vardır. En hafif formu Tip1, en ağır formu Tip 3 dür. Erkek ve kadınlarda eşit sıklıkta görülür.
Hastalığın belirtileri
Hemofilinin en sık görülen semptomu kanamadır. Kanama eğilimi, kandaki pıhtılaşma faktörlerinin miktarına bağlı olarak kişiden kişiye değişir. Semptomların şiddeti hastalığın formuna göre farklı olsa da hem Hemofili A, hem de Hemofili B de aşağı yukarı aynıdır. Her iki formda pıhtılaşma faktörünün miktarı hastalığın şiddetini belirler. Pıhtılaşma faktörü ne kadar eksikse etkileri de o kadar ciddi olur.
Hastalık kendini dört farklı şekilde gösterir
Sub hemofili (% 25-50)
Hafif hemofili (% 5-25)
Orta derece hemofili (%1-5)
Şiddetli hemofili (< %1)
Sub Hemofilide genellikle herhangi bir şikayeti yoktur. Hafif Hemofilide genelde günlük hayatta hiçbir belirti olmamakla birlikte herhangi bir cerrahi müdahalede sırasında kanama sağlıklı insanlara göre daha fazladır. Her ikisinde spontan kanamalar nadiren görülmekle birlikte, ciddi yaralanmalar veya operasyonlarda yaralar genellikle daha uzun süre kanar. Orta Derece Hemofilide küçük yaralanmalar ağır kanamalara neden olabilir. Şiddetli Hemofilide durum oldukça ciddidir. Kanamalar sebepsiz olarak ortaya çıkar, küçük yaralanmalardan sonra bile dışarıya, dokulara, kaslara eklemlere ağır kan akışı olabilir. ve bu kanamalara bağlı olarak eklemlerde ağrılar(hemartroz) ortaya çıkar.(1)
Çocuklarda durum: Çocuklarda ilk kanama genellikle yaşamın ilk yıllarında, çocuk bağımsız olarak aktif hale geldiği yıllarda ortaya çıkar. İlk belirtiler çoğu zaman çocuklukta vücutta çürüklerin oluşması ile(hematomlar) fark edilir. Bu dönemde küçük yaralanmalar bile dokuda ve özellikle eklemlerde yoğun kanamaya neden olabilir. Bu tür yaralanmalar tedavi edilmezse vücutta deformasyona neden olabilir. Dil, boyun ve ağız tabanındaki kanamalar oldukça tehlikelidir. Bu kanamalar solunum yollarını daraltabilir. Bu tür kanamalar hızlı ve yoğun bir tedavi gerektirir. Bazı çocuklarda ise ilk belirtiler doğumdan önce göbek kordonu kanaması şeklinde kendini gösterir.
Hemofilinin genetik nedenleri
Hemofili, genetik bilginin depolandığı cinsiyet kromozomları üzerinde bulunan FVIII ve FIX adında iki gende meydana gelen mutasyonlardan kaynaklanır.
Açıklama: Kadınlar iki adet cinsiyet kromozomu vardır ve bunların her ikisi de X Kromozomudur. Kadınlarda iki adet X Kromozomu olduğu için FVIII ve FIX genlerinden de ikişer adet bulunur. Burada yeri gelmişken hemen belirtelim, her genden iki tane bulunması kadınları hastalıklar konusunda avantajlı hale getiriyor. Zira genlerden birinin bozuk olması durumunda diğer gen kişinin normal yaşantısını devam ettirmesine yetiyor. Yani kadınlarda her genin bir yedeği vardır denebilir. (Not: Bu durum her hastalık için geçerli değil. Örneğin Huntington hastalığında kişinin sağlıklı bir yaşam sürebilmesi için iki genin de sağlıklı olması gerekiyor.)
Erkeklerde de iki adet cinsiyet kromozomu vardır. Erkeklerdeki cinsiyet kromozomunun kadınlardakinden farkı birinin X diğerinin YKromozomu olmasıdır. Kadınlarda her bir genin yedeği bulunurken erkeklerde her genden sadece bir adet vardır ve bu durum erkekleri genetik hastalıklar konusunda kadınlara göre daha korumasız hale getirir.
İki kalıtım biçimi vardır
Hemofili X Kromozomuna bağlı kalıtsal bir hastalıktır, bu nedenle hemofilinin sebebi anneden de kaynaklanabilir, babadan da. Bazı durumlarda ise her ikisinden de kaynaklanabilir. Şimdi hangi durumlarda hasta, hangi durumlarda sağlıklı, hangi durumlarda ise sağlıklı ama taşıyıcı olunur ona bakalım.
Baskın(Dominant) kalıtım: İki genden sadece biri mutasyona uğramış olsa bile baskın bir genetik eğilimden bahsedili. Bu durumda kişi hasta olur. Baskın kalıtımda sağlıklı kopya mutasyona uğramış gen tarafından reddedilir.
Çekinik (Resesif) kalıtım: İki genden sadece biri mutasyona uğramışsa bu durum hastalığına yol açmaz. Hastalık sadece her iki gende mutasyona uğradığında ortaya çıkar.
Açıklama: Resesif kalıtımda, pıhtılaşmayı sağlayan iki genden birisinin sağlıklı olması kişinin sağlıklı olması için yeterli. Ama bu durum sadece kadınlar için geçerlidir. Çünkü yukarıda da belirtildiği gibi kadınlarda iki adet X Kromozomu bulunmakta ve bu kromozomlardan herhangi birinde sağlıklı FVIII ve FIX geni bulunması diğerinin eksikliğini dengeler.
Erkeklerde bir adet X Kromozomu vardır ve eğer bu kromozomda bulunan FVIII ve FIX genlerinden biri hemofili mutasyonu taşıyorsa kişinin hasta olması kaçınılmazdır. Çünkü erkeklerde bir genin eksikliğini dengeleyecek ikinci bir gen yoktur.
Kısaca özetleyecek olursak, erkekler hemofili konusunda kadınlara göre daha büyük risk altındadır. Çünkü erkeklerde hemofiliye sebep olan genin sadece bir kopyası var. Kadınlar ise tek mutasyonlu gen ile sağlıklı olarak yaşamaya devam eder ama taşıyıcı oldukları için bu geni çocuklarına aktarırlar.
Şimdi hangi durumlarda hasta, hangi durumlarda sağlıklı ve hangi durumlarda sağlıklı ama taşıyıcı olunur, şekillerle anlatmaya çalışalım.
Hemofili baba ve sağlıklı anneden doğan çocuklar
Hemofili baba ile sağlıklı bir anneden doğan çocuklar ister kız, ister erkek olsun hepsi sağlıklı bir yaşam sürerler. Ancak kız çocukları babadan kusurlu bir X Kromozomu aldığı için taşıyıcı olacaklardır. Ayrıca ileride bu kızlardan doğacak olan çocuklar risk altındadır.
Sağlıklı baba ve taşıyıcı anneden doğan çocuklar
Sağlıklı baba ve taşıyıcı anneden doğan kız çocuklar %50 oranında taşıyıcı, %50 oranında sağlıklı olma olasılığı vardır. Erkek çocukların %50 hemofili hastası, %50 sağlıklı olma ihtimali var.
Hemofili baba ve taşıyıcı anneden doğan çocuklar
Hemofili baba ve taşıyıcı anne çok seyrek rastlanan bir durumdur. Bunlardan doğan kız çocukların %50’sinin hemofili hastası, %50′ sinin taşıyıcı olma olasılığı var. Erkek çocuklarda durum biraz farklı. Bunların %50’sinin hemofili hastası, %50’sinin sağlıklı olma ihtimali var. Özetle söylemek gerekirse, bu evliliklerden doğan çocukların sadece % 25’nin sağlıklı olma ihtimali var. Tabii bu sadece erkek çocuklar için geçerli. Geri kalan %75’lik oran ya hasta, ya da taşıyıcı olacaktır.
Kalıtım mı yoksa kendiliğinden mutasyon mu: Yapılan araştırmalar hemofili vakalarının yaklaşık üçte ikisinin ebeveynden kalıtsal olarak geçtiğini, üçte birinin ise yaşamın herhangi bir evresinde FVIII veya FIX genlerinde kendiliğinden meydana gelen mutasyonlardan kaynaklandığını gösteriyor. (Not: eğer ailede sadece kız çocuklar dünyaya gelirse genetik mutasyon birkaç nesil boyunca kesfedilmeden gizli kalabilir.)
Hemofili sadece erkekleri etkileyen bir hastalık değildir
Birçok insan Hemofilinin sadece erkekleri etkileyen bir hastalık olduğuna inanır. Evet bu birkaç istisna dışında doğru. Ancak kadınlar da hemofiliyi çocuklarına geçebilir. Bunun tıbbi terimi Taşıyıcı dır(conductors). Çoğu taşıyıcıda semptomlar görülmez, cok az bir kısmında hafif hemofili derecesinde kan pıhtılaşması ile ilgili sorunları olabilir.
Bir kadın aşağıdaki kriterlere uyuyorsa kesin taşıyıcıdır
Hemofili olan bir babanın kızı ise
Hemofili olan bir oğlu varsa ve en az bir diğer aile üyesinde de hemofili varsa (erkek kardeş, anne büyükbabası, amca, yeğen veya kuzen)
Hemofili olan bir oğlu varsa ve hemofili genini taşıyan başka bir aile üyesi olduğu biliniyorsa(Örneğin; anne, kız kardeş, anneanne, teyze, yeğen veya kuzen)
Hemofili hastası iki veya daha fazla oğlu varsa
Bir kadın aşağıdaki kriterlere uyuyorsa muhtemelen taşıyıcıdır
Hemofili olan bir oğlu varsa ama başka bir aile üyesinin hemofili yoksa veya hemofili geninin taşıyıcısı ise
Bir erkek kardeş, amca veya diğer erkek akrabada hemofili varsa
Anneye veya bir kadın akrabadan birine taşıyıcı teşhisi konmuşsa
Bir kadın aşağıdaki kritere uyuyorsa taşıyıcı değildir
Biyolojik babası sağlıklı, ancak babanın erkek akrabalarında hemofili varsa o kadın taşıyıcı değildir.
Bu belirtiler taşıyıcı olma ihtimalini güçlendiriyor
Taşıyıcılarda eksik pıhtılaşma faktörünün tipik belirtileri
Hafif çarpmalardan sonra mavi lekeler oluşuyorsa
Şiddetli ve uzun süren adet kanamaları varsa
Sık sık burun kanaması varsa
Diş tedavilerinde sonra uzun süren kanamalar oluyorsa
Doğum sırasında ve sonrasında ağır kanamalar oluyorsa
Ameliyat sırasında dikkat çekici kanamalar oluyorsa
En güvenli yol genetik test yaptırmak
Kendinizde veya bir yakınınızda Hemofili olduğu konusunda şüpheniz varsa, bunu anlamanın en kesin ve güvenli yolu genetik test yaptırmaktır
İlaçlı tedavi mümkün
Piyasada tablet, ampul, sprey şeklinde satılan etkili ve güvenli ilaçlar bulunmaktadır. Bunlar kanamanın çeşidine göre değişmektedir. Bu ilaçların, çeşitli yan etkileri olabilmekte, bu yüzden mutlaka doktor kontrolünde kullanılmalıdır. Ayrıca birçok firma ve araştırma enstitüsü bu konuda farklı ilaçlar geliştirmek için yoğun çalışmalar yapıyor. örneğin, Bayer firması farklı prensiplerle çalışan Pıhtılaşma faktörü VIII ve anti-TFPI Antikörper konusunda çalışmalar yapıyor.(2)
Genetik tedavi konusunda da çalışmalar sürüyor
Genetik Tedavi konusunda da çeşitli çalışmalar yürütülüyor. Bunlardan birinin klinik faz I / II çalışmaları sonuçlandı.
New England Journal of Medicine dergisinin Aralık 2017 sayısında yayınlanan bu çalışmada, Hemofili B olan ve bu nedenle yeterince kan pıhtılaşma faktörü IX (FIX) oluşturamayan veya hiç oluşturamayan 10 erkeğe araştırma amaçlı gen tedavisi uygulandığı ve hastaların altı aydan bir buçuk yıla kadar takip edildiği ve bu süre zarfında, 10 hastanın 9’unda hiç kanamanın olmadığı, 10 hastanın 8’nin kan pıhtılaşma faktörüne ihtiyaç duymadığı, 2 hastanın ise çok az miktarda pıhtılaşma faktörüne ihtiyaç duyduğu rapor edildi.(3)
New England Journal of Medicine dergisinin Ocak 2020 sayısında yayınlanan başka bir makalede ise gen tedavisi ile F8 genindeki hatanın düzeltigi ve bu yolla 13 Hemofili A hastasının 3 yıldan fazla şiddetli kanamalarının durduğu rapor edildi.(4)
Barthels M, Bergmann F, Czwalinna A. Faktor VIII. In: Barthels M, ed. Das Gerinnungskompendium. 2rd ed. Stuttgard: Gerog Thieme Verlag; 2012:474-491.
Barthels M. Hämophilie A und B. In: Barthels M, ed. Das Gerinnungskompendium. 2rd ed. Stuttgard: Gerog Thieme Verlag; 2012:107-120. Universitätsklinikum Ulm Zentrale Einrichtung Klinische Chemie Leistungsverzeichnis Seite: 4 von 4 Stand: 13.05.2019 Druckdatum: 13.05.2019 /
Franchini M, et al. Acquired Hemophilia A: A concise review. Am J Hematol. 2005;80:55–63.
O’Donnell J, et al. High prevalence of elevated factor VIII levels in patients referred for thrombophilia screening: role of increased synthesis and relationship to the acute phase reaction. Thromb Haemost. 1997;77:825-828.
Verbruggen B, et al. Diagnosis of factor VIII deficiency. Haemophilia. 2008; 14 Suppl 3:76-82.
Kyrle PA, et al. High plasma levels of factor VIII and the risk of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med. 2000;17;343(7):457-62.
Huth-Kühne A, et al. International recommendations on the diagnosis and treatment of patients with acquired hemophilia A. Haematologica. 2009;94:566-575. 8. Miller CH. Laboratory testing for factor VIII and IX inhibitors in haemophilia: A review. Haemophilia. 2018;24:186–197.
Meme kanseri gerek ülkemizde gerekse dünyada kadınlarda görülen en yaygın kanser türüdür. Türkiye’de her yıl 30 bin kadının meme kanseri olduğu tahmin ediliyor. Yapılan istatistikler her kadının 85 yaşına kadar meme kanserine yakalanma riskinin yaklaşık % 12 olduğunu gösteriyor(her 8 kadından 1’i).
Aşağıda iki bölümden oluşan bir makale bulunmaktadır. Birinci bölümde kalıtsal meme kanserine sebep olan en tanınmış BRCA1 ve BRCA2 genleri hakkında önemli bilgiler yer alırken ikinci bölümde Kanser-Şeker-Metastaz arasındaki ilişki anlatılıyor.
1. Bölüm
Kalıtsal meme kanseri
Meme kanseri oluşumu ve gelişiminde birçok genetik ve epigenetik faktörler rol oynamaktadır. Meme kanseri vakalarının yaklaşık % 20’sinin genetik sebeplerden kaynaklandığı, bunun da yaklaşık % 5 ile % 10’nun Monogenik* kaynaklı olduğu biliniyor
Kalıtsal monogenik meme kanserine ek olarak multifaktöriyel (polijen), yani kısmen kalıtsal sebeplerden kaynaklanan meme kanserleri de bulunmaktadır.
Bilim ve gen teknolojisindeki gelişmeler her geçen gün meme kanserine sebep olan yeni genler ve bu genler üzerinde bulunan farklı mutasyonlar ortaya çıkarıyor. Umut veren bu gelişmeler aynı zamanda bu mutasyonların yüksek mi, yoksa düşük mü penetrasyon gücüne sahip olduğunu da anlamamıza ayrıca olanak sağlıyor.
Artık geldiğimiz noktada meme kanserine sebep olan birçok gen ve bu genler üzerinde birçok mutasyonun var olduğunu biliyoruz.
Meme kanseri için yüksek risk oluşturan genler: BRCA1 ve BRCA2
Kalıtsal meme kanserlerinin en yaygın sebeplerinden biri de BRCA1 ve BRCA2 genlerinde meydana gelen mutasyonlardır. Bu iki genin sebep olduğu meme kanseri tüm meme kanserleri vakalarının %50 ile %60’nı oluşturuyor. Bu mutasyonların toplumda görülme sıklığı ise 1:400’dür.
Hemen belirtelim, Meme Kanseri Geni olarak bilinen bu iki gen bir Onkogen değildir, aksine DNA tamir mekanizmasında görev alan genlerdir, yani asıl görevleri zarar görmüş DNA ları tamir ederek kanseri engellemektir. Başka bir ifade ile genin mutasyonsuz hali kanseri önlerken, mutasyonlu hali meme kanserine sebep oluyor.
BRCA1 için yaklaşık 1000 farklı mutasyon tanımlanırken, BRCA2 için bu rakam yaklaşık 800’dür. Yine hemen belirtelim bu genlerde meydana gelen her değişiklik kanser anlamına gelmiyor.
Araştırmalar, BRCA1 geninde meme kanseri riski oluşturan 3 bölge (breast cancer cluster regions, BCCR), yumurtalık kanseri riski oluşturan 1 bölge (ovarian cancer cluster region, OCCR), BRCA2 geninde ise en az 3 BCCR ve en az 3 OCCR olduğunu gösteriyor.(1)
Meme ve / veya yumurtalık kanseri olan bir ailede eğer BRCA1 geninde bir mutasyon varsa, aile bireyleri ömür boyu % 80’e varan meme kanseri, % 55’e varan yumurtalık kanseri riski taşımaktadır.
BRCA2 geni için bu risk biraz daha düşüktür. Bu genlerde meydana gelen mutasyonlar Jinekolojik tümörler dışında prostat ve pankreas kanseri riskinde de bir miktar artışına sebep oluyor.
Kanser/Organ
Genel risk
BRCA1
BRCA2
Meme/Kadın
% 12
% 50-80
% 40-70
Yumurtalık
% 1-2
% 24-40
% 11-18
Meme/Erkek
% 0,1
% 1-2
% 5-10
Prostat
% 15
< % 30
> % 39
Pankreas
% 0,5
% 1-3
% 2-7
BRCA1 geninde meydana gelen değişiklikler genellikle belirli tümör özellikleriyle ortaya çıkar. Örneğin; Üçlü Negatif Meme Kanseri bunlardan biridir(triple negative breast cancer (TNBC)). Bu kanser türüne negatif denmesinin sebebi üzerinde Östrojen hormon reseptorü(ER), Progesteron hormon reseptoru (PR) ve Human epidermal büyüme faktörü reseptörleri(HER2) yoktur. Yani bu tümörlerlere hormon tedavisi uygulanamaz, çünkü hormonları yakalayacak reseptörlere sahip değildir. Bu yüzden bu tümörlerle mücadele ışın tedavisi yöntemi ile yapılır.
Kadınlarda BRCA1 ve BRCA 2 genlerindeki mutasyonlar yaşa bağlı olarak değişiklik gösterebiliyor.
BRCA1/2 geninde mutasyon bulunan kadınların meme kanserine yakalanma riski yaşa bağlı olarak değişebiliyor. BRCA1 geni için bu risk 40 yaşından itibaren her yıl için yaklaşık % 3 artarken, özellikle 45 ve 49 yaş arasında risk en yüksek seviyelere ulaşıyor. Buna ek olarak mutasyonlu BRCA1 geni taşıyan kadınlar birinci kanser vakasından bağımsız olarak 15 yıl içerisinde % 30’üzerinde ikinci bir kanser riski de taşıyorlar. Yumurtalık kanseri riski biraz daha geç yaşlarda başlıyor.
BRCA2 genin için meme kanseri riski yaş arttıkça sürekli yükselirken yumurtalık kanseri riski 60’li yaşlarda azalıyor
Erkeklerde durum
BRCA1 veya BRCA2 genlerinden birinde mutasyonlu erkeklerin genel nüfusa göre prostat kanseri riski daha yüksektir. Buna ek olarak, BRCA2 mutasyonlu erkeklerin genel nüfusa göre meme kanseri riski % 6 daha fazladır. BRCA1 mutasyonlu erkeklerde bu oran % 1-2 dir(2).
Kimler test yaptırmalı: Yapılan birçok bilimsel araştırma kimlerin Genetik Risk taşıdığı ve Risk Kriterlerinin ne olduğu büyük ölçüde belirlendi.
Aile bireyleri genetik test yaptırmalılar eğer ailede:
en az 3 kadın meme kanseri ise (hastalığın yaşı ne olursa olsun)
en az 2 kadın meme kanseri ve bunlardan 1’i 51 yaşından önce ise
en az 1 kadın meme kanseri, 1 kadın yumurtalık kanseri ise
en az 1 kadın meme ve yumurtalık kanseri ise
en az 2 kadın yumurtalık kanseri ise
en az 1 kadın 41 yaşın altında yumurtalık kanseri ise
en az 1 kadın 51 yaşın altında ikili meme kanseri ise
en az 1 kadın 36 yaşın altında tek taraflı meme kanseri ise
en az 1 erkek meme kanseri ve 1 kadın meme veya yumurtalık kanseri ise
en az 1 erkek meme kanseri ise
Yukardaki kriterlere uyan aile bireylerinin BRCA1 ve BRCA2 genlerinin genetik analizi bir genetik uzmanı tarafından yapılmasında fayda vardır.
(Monogenik mutasyon*: Tek gende meydana gelen bir mutasyondur. Genellikle yumurta döllendikten sonra başlayan, hücre bölünmesi ile tüm hücrelere yayılan ve doğumdan sonra da devam eden kalıtsal bir rahatsızlıktır. Doğumla birlikte Monogenik bir mutasyon taşıyan bir kadın mutlaka günün birinde meme kanserine yakalanacak diye bir kural olmasa da yüksek risk grubu içinde oldukları söylenebilir.)
2. Bölüm
Kanser hücreleri şekeri çok sever. Özellikle fruktozu
Şeker ve kanser arasında yakın bir ilişki olduğu, kanserli hücrelerin şekeri, özellikle de fruktozu sevdiği biliniyor. Şeker alımıyla birlikte kanda insülin seviyesinin yükselmesi kanserli hücrelerin en sevdiği ortamın oluşmasına sebep oluyor ve bu ortam pasif durumdaki kanserli hücreleri aktif hale geçirerek akciğerlerde metastaz riskinin önemli ölçüde artmasına sebep oluyor(3).
Şeker neden tehlikeli
Şeker bütün hücreler için iyi bir enerji kaynağıdır. Sağlıklı hücreler şekeri kandaki oksijeni kullanarak mitokondrilerde enerjiye çevirirken, kanserli hücrede mitokondriler çalışmadığı için alınan şeker kanserli hücrenin çoğalmasında kullanılır.
Kanserli hücreler çoğalırken bir taraftan da Laktik asit üretirler ve laktik asit üretimi arttıkça bir süre sonra ortam asidik olur ki, bu kanserli hasta için iki kötü durumun oluşmasına sebep olur. Birincisi asidik ortam hem sağlıklı hücreleri, hem de kanser hücrelerini sıkı bir şekilde bir arada tutan kollajen yapının bozulmasına sebep olur. Kolajen yapının bozulması ile birlikte hücreler arasındaki bağ zayıflar ve kanserli hücrelerin vücutta serbestçe hareket etmesinin önu açılır. Metastaz denilen olay tamda budur.
Ortamın aşırı asidik olmasının ikinci bir dezavantajı ise bağışıklık sisteminin işlevsiz hale gelmesi. Asidik ortam, kanserli hücreyi adeta bir zırh gibi koruyarak vücudun doğal savunucuları olan antikorların kanserli hücreye ulaşarak onlar ile mücadelesini engeller.
Şeker, meme kanseri vakalarında tümörlerin akciğere sıçramasına sebep oluyor.
Texas Üniversitesi M.D. Anderson Kanser Merkezi tarafından yapılan ve 1 Ocak 2016 tarihli „Cancer Research“ dergisinde yayınlanan araştırmada şekerin 12-lipoksigenaz(12-LOX) adlı enzimin aktivitesini artırarak tümörün büyümesi ve dağılmasını (metastaz) teşvik ettiği tespit edildi. Ayrıca kesin olmamakla birlikte fazla şekerin doymamış bir yağ asiti olan 12-HETE‘nin meme kanseri tümörüne bağlanmasını sağlayarak tıpkı 12-lipoksigenaz’de olduğu gibi kanserli hücrelerin hem aktif hale geçmesini, hem de dağılmasını yani metastazıyı teşfik ettiği tahmin ediliyor.
Bu araştırma için yapılan deneyden de kısaca bahsetmeden geçmeyelim. Deney fareler ile yapıldı ve fareler dört farklı diyet grubuna ayırıldılar. Gruptaki farelere 6 ay boyunca çeşitli derecede Sakkaroz(çay şekeri) ve Fruktoz(meyve şekeri) içeren yiyecekler verildi.
Sonuç: Altı ayın sonunda hem yüksek Sakkaroz hemde Fruktoz ile beslenen farelerde % 50 ile % 58 oranında daha fazla meme kanseri vakası görüldü. Ayrıca her iki gruptaki Akciğer metastazı oranı Nişasta grubundaki farelere göre ki, bu grup kontrol grubu, daha yüksek çıktı.
Şeker, metastaz için yüksek risk oluşturuyor
Bu çalışma, Sakkaroz ve Fruktozun 12-LOX ve 12-HETE üretimini teşvik ederek meme kanserinin ortaya çıkmasında önemli bir risk faktörü oluşturduğunu göstermesi açısından önem arz ediyor.
Özelliklede endüstri ülkelerinde şeker ve şekerli gıda tüketiminin gittikçe artması halk sağlığı tehdit eden önemli bir faktör. Türkiye’de kişi başına yıllık şeker tüketimi 2016/2017 yılları için 32,16 kg ki, bu rakam hiç de az sayılmayacak bir miktar(4). Bu yüzden devletlerin şeker tüketimi konusunda halkı aydınlatmaları ve şeker tüketimini kısıtlayıcı halk sağlığı politikaları üretmesi gerekiyor.
Not: Her ne kadar bu araştırmada 12-LOX sinyal yolunun(signaling pathway) nasıl çalıştığı ortaya çıkarılsa da 12-HETE sinyal yolunun nasıl çalıştığı henüz tam olarak bilinmiyor.
Diyabet hastaları kansere daha yatkın
Diyabet ve prediyabet hastalarında yükselen insülin seviyesi ve buna bağlı gelişen insülin direnci, iltihaplanma reaksiyonlarını başlatarak uyku halindeki kanser hücrelerinin aktif hale geçmesi ve çoğalmasını teşvik edebiliyor. Bu konuda daha önce yapılan çalışmalar, vücutta inflamasyon yani iltihaplanma reaksiyonlarını teşvik eden şekerin kanser gelişiminde önemli bir rol oynadığını göstermişti. Ayrıca öncü diyabetin de göğüs ve kolon kanseri riskini yüksetiği belirlenmişti… (5)
Bu bağlamda düşünecek olursak diyabet ve öncü diyabet hastalarının olası bir kanser riskini minumuma indirmek için mutlaka şekerin kontrol altına alınması gerekiyor.
Sadece şeker değil fazla kilolar da sorun oluşturuyor
Tabii ki, insülin direncinden sadece şeker sorumlu değil. Kuzey Kaliforniya Duke Üniversitesi’nin yapmış olduğu bir çalışma aşırı kilolu diyabet hastalarının kanlarında, BCAA amino asitlerinin(Valin, İzolosin ve Losin) Metabolik atıkları bulundu. Araştırmacılara göre bu Metabolik atıklar hücre metabolimasını olumsuz etkileyerek insülin direncinin gelişmesine yol açıyor. Yani şişman kişilerin hem zengin proteinle, hemde yüksek yağlı gıdalar ile beslenmeleri bir traftan insülin metabolizmasının bozulmasına sebep olurken aynı zamanda kansere de davetiye çıkarıyor. (6).
Şeker yoksa – kanser de yok
Bu söylem pek yeni sayılmaz. Sağlıklı kalmak için şeker ve şekerli gıdaların aşırı tüketiminden kaçınmak, çok fazla protein tüketmemek, kesinlikle fazla yağlı yiyeceklerden uzak durmak, sigara içmemek ve spor yaparak normal vücut ağırlığını korumak gerekiyor. Bu basit önlemler bile sadece kanser riskini azaltmakla kalmıyor aynı zamanda kendimizi günlük yaşamda çok daha rahat hissetmemizi sağlıyor. Çünkü şeker sadece kanser riskini arttırmakla kalmıyor aynı zamanda, diyabet, kemik ve eklemlerde kireçlenme, eklem iltihapları, diş çürümesi, kalp damar hastalıkları gibi daha birçok kronik hastalığa da yol açıyor.
Kalıtsal meme kanserlerine sebep olan diğer genlerin listesi
Yukarda belirtildiği gibi kalıtsal meme kanserlerinin çoğunluğu BRCA1 ve BRCA2 genlerin den kaynaklanıyor. Bu iki gen, tüm meme kanserlerinin % 50-60 sorumlu. Bu iki gen dışında başka genlerde meydana gelen mutasyonlar da meme kanserine sebep oluyor.
Bunlardan Bazıları:
Kalıtsal meme kanserlerinin yaklaşık % 4’ü CHEK2 geninden kaynaklanıyor
Son yıllara ait verilere göre, tüm kalıtsal meme ve yumurtalık kanseri hastalıklarının yaklaşık % 0.9’u RAD51D genindeki mutasyodan kaynaklanmaktadır.
PALB2 genindeki mutasyonun etkisinin % 0,6 ile 3,9 arasında olması bekleniyor (7). Başka bir araştırmada ise bu oran 50 yaşına kadar % 14, 50-70 yaşları arası % 35 (8).
Bu genlerin dışında başka genlerden kaynaklanan meme kanseleri de bulunmaktadır. Bu genlerden bazıları şunlardır: ATM, CDH1, NBN, TP53, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, BRCA1, BRCA2, TP53, ATM, CDH1, NBN, PTEN.
Demans hastalığı(bunama), Tau ve Beta-Amiloid adında iki proteinin beyinde birikmesi ile ortaya çıkar. Hastalıkla birlikte beyinde hücre ölümleri ve nöronlar arasındaki bağlantılar kopmaya başlar. Sinir hücrelerinin ölümü hastaları giderek daha unutkan, şaşkın ve dünyadan kopuk hale getirir. Birçok hastada huzursuzluk, agresif davranışlar veya depresif ruh hali görülür.
Hastalığın çeşitli formları var
Demansın çeşitli nedenlerden kaynaklanan farklı türleri vardır. Alzheimer bunlardan sadece biridir ve en yaygın görülen formudur. Tüm demans hastalarının % 60 ila 80’ini Alzheimer oluşturur.
Alzheimer’dan sonra en sık görülen ikinci demans hastalığı Lewy cisimcikli demans dır. Bu form, α-sinüklein proteinlerinin beyinde anormal katlanması ile gelişir. Bunların dışında inme ile ilişkili olan Vasküler demans ve bir başka form olan Frontal lob demansı bulunmaktadır. Ayrıca, ilerleyen yaşa bağlı olarak Hafif bilişsel bozulmalar(MCI) ile Parkinson ve Huntington hastalığı gibi bazı nörolojik hastalıklara bağlı olarak gelişen demans türleri de vardır.
Hastalığın yaygın semptomları arasında hafıza kaybı, düşünme zorluğu, oryantasyon bozukluğu ve diğer bilişsel gerilemeler bulunmaktadır. Hastalar bunun dışında görme problemleri, mekansal derinlik algısında problemler de yaşayabilmektedir. Bazı hastalarda okuma problemi, hareketli nesneleri izleme veya kontrast problemleri gibi optik problemler de görülür.
Araştırmalarda yeni stratejilere ihtiyaç var
Alzheimer, şu an için tedavi edilemeyen bir hastalıktır. Alzheimerın gerek nedenleri gerekse tedavisi ile ilgili yapılan araştırmalar genelde iki faktör ön planda tutularak yapılmaktadır. Bunlar, beyindeki nöronları tahrip eden ve bilişsel işlev bozukluğunun ortaya çıkmasına sebep olan Tau ve Beta-Amiloid proteinleri ile ilgili yapılan çalışmalardır. Yoğun araştırmalara rağmen, beyindeki sinir hücrelerinin kaybını durduracak bir ilaç henüz bulunamadı. Hastalık ilerledikten ve alzheimer bir kez ortaya çıktıktan sonra beyin hücrelerinin çöküşünü durdurabilmek hemen hemen imkansız gibidir. Hastalığın seyrini geciktirici ve semptomlarını hafifleteci ilaçlar olmasına rağmen bunların etkileri hem kısıtlı hem de hastaların sadece yüzde 50’sinde fayda göstermektedir.
Hastalığın tedavisinde erken teşhis çokönemli
Hastalığın ilk belirtileri ortaya çıkmadan çok önce, hatta onlarca yıl öncesinden beyin hasar görmeye başlamaktadır. Hastalığın tedavisinde erken teşhis çok önemli olmasına rağmen maalesef birçok vakada geç kalınmaktadır. Beyin hasarının erken saptanması hastalığın ilerlemesini yavaşlatmak bakımından çok önemlidir.
Tehişte klasik yöntemler kullanılıyor: Hastaya alzheimer tanısı ancak bir dizi değerlendirme ve testten sonra konulabilmektedir. Bunlar bilişsel testler, aile üyeleri ile konuşma, fiziki muayene ve beyin görüntüleme tarama teknikleri gibi klasik sayılabilecek yöntemlerdir. Ama bu testlerin hiçbiri Alzheimer’ı %100 teşhis etmek için yeterli değildir. Zira bu testler ve beyin taramaları sadece demansın tipini daraltmaya, benzer semptomlar gösteren diğer hastalıkları ekarte etmeye yardımcı olur. Alzheimer için kesin teşhis ancak hasta öldükten sonra beyin dokusundan alınan örneklere yapılacak patolojik testler ile mümkündür.
Gözlerin durumu birçok hastalık hakkında bilgi veriyor
Göz muayenesi, Kardiyovasküler hastalıklar, İnme, Diyabet, Hipertansiyon, Multipl skleroz, Romatizmal hastalıklar, Parkinson, Cinsel yolla bulaşan hastalıklar, Deli dana hastalığı ve bazı Kanser türlerini teşhis etmede gerek duyuldukça kullanılmaktadır. Son yıllarda yapılan çalışmalar ile bu listeye Alzheimer da dahil edilmek üzere.(1),(2)(3),(4),(5),(6)
Alzheimer’ın ilk belirtileri gözlerde başlıyor
Gözdeki optik sinirler, beyni doğrudan gözün arkasına bağlar ve beyin gözün topladığı görsel bilgileri bizim anlayabileceğimiz bir resme dönüştürür. Beyin ile göz arasındaki bu ilişki birçok göz doktoru ve nörologun hep ilgi odağında olmuştur.
Son yıllarda yapılan çalışmalar ile alzheimer’ın erken safhasında yani hastalığın semptomları henüz ortaya çıkmadan yıllar önce, gerek gözün Retina tabakasında gerekse, Göz bebeklerinde bir takım değişiklikler olduğu tespit edildi. Bu önemli bulgunun hastalığın erken teşhisi ile ilgili yapılan çalışmalarda yeni bir dönüm noktası olacağı kesin. Bu araştırmalar her ne kadar şimdilik oldukça küçük çaplı münferit çalışmalar olsa da ileride yapılacak daha büyük çalışmalara zemin hazırlaması açısından oldukça anlamlı.
Araştırmalarda iki görüntüleme tekniği kullanıldı
Hastalığın erken teşhisi ile ilgili yapılan bu çalışmaların bir kısmı göz içinde kan akışı değişikliklerini tespit etmeye yarayan ve oldukça hızlı sonuç alınan Optik koherens tomografi (OCT) adında bir teknikle yapıldı. (Birçok oftalmolog(göz bilimci), muayenehanesinde bu testi yapacak temel teknik donanıma sahip olmakla birlikte bu testleri alzheimer tanısında rutin olarak kullanmak şimdilik erken görünüyor!)
Araştırmalarda kullanılan bir başka teknik ise oldukça yeni sayılabilecek bir teknoloji. Fluorescence lifetime imaging ophthalmoscopy (FLIO) adı verilen bu görüntüleme tekniği ile retinada beta-amiloid plakları ölçüldü. (Bilindiği gibi bu plaklar aynı zamanda Alzheimer hastalarının beyninde de birikiyor.)
İki örnek araştırma
Gözün retina tabakasında meydana gelen değişiklikler ile ilgili yapılan çalışma: Washington Üniversitesi Tıp Fakültesi tarafından yapılan ve Kasım 2018 tarihinde JAMA Oftalmoloji dergisinde yayınlanan araştırmada hastaların beyninde tipik plaklar birikmeye başladığında retina tabakasının inceldiği ve retinanın geniş bir alanında kan damarlarının bulunmadığı tespit edildi(7). Bunun neden böyle olduğu şimdilik tam olarak bilinmiyor ama muhtemelen bu durum Retina ve Merkezi sinir sisteminin birbiriyle sıkı sıkıya bağlantılı olmasından kaynaklanıyor olabilir.
Göz bebeği ile ilgili yapılan çalışma: San Diego Üniversitesi tarafından yapılan ve Kasım 2019 tarihinde Neurobiology of Ageing dergisinde yayınlanan araştırmada hastaların göz bebeklerinin daha genişlemiş olduğu tespit edildi.
Açıklama: Göz bebeklerinin reaksiyonları, Locus Coeruleus denilen bölge tarafından kontrol edilir. Beyin sapında yer alan ve nöron kümelerinden oluşan bu bölge, bilişsel işlevlerin uyarılmasından ve düzenlenmesinden sorumludur. Bu alan aynı zamanda göz bebeklerinin genişlemesini kontrol eden bölgedir.
Araştırmada hastalığın ilk evrelerinde Tau Proteini’nin ilk olarak bu bölgede birikmeye başladığı tespit edildi ve buradan yola çıkılarak göz bebekleri ile alzheimer arasında bir ilişki olabileceği konusunda bir hipotez geliştirildi. Bu hipotezin doğru olup olmadığını kontrol etmek amacı ile sağlıklı ve Alzheimer riski yüksek olan yani Locus Coeruleus’a Tau Proteini birikmeye başlamış kişilerden oluşan iki grup incelemeye alındı.
Sonuç olarak her iki gruptan aşağı yukarı aynı veriler elde edilse de, hafif bilişsel bozukluğu olan bireylerin, yani beynin Locus Coeruleus bölgesinde Tau Proteini birikmeye başlamış grubun göz bebeklerinde daha fazla genişleme olduğu bulundu.(8)
Alzheimer riskini önceden belirlemede yeni yöntem: Göz testi
Dünyada 35 milyon, Türkiye’de ise 400 bin Alzheimer hastası olduğu tahmin ediliyor. Alzheimerı erken teşhis etmemize veya anlamamıza yardımcı olabilecek şimdilik herhangi bir rutin göz testi yok. Ancak göz ve beyin dokuları arasındaki ilişkiyi inceleyen araştırmalar heyecan verici ve bu konuda büyük potansiyel olduğunu gösteriyor. Yakın bir gelecekte genetik olarak risk grubunda bulunanlar ile hafif bilişsel bozukluk başlamış olanlar, hatta semptomlar daha henüz ortaya çıkmamış olanlar herhangi bir göz doktorunda yapılacak basit bir göz testi ile Alzheimer riski taşıyıp taşımadığını öğrenebilecek.
Ateroskleroz, ya da halk arasında bilinen adıyla “Damar Sertliği” atardamarların(arterler) iç katmanlarına yerleşen plakların (yağ, kolesterol ve moleküler partiküller) birikmesi ile gelişen ve zamanla damarın daralarak tıkanmasına sebep olan bir hastalıktır.
Hastalığın etkisi hangi damarları etkilediğine bağlı olarak değişir. Hastalığın en sık rastlanan ve korkulan sonucu kalp krizi ve felçdir.
Plakların damarın iç katmanları arasında aşırı birikmesi bazen dokunun yırtılmasına ve plakların kana karışarak daha ince damarların tıkanmasına sebep olur. Bazen plakların bulunduğu doku hiç yırtılmaz. Böyle durumlarda arterin iç duvarı damar tamamen kapanana kadar şişmeye(Anevrizma) devam eder. Her iki durumda da damar tarafından beslenen organa yetersiz kan gitmiş olur. Eğer zamanında fark edilip önlem alınmazsa her iki durumda da kalp krizi ve inme gibi ciddi sağlık sorunları ortaya çıkar.
Hastalığın ilerleme hızında farklılık var
Hastalığın seyri kişiden kişiye farklılık göstermektedir. Örneğin dokunun yırtılarak plakların kan damarlarının içine dökülmesi bazı hastalarda çok erken safhada olurken, bazılarında oldukça geç safhada gerçekleşmektedir. Hatta bazı hastalarda damar tamamen tıkanana kadar bu yırtılma hiç gerçekleşmemektedir. Hastadan hastaya değişen bu durum bilim çevrelerinin ilgisini çekmesine rağmen şu ana kadar sebebin ne olduğu bilinmiyordu.
Yeni tedavi imkanlarının yolunu açacak bir araştırma
Her ne kadar sağlıksız beslenme, hareketsiz yaşam tarzı ve sigara alışkanlığı Aterosklerozun ortaya çıkmasında önemli rol oynasa da, hastalığın hızlı yada yavaş ilerlemesinde genetik faktörlerin rolü göz ardı edilemeyecek kadar önemli yer tutmaktadır. Ama şu ana kadar yapılan genetik çalışmalarda bu konuda hangi genlerin aktif rol aldığı, hangi biyokimyasal süreçlerin etkili olduğu tam olarak bilinmiyordu. Stanford Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyovasküler Anabilim Dalı tarafından yapılan bir araştırma ile bu konudaki bilinmezlik büyük ölçüde aydınlığa kavuştu. Nature Medicine dergisinde yayınlanan bu araştırmada Ateroskleroz sürecinde hangi genin etkili olduğu da tespit edildi.
Aşağıda ayrıntılarını okuyacağınız bu araştıra hiç kuşkusuz ateroskleroz ve emboliye bağlı olarak gelişen kalp krizi riskini azaltmaya yönelik tedavilerde yeni bir başlangıç noktası olacak.
Hastalığın seyrini değiştiren hücre dönüşümü
Sağlıklı koşullar altında, arter duvarını oluşturan Düz kas hücreleri, damarın genişlemesini ve daralmasını kontrol eder. Düz kas hücreleri bu işlemi kan akışını ve kan basıncını düzenlemek için uzayarak ve büzülerek yapar.
Düz kas hücreleri Fibromiyozit lere dönüşüyor: Ateroskleroz başlayan kişilerde, plaklar damar duvarın alt katmanlarında birikerek damarın iç kısmının daralmasına sebep olur. Damarlarda plak oluşmaya başladığı zaman düz kas hücreleri plakların bulunduğu hasarlı bölgeye doğru ilerler. Bu aşamada vücut oluşan plakların artere girmesini önlemek için o bölgedeki kas hücrelerini Fibromiyozit lere dönüştürerek Lifli Kapsül(fibrous cap) denilen kese benzeri yapı oluşturur. Başka bir ifade ile Lifli Kapsül damarın iç katmanlarında kolesterol, yağ ve moleküler artıkları çepeçevre sararak onların etrafa dağılmasını önler, yani plakları stabilize eder. Lifli Kapsül ne kadar sağlam olursa yırtılma riski de o kadar az olur.
(Not: Aslında düz kas hücrelerinin ateroskleroz sırasında kendilerini başka bir hücreye dönüştürdüğü biliniyordu ama dönüşen yeni hücrelerin neye benzediği bilinmiyordu. Bu konudaki tahminler dönüşen hücrelerin hem faydalı, hem de iltihaplanmayı teşvik eden zararlı immün hücrelere dönüştüğü yönündeydi.)
Dönüşümün arkasında TCF21 geni var
Araştırmayı yapan Quertermous ve ekibi ateroskleroz sırasında düz kas hücresinden fibromiyozit e geçişi tetikleyen TCF21 adındaki geni de tanımlayarak bir adım daha ileri gittiler. Dahası, popülasyon çapında yapılan genomik çalışmalarda düz kas hücrelerinin gen aktivitesinin azaldığı, buna karşılık fibromositlere dönüşen hücrelerin gen aktivitesinin arttığı tespit edildi. Ayrıca gen aktivitesi fazla olan kişilerde kalp krizi riskinin daha az olduğu da belirlendi.
Aslında Quertermous daha önce yapmış olduğu bir çalışmada TCF21 genin koroner arter hastalık riski ile ilişkili olduğunu zaten tespit etmişti. Bu yüzden TCF21 geninin ateroskleroz sırasında düz kas hücresinden fibromiyozit e geçişinde de kilit bir oynayabileceğini düşündü ve bu teorinin doğru olup olmadığını test etmek için aterosklerozlu farelerde TCF21 genini devre dışı bıraktı. TCF21 geninin devre dışı bırakılması ile birlikte farelerde daha az sayıda Fibromiyosit Hücre ve aynı zamanda daha dayanıksız Lifli Kapsül oluştuğu görüldü.
Bu durum yukarıda belirtildiği gibi Lifli Kapsülün yırtılarak plakların damarın içine dökülmesine ve buna bağlı olarak kalp krizi ve inme riskinin yükselmesine neden oluyor.
Araştırmada „Lineage tracing“ adında bir teknik kullanıldı
Düz kas hücrelerinin nasıl dönüştüğü ve nereye göç ettiğini bulabilmek için lineage tracing(iz takibi) adı verilen bir teknik kullanılarak hücrelerin hareketi takip edildi. Bunun için ateroskleroz olan farelerin damarlarında bulunan düz kas hücreleri mikroskop altında kırmızı görünecek şekilde özel bir kimyasal madde ile etiketlendi. Daha sonra düz kas hücrelerinin nereye göç ettiği ve neye dönüştüğü kontrol edildi. İşlem sonunda kırmızı etiketli düz kas hücrelerin bazılarının, damardaki esas bulundukları bölgeden plakların bulunduğu bölgeye doğru göç ettiği tespit edildi.
Aynı deney insanlarda da tekrarlandı
Farelerden elde edilen bu sonuçların insanda bir karşılığının olup olmadığını anlamak için kalp nakli yapılan aterosklerozlu hastalardan doku örnekleri alındı. İnsan arterlerinden alınan bu hücrelere de tıpkı farelerde kullanılan metotlar uygulandı. Gerek düz kas hücrelerinin fibromositlere dönüşmesi, gerekse gen analizler sonuçları farelerden elde edilen sonuçlar gibiydi. Yani düz kas hücrelerinin gen aktivitesinin azalırken, fibromositlere dönüşen hücrelerin gen aktivitesinin arttığı bulundu.
Sonuç
Kalp krizi ve inme gibi Ateroskleroza bağlı hastalıkların süresinin hastadan hastaya değişmesinin sebebi bu araştırma ile aydınlatılmış oldu. Buna göre düz kas hücrelerinin Fibromiyozit lere dönüşmesi ve bu dönüşümde TCF21 geninin aktivitesinin önemli olduğu bulundu.
TCF21 geninin koroner arter hastalığı oluşumunda oynadığı kilit rolün keşfi, muhtemelen tedavide yeni ve etkili yöntemler geliştirilmesine yardımcı olacak. Ancak, bu konuda adımlar atılmadan önce, TCF21 geninin bu dönüşüme moleküler düzeyde nasıl aracılık ettiği hakkında bilinmesi gereken daha çok şey var.
Boy uzunluğu genellikle genetik faktörlere göre belirlenir. Bununla birlikte son yıllarda gerek çocuklarda gerekse yetişkinlerde farkedilir derecede boyda bir artış görülmektedir. Yapılan istatiksel çalışmalar boy ortalamasında en büyük artışın Hollanda’da olduğunu gösteriyor. Hollandalı erkekler 150 yıl öncesine göre 20 santimetre daha uzunlar ve ilginçtir ki, Hollanda dünyada kişi başına düşen süt ve süt ürünleri tüketiminde başı çekmektedir.[1][2]
Boydaki bu artış birçok araştırma ekibinin dikkatinden kaçmadı. Bu yüzden bir taraftan bu artışın nedenleri ve tıbbi etkileri analiz edilirken, diğer taraftan da boy ile hastalıklar arasında ilişkiler araştırıldı.
Boy uzunluğu veya kısalığı hastalık riskini etkiliyor mu ?
Yapılan çalışmalardan elde edilen bulgular boy ile Tip 2 diyabet ve Kanser arasında bir ilişki olduğunu gösteriyor. Bu konuda yapılan çalışmalarda elde edilen bu bulgular, uzun boyluların daha fazla kanser, kısa boyluların ise daha fazla Tip 2 diyabet riski taşıdığını gösteriyor.[3]
Aşağıda kısaca özetini okuyacağınız makalede kısa boy ile Tip 2 diyabet arasındaki bağlantının olduğu ve bunun olası sebepleri anlatılmaktadır. (Not: Uzun boy ile kanser riski arasındaki ilişkiye bu makalede değinilmeyecek, ancak bu konuda daha önce hazırlanmış bir makaleye buradan ulaşabilirsiniz. Link
Kısa boy Tip 2 diyabet üzerinde ne kadar etkili
Bu sorunun cevabını bulmak amacıyla Potsdam-Rehbrücke Beslenme Enstitüsü’nden Clemens Wittenbecher ve meslektaşları 2.662 Alman katılımcının verilerini analiz ederek boy ile Tip 2 diyabet arasındaki ilişkiyi yakından incelediler.
Sonuçlar gayet açık
Yaş, yaşam tarzı ve sigara alışkanlığı gibi olası negatif faktörlerin hariç tutulduğu araştırmada sonuçlar tahmin edildiği gibi boy ile Tip 2 diyabet arasında bir ilişki olduğunu gösteriyor. Buna göre boyda her 10 santimetrelik uzunluk erkeklerde ortalama % 41, kadınlarda % 33 oranında Tip 2 diyabet riskinin düşmesine sebep oluyor.
Wittenbecher ve ekibinin araştırmadan elde ettiği başka bir değerli bilgi ise, uzun boyun sağladığı pozitif etki normal kilolu kişilerde daha güçlü, bel çevresi geniş olan kilolu veya obez kişilerde daha zayıf. Daha açık bir ifade ile söylemek gerekirse, eğer fazla kiloluysanız uzun boylu olmanızın avantajı ortadan kalkıyor. (Tabii bu sadece Tip 2 diyabet için)
Sebep karaciğer yağlanması
Peki kısa boy ve Tip 2 diyabet riski arasındaki bağlantının kaynağı ne? Bu sorunun cevabını bulabilmek için katılımcıların karaciğerler-yağ yüzdeleri, belirli hormonların konsantrasyonları ve bir dizi kan değerleri analiz edildi.
Yapılan analizler, kısa boyun Tip 2 diyabete etkisinin indirekt olduğunu gösterdi. Örneğin, yalnızca karaciğer yağlanması erkeklerde boyun her 10 cm için sağladığı % 41 lik avantajı %33‘e, kadınlarda sağladığı %33’lük avantajı %13 düşürüyor.
Önleyici tedbir
Dünyada yaklaşık 300 milyon insanın Tip 2 diyabet hastası olduğu tahmin ediliyor. Genetik yatkınlığın yanı sıra obezite, egzersiz eksikliği ve yanlış yeme içime alışkanlığı hastalığın ortaya çıkmasında rol oynayan önemli risk faktörleridir. Bu faktörlare ilaveten son yıllarda yapılan çalışmalar artık kısa boyluluğun da risk faktörleri arasında yer aldığını gösteriyor.
Her ne kadar laboratuvar analizleri Diyabet 2’nin karaciğer yağlanmasından kaynakladığını işaret etse de, bu yağlanmanın kısa boylularda daha yüksek oranda olması ve boy uzadıkça oranın kademeli olarak düşmesi kısa boy ile Diyabet 2 riski arasında bir bağlantının varlığını indirekt de olsa güçlendiriyor.
Uzun boylularda karaciğer yağlanmasının daha az olması bu kişilerin genel olarak daha sağlıklı bir metabolik profile sahip olduğunu gösteriyor. Her ne kadar kısa boy, Tip 2 diyabet riskinin direkt nedeni olmasa da risk altındakileri tanımlamada ek bir gösterge olabileceği açıktır. Bu yüzden kısa boyluların karaciğer yağlanmasına karşı özel dikkat göstererek kardiyometabolik seviyelerini düzenli kontrol ettirmeleri olası bir Tip 2 diyabet vakasını önleme açısından önem arz etmektedir. [4]
Sonuç
Boyumuzu değiştiremeyiz ama karaciğer yağlanmasına karşı aşırı yağlı yiyeceklerden kaçınarak, düzenli spor yaparak, sigara ve alkolden uzak durarak olası bir Tip 2 riskini azaltabiliriz.
Otizmle ilgili yapılan çalışmalar, otizmin birçok formunun olduğunu ve bu formların birçok değişik gende meydana gelen mutasyonlardan kaynaklandığını gösteriyor. Bu mutasyonlardan bazılarının hücresel mekanizması aydınlatılmasına rağmen bazılarınki hâla bilinmiyor.
Aşağıda bazı otizm vakalarında rol oynadığı bilinen ama fonksiyonu şimdiye kadar ortaya çıkarılamamış bir mutasyon ile ilgili çalışma bulunmaktadır. UNC Tıp Fakültesi bilim insanları şimdi bu mutasyonun ne anlama geldiğini keşfettiler ve bu keşifle birlikte sadece mutasyonun fonksiyonu değil aynı zamanda beyin gelişimi için çok önemli olan hücresel bir mekanizmanın ayrıntıları da ortaya çıkarıldı.
Hiç kuşkusuz bu ayrıntılar hem mutasyon ile otizm gelişimi arasındaki bağlantının ne anlama geldiğini hem de otizm spektrum bozukluğunun(ADS) biyolojik temelinin anlaşılmasına büyük katkıda bulunacak.
***
Saygın bilim dergisi Neuron‘un 2 Temmuz 2019 tarihli sayısında yayınlanan araştırmada bu mutasyonun otizmli doğan her 59 çocukta 1 görüldüğü belirtiliyor. Makalede ayrıca otizm spektrum bozukluğunun(ADS) oluşumunu sağlayan bu mutasyonun doğumdan çok önce, beyinde Serebral korteksin kendini yeni yeni inşa etmeye başladığı çok erken dönemde meydana geldiği belirtiliyor.
Araştırmanın ayrıntılarını önce Serebral korteks ve Radyal glial hücrelerin ne olduğunu anlatarak başlayalım.
Serebral korteksnedir
İnsanlarda algı, konuşma, uzun süreli hafıza, bilinç ve yüksek beyin fonksiyonlarından sorumlu ve beynin diğer yapılarına kıyasla nispeten büyük ve baskın bir beyin bölgesidir. Serebral korteksin gerek insan gerekse memelilerde beyin gelişimi sırasında kendini nasıl oluşturduğu henüz tam olarak anlaşılamamıştır.
Radyal glial hücrelerin(RGC) beyin gelişimindeki önemi
Radyal glial hücreler veya diğer adıyla Radyal glial progenitör hücreler(RGP), beyin korteksindeki bütün nöronların üretilmesinden sorumlu olan öncü hücrelerdir[1] [2] [3]. Radyal glial hücreler bunun dışında beyinde her yeni oluşan sinir hücresine kılavuzluk yaparak o hücrenin beyinde ulaşması gereken bölgeye ulaşmasını sağlar. Radyal glial hücreler bu işlemi iskele şeklinde yapılar oluşturarak yaparlar ve bu sayede yeni doğan nöronlar, radyal glial hücrelerin oluşturduğu iskelelere tutunarak son hedeflerine ulaşırlar.
Ayrıca Radyal glial hücreler, Serebral korteks gelişiminin erken döneminde tıpkı döşenmiş fayans taşları gibi düzenli aralıklarla korteksin alt tarafında yer alırlar (Bak: yandaki şekil).
Özetle söylemek gerekirse Radyal glial hücrelerin düzenli dizilimi, sağlıklı bir beyin gelişimi için gereklidir. Radyal glial hücrelerin düzensiz dizilimi yeni doğan sinir hücrelerinin beynin yanlış bölgelerine bağlanarak otizm gibi nörolojik hastalıkların ortaya çıkmasına sebep olur.
Farelerle yapılan bir araştırma
UNC Tıp Fakültesi bilim insanları yaptıkları araştırmada otizmli çocukların bazılarının beyninde bulunan Radyal glial hücrelerin düzensiz olduğunu ve bu çocukların yapılan genetik analizinde şaşırtıcı biçimde memo1 geninde mutasyon olduğunu keşfettiler.
Memo1 geninin gerçekten otizmle ilgisinin olup olmadığını araştırmak amacıyla UNC Tıp Fakültesinden Anton ve ekibi farelerde Memo1 geninin faaliyetini genetik bir müdahale ile durdurdular. Genin faaliyetinin durdurulması ile birlikte doğal olarak genin kodladığı Memo1 proteini üretimi de durdu. Daha sonra farelerin beyninde yapılan patolojik araştırmada öncü Radyal glial hücrelerin (RGC) oluşturduğu iskeleinin yapısının çok fazla dal oluşturarak bozuduğu tespit edildi.
Bu ne anlama geliyor?: İskelenin yanlış olması, yeni oluşan sinir hücrelerinin yanlış yol takip ederek beynin yanlış bölgesine yönelmesine ve orada yanlış bağlantılar kurmasına sebep oluyor. Bu, tıpkı yanlış döşenmiş raylarda giden trenin yanlış istasyona gitmesi gibi bir şey…
Memo1 proteini ne yapıyor?: Memo1 proteini, öncü Radyal glial hücrelerin yapmış olduğu kılavuz iskeleyi kararlı tutuyor. Başka bir ifadeyle, eğer Memo1 proteini ortamda yoksa iskele yanlış kurularak yeni doğan sinir hücrelerinin beyinde yanlış bölgelerde yanlış bağlantılar kurarak otistik semptomların ortaya çıkmasına sebep oluyor.
Sonuç
Fareler ile yapılan bu araştırmadan sonra daha geniş otizmli çocuk grubu ile bir araştırma daha yapıldı. Yapılan bu ileri araştırmada, çocukların memo1 geninde mutasyon olup olmadığı tekrar araştırıldı.
Araştırmanın bu ikinci aşamasında otizmin değişik formlarına sahip çocukların bazılarının memo1 geninde hiçbir mutasyon olmamasına rağmen yine de düzensiz Radyal glial hücrelerin(RGC) var olduğu görüldü. Bu da otizmin ortaya çıkmasında birçok gende meydana gelen değişik mutasyonların sebep olduğu teorisini güçlendiriyordu…
Muhtemelen memo1 genin dışında başka genler de düzensiz Radyal glial hücrelerin(RGC) oluşmasına sebep oluyor. (Not: Otizme sebep olan kaç mutasyonun olduğu hâla olarak tam bilinmiyor)
Son söz: Her ne kadar bugünkü teknoloji ile hamilelik esnasında bebeğin beyninde meydana gelen gelişimsel bozulmaları düzeltmek şimdilik pek mümkün olmasa da bu keşif sorunun kökenini anlamamız açısından oldukça önemli. Eğer yeni teşhis ve tedavi stratejileri geliştirmek istiyorsak, sorunun kökenini, gelişimini anlamaya ihtiyacımız var.
Hepimiz uzun ve sağlık bir yaşam isteriz. Spor yaparak, dengeli beslenerek, sigara ve alkolden uzak durarak ve modern tıbbın imkânlarından yararlanarak bu isteğimizi bir miktar gerçekleştirmek mümkün olsa da, bunlara dikkat ederek ne kadar uzun yaşayacağımızı kestirmek pek mümkün değil.
Uzun telomer, uzun bir yaşam demek
Günümüzde telomer uzunluğu ile yaşlanma belirtileri arasında gözle görülebilir ilişkinin olduğu bilinmektedir. Bu konuda birçok bilimsel çalışma ve bu çalışmaların yayınlandığı birçok bilimsel makale bulunmaktadır. (1)(2)
Doğumla bize aktarılan Telomerlerimizin uzunluğu ne kadar uzun yaşayacağımız konusunda bize oldukça açık bir bilgi veriyor. Bu bağlamda Telomer uzunluğu, kronolojik yaşın aksine gerçek biyolojik yaşın bir ölçüsüdür. Yani Telomerler için “Hücrelerinyaş saati” demek yanlış olamz.
***
Aşağıda, ileri yaşta baba olanların çocuklarının telomer uzunluğu üzerinde pozitif etkisi olduğunu anlatan bir araştırma yer almaktadır. Araştırmanın bilim dışındaki okuyucular tarafından da anlamaşılması için telomerler hakkında bazı temel bilgileri vermemiz gerekiyor.
Telomer nedir, uzun telomer ile uzun ömür arasında nasıl bir ilişki vardır
Telomerler, kromozomların uç kısımlarında bulunan ve kromozomları koruyan yapılardır. Telomerler, 900 ila 2,000 tekrara sahip „TTAGGG“ baz dizilimin’den oluşur (3).
Yaşamımız boyunca programlanmış her hücre bölünmesinde telomerlerimiz 25-200 baz çifti kısalır. Bir noktadan sonra telomerler o kadar kısalır ki, hücre bölünmesi artık durur. Daha açık bir ifade ile telomerler, çalışan bir kum saati gibi çalışır ve hücrelerin 50 ila 60 kattan fazla bölünmesini önler. (Bu kısalma süreci hücrenin kendi programı dahilinde olur ve yaşlılığın bir ölçüsüdür.)
Not: Burada konumuz değil ama yinede birkaç cümle ile belirtmeden geçmeyelim: Bazı kanser türleri telomerlerin uzamasını sağlayan Telomeraz enzimini aktive ederek durmuş olan hücre bölünmesini kontrolsüz olarak yeniden başlatır. Bu süreç kanser gelişiminde önemli bir rol oynar). (4) (5)
Telomer uzunluğu cinsiyetler arasında farklık gösteriyor: Telomerlerin, kadınlarda erkeklerden daha uzun olduğu ve bu nedenle kadınların erkeklerden daha uzun yaşadığı bilinmektedir. Ayrıca yaşlı ikizler ile yapılan çalışmalar kısa telomerlere sahip olan ikizlerin daha önce öldüğünü gösteriyor.
Yaşlandıkça telomerler kısalıyor: Vücut hücreleri zamana bağlı olarak bölünür ve her bölünmede kromozomların uç kısmında yer alan ve koruyucu özelliğe sahip telomerler bir miktar kısalır. Birçok hücre bölünmesinden sonra telomerler belirli bir uzunluğun altına düşerler ve artık hücre bölünemez. Bu süreç sonunda hücreler büyümez veya tamamen ölürler. Aslında bu durum yaşlanmada önemli derecede sorumlu olan bir süreçtir. Başka bir ifade ile her bölünmede kısalan telomerler yaşlanmanın bir belirtisidir.
Telomer kısalmasını belirleyen tek faktör ilerleyen yaş değildir. İlerleyen yaştan bağımsız olarak telomer kısalmasını neden olan diğer faltörler de vardır.
Telomer uzunluğunu etkileyen diğer faktörler:
Sigara
Hava kirliliği
Oksidatif stres
Düşük antioksidan alımı
İltihaplar
Hareketsiz bir yaşam
Fazla kilolar
Diyabet
Stres
D vitamini eksikliği
İleri yaşta baba olanların çocukları daha uzun telomerlere sahipler
Uzun telomerler, uzun bir yaşam için önemli bir ön koşuldur. Bu konuda yapılan birçok araştırma ileri yaşta baba olanların çocuklarında da uzun telomerler bulunduğunu gösteriyor. Yapılan ileri araştırmalar uzun telomerlerin sadece ileri yaşta baba olanların çocuklarında değil, onlardan doğan çocuklarda da görüldüğünü gösteriyor. Ama hemen belirtelim, bu olumlu etkinin çocuklarda ve torunlarda sağlık ve yaşam kalitesi konusunda ne anlama geldiği şimdilik belli değil.
Sperm hücrelerinde durum farklı
İnsan hücreleri kendini kopyalayarak yenilerler ve her kopyalamada telomerler bir miktar kısalır. „TTAGGG“ dizilimi yılda yaklaşık olarak 25-200 baz çifti kısalır. İnsanların yıllar geçtikçe yaşlanmasının sebebi „TTAGGG”dizisinin gittikçe azalmasının bir sonucudur (6). Ancak bunun bir istisnası var, o da sperm hücresi telomerlerinin yaşla birlikte uzuyor olması.
Vücut hücrelerinin aksine spermlerdeki telomerlerin neden uzadığı tam olarak bilinmese de muhtemelen telomerlerin uzamasından sorumlu olan telomeraz enziminin spermlerde ilerleyen yaşla birlikte aktivitesinin artmasından kaynaklandığı düşünülüyor.
Filipinli aileler ile yapılan araştırma hakkında kısa bilgi:
Washington Üniversitesindeki bilim insanları birkaç yıl önce Filipinli aileler ile yaptığı bir çalışmada, bir kişinin telomer uzunluğunun, o kişinin annesinin kendisine hamile kaldığı sırada babasının yaşıyla anlamlı şekilde ilişkili olduğu belirlendi. Buna göre ileri yaşta baba olanların çocuklarının telomerleri daha uzun oluyor.
Pozitif etki iki kuşaktan daha ileriye gidiyor
Aynı ekip Pasifik eyaletlerinde daha önce elde edilen bu sonuçları yeniden incelemek ve daha ileriye götürmek amacıyla dört nesli kapsayan toplam 3.282 kişi ile yeni bir araştırma daha yaptılar.
İkinci araştırmada katılımcıların aile geçmişi ile telomer uzunluğu arasındaki bağlantı incelendi.(7)
Sonuç
Bu olumlu etkinin sadece doğan kız ve erkek çocuklarda olmadığı aksine bunlardan doğan çocuklarda da görüldüğü tespit edildi. Başka bir ifade ile ileri yaşta baba olanlar sadece kendi çocuklarına değil aynı zamanda kız ve erkek torunlarına da uzun telomer vermiş oluyor (Önceki yapılan çalışmaların yetersiz olması nedeniyle bu bağlantının sadece erkek çocuklardan doğan torunlara aktarıldığı sanılıyordu).
Bu araştırma ile anne yaşının telomer uzunluğu üzerinde etkili olmadığı, ayrıca yaşam koşulları ve çevresel birçok faktörün telomer uzunluğu ile baba yaşı arasındaki ilişkiyi etkilemediği görüldü.
Araştırmacılar bu etkinin daha uzun nesiller boyunca hissedileceğini iddia ediyorlar. Her ne kadar “Bunu araştırmalarla açıkça kanıtlayamadık” deseler de bunun muhtemelen eldeki istatistiksel verilerin yetersiz olmasından kaynaklandığı söylenebilir.
Babanın yaşından kaynaklanan bu olumlu etkiye bakarak “Sağlık ve Yaşam Kalitesi Beklentisi” konusunda olumlu veya olumsuz bir şey söylemek şimdilik erken. Ama bu konuda bilinen ve kesin olan bir şey var ki, o da uzun telomerlere sahip hücrelerin, rejenerasyon yani yenileme potansiyelinin yüksek olması…
Açıklama: Her ne kadar ileri yaşta baba olanlar, uzun ve sağlıklı bir yaşam için önemli bir ön koşul olan uzun telomerleri genetik miras yolu ile çocuklarına ve torunlarına aktarıyorlar olsalar da, bu çocukların daha sık otizm, şizofreni psikolojik hastalıklardan muzdarip olduğu bilinmektedir. Ayrıca bu konuda yapılan araştırmalar yaşlı babaların çocuklarına daha fazla genetik mutasyon aktardığını gösteriyor. Bu sayı 20 yaşında 25 iken, 40 yaşında 65 mutasyondur.(8)
Huntington(HD) veya Chorea Huntington
hastalığı çok nadir görülmesine rağmen çok ciddi ve günümüzde henüz tedavisi
olmayan kalıtsal bir beyin hastalığıdır.
Hastalığa 4. Kromozomda bulunan HTT adındaki gende meydana gelen bir
mutasyon sebep olur. Hastalığın ilk belirtileri genellikle 35 ila 45 yaşları
arasında başlar, ancak erken çocukluk döneminde veya sadece yaşlılıkta da
ortaya çıkan formları da vardır. Bu farklılık, hastalığa neden olan mutasyonun
genomun neresinde bulunduğuna ve tekrar eden sekansın uzunluğuna bağlı olarak
değişir.
Gevşek kas tonusu, koordine edilemeyen istemsiz hareketler, kol–bacak–gövde
ve yüz kaslarında ani ve istemsiz kasılmalar hastalığın tipik belirtileridir.
Hastalığın etkilerini engelleme yönünde yapılan müdahalelerin etkileri
sınırlıdır. Sinir hücrelerini korumak ve ileride oluşabilecek nöronal
dejenerasyonu durdurabilmek için çok sayıda madde test edilmesine rağmen şu ana
kadar bu maddelerin hiçbiri hastalığın seyri üzerinde önemli bir etkiye sahip
olamadı. Bununla birlikte, Huntington hastalığının semptomlarını azaltmaya
yardımcı olabilecek bazı ilaçlar bulunmakdır.
Teşhis
Hastalık genetik bir test ile ortaya çıkartılır. Hasta ve yakınları için
genetik testin sonuçlarını beklemek endişe verici ve zor bir dönemdir. Test
sonuçları çoğu zaman siya-beyaz şeklinde kesin olmakla beraber
küçük bir azınlık Gri Alanda(Azaltılmış penetrasyon)
yer alır. Bu tür sonuçların ne anlama geldiğini hem anlamak, hem de hastaya
anlatmak oldukça zordur.
Bu yazımızda hem hastalık hakkında genel bir bilgi, hem de gri alanda yer
alan bazı durumlara açıklık getirilmeye çalışılacaktır. Makalenin sonunda ise
geliştirilmekte olan ve oldukça umut vaad eden etkili bir ilâçlı tedaviden
bahsedilecektir.
Hastalığın genetik özelliği
Genler, DNA denilen genetik materyalden oluşur. DNA, tüm yaşamın şifresidir
ve bu şifre A, C, G ve T olmak üzere dört
harften oluşur. Bu harflerin bilimsel adı Nükleotit dir.
4. Kromozomda HTT, ya da diğer adı HK olan bir gen bulunur. Bu genin her
insanda bir anneden bir de babadan olmak üzere iki kopyası bulunur.
HTT geni Huntington adında bir protein kodlar ve HTT geninde meydana gelen
bir mutasyon bu proteinin hatalı kodlanmasına ve buna bağlı olarakta Huntington
hastalığının ortaya çıkmasına sebep olur. Mutasyon, genin başlangıç kısmına
yakın bir bölgesinde „CAG, CAG, CAG, CAG, CAG, CAG, CAG….CAG“
şeklinde arka arkaya defalarca tekrarlanan bir nükleotit dizilimi şeklindedir.
HTT genindeki CAG tekrar sayısı kişiden kişiye değişebilmekte ve bu sayı
bazılarında 15, bazılarında ise 120’ye kadar çıkabilmektedir. Sağlıklı bir
insanda ortalama tekrar sayısı yaklaşık 17’dir. Sağlığımız ve ömrümüz bu
“CAG” diziliminin tekrar sayısına bağlı olarak değişmektedir.
Huntington, dominant bir hastalıktır. Bu şu anlama geliyor: HTT geninin iki
kopyasından birisinde yüksek sayıda CAG bulunması durumunda hasta olmak
kaçınılmazdır.
Güvenli sayı nedir
Eğer HTT geninin her iki kopyasındaki CAG sayısı 26 veya daha az tekrara
sahipse o kişi ve çocukları sağlıklı sayılır. HTT geninin bir kopyası 40 veya
daha fazla sayıda CAG dizilimine sahip ise bu, o kişilerin yaşamlarının bir
noktasında Huntington hastalığı ile yüz yüze gelecekleri anlamına gelmektedir.
Ayrıca bu durumda bunların çocukları da % 50′ oranında risk altındadır.
Gri alan
CAG tekrarlarının sayısı 27 ile 39 arasında olması genellikle Gri
alan olarak tanımlanır ve gri alanda bulunanların test sonuçlarını
tanımlamak hem oldukça karmaşık, hem de bunu hastaya anlatmak bir hayli zordur.
Örneğin; 36 ila 39 CAG tekrar sayısına sahip kişilerin bazılarında hastalık
belirtileri ortaya çıkarken bazılarında çıkmamaktadır. Bu yüzden bu aralıkta
bulunan kişiler için hastalığın geleceği konusunda bir öngörüde bulunmak zordur
ama eğer semptomlar yaşamın herhangi bir döneminde belirmeye başladıysa, daha
sonraki bir dönemde hastalık başlar, ama şiddeti azdır. Bu forma sahip
bireylerin çocukları ise yaklaşık % 50 oranında risk altındadır.
Başka bir gri alan da 27 ile 35 tekrara sahip olanlardadır. Bu tekrara sahip
kişilerin HTT geninin bir kopyası sağlıklı ise bu kişilerde Huntington görülmez
ancak çocukları % 50 risk altındadır.
Gelecek nesillerde durum
HTT geninde mutasyon bulunan bireyin çocukları ve torunlarında CAG tekrar
sayısı kararsız duruma geçebilmektedir. Yani yeni nesillerde CAG tekrar sayısı
artabileceği gibi azalabilmektedir de… HTT genindeki bu dengesizlik doğal
olarak gelecek nesiller hakkında bir tahmin yürütmeyi dezorlaştırıyor. HTT
geninin neden dengesiz olduğu tam olarak bilinmese de sorunun DNA’nın
kopyalanması esnasında oluşan hatalardan kaynaklandığı tahmin ediliyor.
Aile öyküsü önemli mi?
Huntington hastalığına yakalananların yaklaşık %10’nunda aile öyküsünün
olmadığı görülse de, bu istatiksel bilgilerin güvenilir olduğunu söylemek pek
doğru sayılmaz, Bu yüzden aile öyküsünün olmaması diğer aile bireylerinde ve
bunların doğacak çocuklarda hastalığın görülmeyeceği anlamına gelmiyor.
İstatistikleri yanıltan birkaç sebep var
Özellikle
geçmiş yıllarda güvenilir bir genetik test olmadığı için hastalığa
Huntington yerine Parkinson veya başka bir nörodejeneratif hastalık
teşhisi konulması (Hatta bu hatanın günümüz de bile yapılması mümkün.)
İstatiksel
verileri yanıltan başka bir konu da potansiyel olarak Huntington riski
taşıyan bireyin ilk belirtiler ortaya çıkmadan başka bir hastalıktan
ölmesi.
Yine
istatistikleri yanıltan bir başka konu daha var o da genetik mutasyonun
durumu ile ilgili. Mesela orta uzunlukta CAG tekrar sayısına sahip bir
bireyin kendisi hasta olmasa da çocuklarında bu risk her zaman var.
Yapılan genetik çalışmalar çocuklarında Huntington görülen ebevyenlerde
genellikle orta uzunlukta, yani 27 ile 35 CAG tekrar sayısına sahip
olduğunu gösteriyor.
Özet
Dördüncü kromozomun kısa kolunda bulunan HTT genide CAG şeklinde bir üçlü
dizilim var. CAG, üç nükleotitin kısa yazılmış halidir. Buna
göre CAG, 1 adet Cytosin(C), 1 adet Adenin
(A), 1 adet Guanin(G) den oluşmaktadır. Huntington hastalığı
bu dizilimin ard arda tekrar sayısı ile ilintilidir. Başka bir ifade ile bu
sayı sağlıklı kişilerde az, Huntington hastalarında fazladır.
CAG sayısı dört kategoriye değerlendirilmektedir.
25 ve
daha az tekrar sayısına sahip olanlarda hastalık oluşmaz. Bu aralık normal
kabul ediliyor.
26-36
arası Gri
alandır. Bu aralıkta bulunanlar büyük bir olasılıkla
Huntington hastalığına yakalanmayacaklar ancak bu kişilerin yumurta veya
sperm hücreleri daha yüksek sayıda CAG sahip olabilir. Bu da gelecek
nesilde yeni mutasyonların oluşmasına sebep olabilmektedir. Bu nedenle bu
kişilerin çocukları için bir risk olduğunu söylemek yanlış olamaz.
36-39
tekrar sayısına sahip olanların bazılarında hastalık belirtileri
görülürken, bazılarında görülmez. Bu gruptakilerde eğer hastalık günün
birinde ortaya çıkacaksa, bu oldukça geç yaşta ve hafif ilerlerleyen bir
formda ortaya çıkacaktır. Bu nedenle bu gruptakilerde çoğu vaka teşhis
edilemez.
40
tekrar sayısı pozitiftir. Yani hastalık yaşamın bir döneminde mutlaka
ortaya çıkar.
40 tekrar ve üzerindekilerde ölüm yaşı
40
tekrarda ortalama ölüm yaşı 59 dur.
41
tekrarda ölüm yaşı 54,
42
tekrarda ölüm yaşı 37,
50
tekrarda ölüm yaşı 27,
Bu değerler her ne kadar CAG sayısı ile hastalığın başlangıcı ve hastalığın
seyri ve ölüm yaşı konusunda bir şey söylese de bu genel bir tanımdır. Bireysel
durum kimi zaman farklı olabilmekedir. Bazen aynı CAG değerine sahip iki
bireyde hastalığın ortaya çıkma yaşı farlı olabilmektedir. Hatta hasta olan
ikizlerde bile hastalığın ortaya çıkma yaşı farklı farklı olabilmektedir.
Özellikle 50’nin altındaki CAG değerleri için hastalığın ortaya çıkma yaşı
kişiden kişiye on yıl varan farklılıklar gösterebilmektedir. Ayrıca mutasyona
ek olarak, diğer genlerin ve çevresel faktörlerin de rol oynadığı tahmin
ediliyor.
Tedavide umut
Yukarıda belirtildiği gibi CAG sayısında meydana gelen anormal artışın Huntington
proteininde artışa, bu da sinirler üzerinde patojen etki yaparak hastalığın
ortaya çıkmasına sebep oluyor. Aslında başka genler üzerinde benzer sebepler
kaynaklanan başka genetikler hastalıklar da var. Bu tür hastalıkların
tedavisinde değişik stratejiler uygulanıyor. Bu uygulamalardan biri klasik bir
yöntem. Bu tedavi yöneminde genlerin ürünü olan proteinler hedef alınıyor. Buna
göre eğer hastalık eksik proteinden kaynaklanıyorsa, protein ilavesi, fazla
proteinden kaynaklanıyorsa, fazla proteini bloke etme şeklinde oluyor.
Yeni yöntem: Hedefe kilitlenen Anti-sens
ilaçlar
Bilimsel adı Antisense-Oligonukleotide olan Antisens
ilaçlar, hastalığa neden olan mutasyona uygun “anti sekanslar”
şekilde hazırlanıyor. Huntington hastalığı için geliştirilen Antisens ilaçlar
fazla olan CAG dizilimini bloke ederek hastalığı tedavi ediyor. Yani karşıt
dizilim fazla olan CAG dizilimine yapışarak gereksiz protein üretimini
durduruyor.
Klinik çalışmalar devam ediyor
Yukarıda daha kolay anlaşılması için çok fazla ayrıntıya girilmeden
anlatılmaya çalışılan ilaçlar üzerinde birçok firma çalışma yapıyor. Klinik
öncesi aşamada olan bu ilaçların patenti büyük ilaç firmaları tarafından çoktan
alındı. Antisens ilaçların klinik öncesi yapılan çalışmalarının başarılı
olduğunu belirtiliyor. (Link1,
link2,
link3)
Hayatımızın neredeyse üçte birini kapsayan uyku hayati derecede önemli fizyolojik bir ihtiyaçtır. Dinlendirici bir uykunun süresi kişiden kişiye değişmekle beraber yaşa bağlı olarak da farklılıklar göstermektedir. Yeni doğmuş bebekler 16-18 saat, küçük çocuklar 12-14 saat, yetişkinler ise ortalama 7-9 saat arası uykuya ihtiyaç duyarlar.
Uyku ihtiyacımızın ana nedeni beynimizdir. Beynimize gün boyunca sürekli bilgiler gelir ve işlenir. Yaklaşık 16 saat sonra beynimiz neredeyse çalışma kapasitesinin tamamını kullanmış olur.
Beynimizdeki sinir hücrelerinin tekrar verimli olarak çalışabilmesi için istirahata, yani uykuya ihtiyacı vardır. Uykunun dinlendirici olabilmesi için her şeyden önce uyku süresinin yeterli olması gerekmektedir.
Uyku nedir: Uykunun gizemi henüz tam olarak çözülmediği için bu sorunun cevabını tam olarak bilemiyoruz. Ama elimizdeki bilgiler ışığında bugün uykunun saf bir dinlenme evresi olmadığını, bilgilerin depolanmasında, enerji tasarrufuna, biyolojik çöplerin hücreden atılmasından, bağışıklık sistemimizin güçlenmesi ve yaraların iyileşmesine kadar birçok metabolik olayın uykuda gerçekleştiğini artık biliyoruz.
Aşağıda, hafta içi az uyumadan kaynaklanan uyku açığının hafta sonu uzun uyuyarak telafi etmenin mümkün olup olmadığını ele alan bir araştırma yer almaktadır. Bu ilginç araştırma saygın bilim dergisi Current Biology nin 28 şubat 2019 tarihli sayısında yayınlanmıştır. Araştırmanın ayrıntılarına girmeden önce uyku ve uykuyu düzenleyen Biyolojik saat ile ilgili bazı ilginç bilgilere değinmeden geçmeyelim.
Uyku neden çok önemli, uykuda neler oluyor
Uyku esnasında birçok biyolojik olay gerçekleşmektedir. Bunların bazıları şunlardır:
Hafıza ve uyku: Bellek ile ilgili işlemler çoğunlukla uyku sırasında gerçekleşir. Gün içerisinde beynimize kaydedilen izlenimler, deneyimler ve bilgiler geçici olarak beynin hipokampüs bölgesinde depolanır. Ve depolanan bu bilgiler sadece geceleri uykuda yeniden etkinleştirilir. Yeniden etkinleştirme işlemi bilgilerin kalıcı olması için gereklidir. Çünkü uyku, hipokampusta geçici olarak depolanan bu bilgileri serebral korteksin bir parçası olan neocortex‘e aktarılmasını teşvik eder. Neocortex aktarılan bilgiler burda içeriğine göre sıralanarak uzun süreli bellek oluşturulur. İşte bu bilgi aktarımı sadece uyku sırasında gerçekleşir, aksi takdirde beyin toplanan bilgiler ile hipokampustan neokortekse aktarılan bilgiler arasında ayrım yapamaz.(1)(2)(3)(4)
Bağışıklık sistemi ve uyku: Uyku, vücuda zihinsel ve fiziksel iyileşme fırsatı sunar. Organlar ve bağışıklık sistemi yenilenir ve özellikle de yaraların iyileşmesi uykuda gerçekleşir.(5)(6)
Enerji tasarrufu ve uyku: Vücut ısısı uyku sırasında bir derece kadar düştüğü için vücudumuz gece uyku esnasında enerji tasarrufu sağlar.
Gençlik, çekicilik ve uyku: Araştırmalar, dinlenmiş insanların daha çekici ve sağlıklı olduğunu gösteriyor. Uzun süre çok az uyku ile yetinmek, yaşlılık semptomları olarak kabul edilen kanda kortizol miktarının artması, glukoz toleransının kötüleşmesine sebep oluyor.(7)
Toksik maddelerin atımı ve uyku: Uyku, hücrelere detoksifikasyon yapma imkanı verir. Vücut, biriken ve ihtiyaç duyulmayan metabolik son ürünleri özellikle geceleri atar. Gündüz metabolik faaliyetler sonucu beyindeki Glia Hücrelerde moleküler çöp olarak adlandırılan atık maddeler birikir. Günün ilerleyen saatlerinde bu atık maddelerin miktarı gittikçe artarak yorgunluğun ortaya çıkmasına sebep olur. Gece uyku esnasında Glia hücreler hacimlerini % 60 oranında küçülterek moleküler çöplerin beyinden dışarıya atılmasını sağlanır. Beyin yıkanması olarak adlandırılan bu sürecin sonunda sabahleyin yataktan dinlenmiş olarak kalkarız. (Daha fazla ayrıntı için tıklayın)
Biyolojik Saat
Biyolojik saat, gece/gündüz gibi ritmik olarak değişen çevre koşullarına uyum sağlamak için vücudun metabolik olayları 24 saat boyunca senkronize etme kabiliyetidir. Biyolojik saat, hücresel düzeyde sayısız kimyasal reaksiyonu senkronize eder. Ne zaman yatıp uyuyacağımız, ne zaman uyanacağımız Biyolojik saat tarafından belirlenir.
Vücudun her hücresinde sürekli olarak birbirleriyle etkileşim içinde olan milyarlarca Biyolojik saat vardır ve bu milyarlarca Biyolojik saat beyinde bezelye büyüklüğünde Suprachiasmatic çekirdek (SCN) tarafından yönetilir. İnsanda ve birçok türde en önemli biyolojik saat gece ve gündüz ışık ritmine bağlı olarak gelişen uyku-uyanma ritmidir.
Biyolojik ritimlerin süreleri bir günden uzun olabileceği gibi (infradian ritim), bir günden çok kısa da olabilmektedir (ultradian ritim). Günlük, aylık, yıllık, mevsimsel ritimlere göre değişen Biyolojik saatler vardır. Vücutta değişik biyolojik ritimleri ayarlayan yüzlerce gen görev almaktadır. Bu konuda fareler yapılan bir araştırma, protein kodlayan tüm genlerin % 43’nün Biyolojik saat tarafından regüle edildiğini gösteriyor.(8)
Biyolojik saat döngüsündeki bozukluklar her şeyden önce yorgunluk, halsizlik ve enfeksiyonlara yatkınlık şeklinde kendini gösterir. Biyolojik saat döngüsündeki uzun süreli bozukluklar depresyon ve psikozun ortaya çıkmasına sebep olabilir.
Not: Biyolojik saat konusu biyolojide başlı başına ayrı ve geniş bir alandır. Bu konu, Kronobiyoloji adında bir bilim dalı tarafından incelenmektedir.
***
Hafta sonu uzun uyumak faydadan çok zarar veriyor
Hafta sonu uzun uyumak metabolizmayı daha karmaşık hale getiriyor: Birçok kişi yoğun iş temposu nedeniyle hafta içi sabahları erken kalkarak uykusundan feragat etmek zorunda kalır. Eğer bu durum uzun süre devam ederse kişide Kronik uyku açığının ortaya çıkmasına sebep olur. Kronik uyku açığının en belirgin özelliği kişinin kendini gün içerisinde yorgun ve tükenmiş hissetmesidir. Kronik uyku açığının uzun yıllar devam etmesi halinde ise birçok metabolik rahatsızlığın ortaya çıkması da kaçınılmaz olur.
Hafta sonu uzun uyumak uyku açığını kapatır mı?
Yapılan araştırmalar birçok insanın hafta içinde günlük yedi saat uyumadığını, bu süreye ancak hafta sonları ulaşabildiğini gösteriyor. Hafta içi yoğun iş temposu nedeniyle çok az uyuyup hafta sonu uzun uyuyarak bu açığı telafi etmek mümkün mü?
Hafta içi az uykunun sebep olduğu zararlı etkileri hafta sonları uzun uyuyarak telafi etmenin mümkün olup olmadığını araştırmak amacıyla Colorado Üniversitesi’nden Christopher Depner ve meslektaşları 36 genç ve sağlıklı denek ile uyku laboratuvarında iki hafta süren bir araştırma yaptılar. Çıkan sonuçlar, kronik uyku açığının sebep olduğu zararlı etkilerden hafta sonu uzun uyuyarak kurtulmanın mümkün olmadığını gösteriyor.
Araştırma nasıl yapıldı
Araştırmaya katılan denekler ortama alışmaları için önce makül bir süre laboratuvarda bekletildiler ve ardından iki haftalık bir araştırma için üç gruba ayrıldılar.
Grup(kontrol grubu): Günde dokuz saat uykudular
Grup: Günde sadece beş saat uykudular
Grup: Pazartesiden cumaya kadar günde beş saat, hafta sonu uzun uyudular. İkinci hafta pazartesiden cumaya kadar yine sadece beş saat uyku uyudular.
Her üç grupta bulunan deneklerin gerek araştırmaya başlamadan önce, gerekse araştırma bittikten sonra vücut ağırlıkları, kalori alımı ve harcamaları ile çeşitli dokulardaki insülin duyarlılığı ve uyku hormonu Melatonin seviyeleri ölçüldü.
Sonuçlar şaşırtıcı
Hafta sonu uzun uyuyanlar kilo aldılar
Üçüncü gruptaki deneklerin hafta içinde ortalama olarak on iki saatten fazla birikmiş uyku açığı olmasına rağmen, hafta sonu sadece 1,1 saat daha uzun uyudular ve uyku açıklarını ikinci haftaya taşıdılar.
Hafta sonu uzun uyuyan üçüncü gruptakiler ile her gün kısa uyuyan ikinci gruptakilerin metabolizmalarında aynı olumsuz değişiklikleri görüldü. Her iki grubun bireyleri deney süresince yaklaşık olarak 1,3 ile1,4 kg arası şişmanladılar. Buna deneklerin normal akşam yemeği dışında uyuyana kadar atıştırmalık yiyecekler yiyerek gereğinden fazla kalori almasının sebep olabileceği tahmin ediliyor.
Bunun dışında bu iki gruptaki bireylerin uyku hormonu Melatonin maksimum seviyenin de geriye kaydığı tespit edildi.(Buna Biyolojik Saatin geriye kaymasının sebep olduğu düşünülüyor.)
Hafta sonu uzun uyuyanlarda şeker metabolizması bozuldu
Başka bir şaşırtıcı etki de şeker metabolizması üzerinde görüldü. Hafta içi kısa uyuyanlarda yani ikinci gruptakilerin kasları ve diğer dokularında insülin duyarlılığının ortalama yüzde 13 oranında azaldığı tespit edildi.
Üçüncü gruptakilerin yani hafta içi kısa uyuyan ama hafta sonu uzun uyuyanlarda ise durum biraz daha kötü. Bu grupta insülin duyarlılığının yüzde 27’ye kadar düştüğü görüldü. Bu şaşırtıcı sonuç gerçekten hiç beklenmiyordu. Zira hafta sonu uzun uyumanın metabolizmaya olumlu etkisi olacağı tahmin ediliyordu.
Araştırmacılar, bu şaşırtıcı durumun normal ritimdeki değişikliklerden kaynaklandığını, değişen uyku süresinin vücudu az uyumadan daha fazla strese sokarak metabolizmayı bozduğunu düşünüyorlar.
Sadece düzenli uyku
Kronik uyku açığının verebileceği olası yıkıcı etkilerden korunmak için gece uykusunun yeterli olması gerekmektedir. Bu araştırma düzenli olarak en az yedi saat uyumak gerektiğini, hafta boyunca az uyuyup hafta sonları bunu telafi etmeye çalışmanın doğru bir sağlık stratejisi olmadığını gösteriyor.
Dünya Sağlık Örgütü de zaten günde yedi-sekiz saat uyumayı tavsiye ediyor. Yedi-sekiz saatlik bir uyku beynin yıkanarak moleküler çöplerden arınması ve vücudun kendini yenilemesi için gerekli olan süredir. (9)
