Genetik hastlıklar: Hemofili

Son Güncelleme: 08.07.2025

Hemofili: Pıhtılaşma Bozukluğu ve Güncel Tedavi Yaklaşımları

Hemofili, kanın pıhtılaşma bozukluğu hastalığıdır ve en yaygın görülen kalıtsal kanama bozukluklarından biridir. Sağlıklı bir kişide, hafif bir yaralanma durumunda, vücut tarafından üretilen Pıhtılaşma faktörü VIII (FVIII) ve Pıhtılaşma faktörü IX (FIX) sayesinde kan kısa sürede kendiliğinden pıhtılaşır ve kanama durur. Hemofili hastalarında ise bu pıhtılaşma faktörlerinin kısmen veya tamamen eksikliği nedeniyle kan pıhtılaşmaz ya da pıhtılaşma süreci çok yavaş gerçekleşir.

Hemofili Çeşitleri

Hemofili, X kromozomuna bağlı kalıtsal bir hastalıktır. Hastalık, X kromozomu üzerinde bulunan ve pıhtılaşma faktörlerini sentezlemekten sorumlu FVIII ve FIX genlerindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Çocuklarda görülen hemofili vakalarının yaklaşık yarısı, ebeveynlerden alınan mutasyonlu genlerden, diğer yarısı ise ilgili genlerde kendiliğinden (spontan) oluşan mutasyonlardan kaynaklanır.

İki temel hemofili tipi vardır:

  • Hemofili A: Tüm hemofili vakalarının yaklaşık %80 ila %85’ini oluşturur ve Pıhtılaşma faktörü VIII eksikliğinden kaynaklanır.
  • Hemofili B: Daha az yaygın olan bu form, hemofili vakalarının yaklaşık %20’sini oluşturur ve Pıhtılaşma faktörü IX eksikliğinden kaynaklanır. Bu forma Noel faktörü veya Noel hastalığı da denir.

Bir başka kan pıhtılaşma bozukluğu türü ise 12. kromozomda bulunan VWF-Genindeki mutasyondan kaynaklanan Von Willebrand-Jürgens Sendromu‘dur. Bu hastalığa neden olan mutasyon VWF-Geninin 12p13.3 lokasyonunda bulunur. Tip 1, Tip 2 ve Tip 3 olmak üzere üç farklı formu vardır. En hafif formu Tip 1, en ağır formu ise Tip 3’tür. Erkek ve kadınlarda eşit sıklıkta görülür.

Hastalığın Belirtileri

Hemofilinin en sık görülen semptomu kanamadır. Kanama eğilimi, kandaki pıhtılaşma faktörlerinin miktarına bağlı olarak kişiden kişiye değişir. Semptomların şiddeti hastalığın formuna göre farklılık gösterse de, hem Hemofili A hem de Hemofili B’de belirtiler aşağı yukarı aynıdır. Her iki formda da pıhtılaşma faktörünün miktarı hastalığın şiddetini belirler. Pıhtılaşma faktörü ne kadar eksikse, etkileri de o kadar ciddi olur.

Hastalık kendini dört farklı şekilde gösterir:

  • Sub Hemofili (%25-50): Genellikle herhangi bir şikayet bulunmaz.
  • Hafif Hemofili (%5-25): Genelde günlük hayatta belirgin bir semptom görülmez. Ancak cerrahi müdahale sırasında sağlıklı insanlara göre daha fazla kanama olabilir. Her iki durumda da kendiliğinden kanamalar nadiren görülürken, ciddi yaralanmalar veya operasyonlarda yaralar genellikle daha uzun süre kanar.
  • Orta Derece Hemofili (%1-5): Küçük yaralanmalar dahi ağır kanamalara neden olabilir.
  • Şiddetli Hemofili (< %1): Durum oldukça ciddidir. Kanamalar sebepsiz yere ortaya çıkabilir; küçük yaralanmalardan sonra bile dışarıya, dokulara, kaslara ve eklemlere (hemartroz) ağır kan akışı olabilir. Bu kanamalara bağlı olarak eklemlerde ağrılar oluşur (1).

Çocuklarda Durum:

Çocuklarda ilk kanama genellikle yaşamın ilk yıllarında, çocuğun bağımsız olarak aktif hale geldiği dönemlerde ortaya çıkar. İlk belirtiler çoğu zaman çocuklukta vücutta çürüklerin (hematomlar) oluşmasıyla fark edilir. Bu dönemde küçük yaralanmalar bile dokuda ve özellikle eklemlerde yoğun kanamaya neden olabilir. Bu tür yaralanmalar tedavi edilmezse vücutta deformasyona yol açabilir. Dil, boyun ve ağız tabanındaki kanamalar oldukça tehlikelidir çünkü solunum yollarını daraltabilirler. Bu tür kanamalar hızlı ve yoğun bir tedavi gerektirir. Bazı çocuklarda ise ilk belirtiler doğumdan önce göbek kordonu kanaması şeklinde kendini gösterir.

Hemofilinin Genetik Nedenleri

Hemofili, genetik bilginin depolandığı cinsiyet kromozomları üzerinde bulunan FVIII ve FIX adında iki gende meydana gelen mutasyonlardan kaynaklanır.

Açıklama: Kadınlar iki adet X kromozomu taşır, bu nedenle FVIII ve FIX genlerinden de ikişer adet bulunur. Her genden iki tane bulunması, kadınları genetik hastalıklar konusunda avantajlı hale getirir. Zira genlerden birinin bozuk olması durumunda, diğer gen kişinin normal yaşantısını devam ettirmesine yeterlidir. Yani kadınlarda her genin bir yedeği olduğu söylenebilir. (Bu durum her hastalık için geçerli değildir. Örneğin, Huntington hastalığında kişinin sağlıklı bir yaşam sürebilmesi için iki genin de sağlıklı olması gerekir.)

Erkeklerde de iki adet cinsiyet kromozomu vardır; ancak bunlardan biri X, diğeri Y kromozomudur. Kadınlarda her bir genin yedeği bulunurken, erkeklerde her genden sadece bir adet vardır ve bu durum erkekleri genetik hastalıklar konusunda kadınlara göre daha savunmasız hale getirir.

İki kalıtım biçimi vardır:

  • Baskın (Dominant) Kalıtım: İki genden sadece biri mutasyona uğramış olsa bile baskın bir genetik eğilimden bahsedilir. Bu durumda kişi hasta olur. Baskın kalıtımda, sağlıklı gen kopyası mutasyona uğramış gen tarafından işlevsiz hale getirilir.
  • Çekinik (Resesif) Kalıtım: İki genden sadece biri mutasyona uğramışsa bu durum hastalığa yol açmaz. Hastalık sadece her iki gende mutasyon meydana geldiğinde ortaya çıkar.

Açıklama: Resesif kalıtımda, pıhtılaşmayı sağlayan iki genden birisinin sağlıklı olması kişinin sağlıklı olması için yeterlidir. Ancak bu durum sadece kadınlar için geçerlidir. Çünkü yukarıda da belirtildiği gibi, kadınlarda iki adet X kromozomu bulunur ve bu kromozomlardan herhangi birinde sağlıklı FVIII veya FIX geni bulunması, diğerinin eksikliğini dengeler.

Erkeklerde ise bir adet X kromozomu vardır ve eğer bu kromozomda bulunan FVIII veya FIX genlerinden biri hemofili mutasyonu taşıyorsa kişinin hasta olması kaçınılmazdır. Çünkü erkeklerde bir genin eksikliğini dengeleyecek ikinci bir gen yoktur.

Kısaca özetlemek gerekirse, erkekler hemofili konusunda kadınlara göre daha büyük risk altındadır. Çünkü erkeklerde hemofiliye sebep olan genin sadece bir kopyası vardır. Kadınlar ise tek mutasyonlu gen ile sağlıklı olarak yaşamaya devam eder ancak taşıyıcı oldukları için bu geni çocuklarına aktarırlar.

Şimdi hangi durumlarda hasta, hangi durumlarda sağlıklı ve hangi durumlarda sağlıklı ama taşıyıcı olunur, şemalarla anlatmaya çalışalım:

Hemofili Baba ve Sağlıklı Anneden Doğan Çocuklar

Hemofili bir baba ile sağlıklı bir anneden doğan çocuklar, ister kız ister erkek olsun, hepsi sağlıklı bir yaşam sürerler. Ancak kız çocukları babadan kusurlu bir X kromozomu aldığı için taşıyıcı olacaklardır. Ayrıca ileride bu kızlardan doğacak olan çocuklar risk altındadır.

Sağlıklı Baba ve Taşıyıcı Anneden Doğan Çocuklar

Sağlıklı baba ve taşıyıcı anneden doğan kız çocukların %50 oranında taşıyıcı, %50 oranında sağlıklı olma olasılığı vardır. Erkek çocukların ise %50 hemofili hastası, %50 sağlıklı olma ihtimali vardır.

Hemofili Baba ve Taşıyıcı Anneden Doğan Çocuklar

Hemofili baba ve taşıyıcı anne çok seyrek rastlanan bir durumdur. Bunlardan doğan kız çocukların %50’sinin hemofili hastası, %50’sinin taşıyıcı olma olasılığı vardır. Erkek çocuklarda durum biraz farklıdır. Bunların %50’sinin hemofili hastası, %50’sinin sağlıklı olma ihtimali vardır. Özetle, bu evliliklerden doğan çocukların sadece %25’inin sağlıklı olma ihtimali vardır. Tabii bu sadece erkek çocuklar için geçerlidir. Geri kalan %75’lik oran ya hasta ya da taşıyıcı olacaktır.

Kalıtım mı Yoksa Kendiliğinden Mutasyon mu?

Yapılan araştırmalar, hemofili vakalarının yaklaşık üçte ikisinin ebeveynden kalıtsal olarak geçtiğini, üçte birinin ise yaşamın herhangi bir evresinde FVIII veya FIX genlerinde kendiliğinden meydana gelen mutasyonlardan kaynaklandığını gösteriyor.

Not: Eğer ailede sadece kız çocuklar dünyaya gelirse, genetik mutasyon birkaç nesil boyunca keşfedilmeden gizli kalabilir.

Hemofili Sadece Erkekleri Etkileyen Bir Hastalık Değildir

Birçok insan hemofilinin sadece erkekleri etkileyen bir hastalık olduğuna inanır. Evet, bu birkaç istisna dışında doğrudur. Ancak kadınlar da hemofili genini çocuklarına geçirebilirler. Bunun tıbbi terimi taşıyıcı (carrier) olmaktır. Çoğu taşıyıcıda semptomlar görülmezken, çok az bir kısmında hafif hemofili derecesinde kan pıhtılaşması ile ilgili sorunlar yaşanabilir.

Bir kadın aşağıdaki kriterlere uyuyorsa kesin taşıyıcıdır:

  • Hemofili olan bir babanın kızı ise.
  • Hemofili olan bir oğlu varsa ve en az bir diğer aile üyesinde de hemofili varsa (erkek kardeş, anne büyükbabası, amca, yeğen veya kuzen).
  • Hemofili olan bir oğlu varsa ve hemofili genini taşıyan başka bir aile üyesi olduğu biliniyorsa (örneğin, anne, kız kardeş, anneanne, teyze, yeğen veya kuzen).
  • Hemofili hastası iki veya daha fazla oğlu varsa.

Bir kadın aşağıdaki kriterlere uyuyorsa muhtemelen taşıyıcıdır:

  • Hemofili olan bir oğlu varsa ama başka bir aile üyesinde hemofili yoksa veya hemofili geninin taşıyıcısı ise.
  • Bir erkek kardeş, amca veya diğer erkek akrabasında hemofili varsa.
  • Anneye veya bir kadın akrabaya taşıyıcı teşhisi konmuşsa.

Bir kadın aşağıdaki kritere uyuyorsa taşıyıcı değildir:

  • Biyolojik babası sağlıklı, ancak babanın erkek akrabalarında hemofili varsa, o kadın taşıyıcı değildir.

Bu Belirtiler Taşıyıcı Olma İhtimalini Güçlendiriyor

Taşıyıcılarda eksik pıhtılaşma faktörünün tipik belirtileri şunlardır:

  • Hafif çarpmalardan sonra kolayca morarmalar (mavi lekeler) oluşuyorsa.
  • Şiddetli ve uzun süren adet kanamaları varsa.
  • Sık sık burun kanaması varsa.
  • Diş tedavilerinden sonra uzun süren kanamalar oluyorsa.
  • Doğum sırasında ve sonrasında ağır kanamalar oluyorsa.
  • Ameliyat sırasında dikkat çekici kanamalar oluyorsa.

En Güvenli Yol: Genetik Test Yaptırmak

Kendinizde veya bir yakınınızda hemofili olduğu konusunda şüpheniz varsa, bunu anlamanın en kesin ve güvenli yolu genetik test yaptırmaktır.

İlaçlı Tedavi ve Güncel Gelişmeler

Piyasada tablet, ampul, sprey şeklinde satılan etkili ve güvenli ilaçlar bulunmaktadır. Bunlar kanamanın çeşidine göre değişmektedir. Bu ilaçların çeşitli yan etkileri olabileceği için mutlaka doktor kontrolünde kullanılmalıdır. Ayrıca birçok firma ve araştırma enstitüsü bu konuda farklı ilaçlar geliştirmek için yoğun çalışmalar yapıyor. Örneğin, Bayer firması, farklı prensiplerle çalışan Pıhtılaşma faktörü VIII ve anti-TFPI Antikorları konusunda çalışmalar yapmaktadır (2)

Gen Tedavisi Konusunda Çalışmalar Sürüyor

Gen tedavisi konusunda da çeşitli çalışmalar yürütülüyor. Bunlardan birinin klinik faz 1 ve faz 2 çalışmaları sonuçlandı. New England Journal of Medicine dergisinin Aralık 2017 sayısında yayınlanan bu çalışmada, Hemofili B hastası olan ve bu nedenle yeterince kan pıhtılaşma faktörü IX (FIX) oluşturamayan veya hiç oluşturamayan 10 erkeğe araştırma amaçlı gen tedavisi uygulandı ve hastaların sağlık durumu altı aydan bir buçuk yıla kadar takip edildi.

Sonuç: Bu süre zarfında:

  • 10 hastanın 9’unda hiç kanama olmadı.
  • 10 hastanın 8’i kan pıhtılaşma faktörüne ihtiyaç duymadı.
  • 10 hastanın 2’si çok az miktarda pıhtılaşma faktörüne ihtiyaç duydu (3).

New England Journal of Medicine dergisinin Ocak 2020 sayısında yayınlanan başka bir makalede ise gen tedavisi ile F8 genindeki hatanın düzeltildiği ve bu yolla on üç Hemofili A hastasının üç yıldan fazla şiddetli kanamalarının durduğu rapor edildi (4). Bu gelişmeler, hemofili tedavisinde büyük umut vaat etmektedir.

Benzer konuda hazırlanmış diğer yazılar

Mehmet Saltuerk

++++++++++++++++++++++++
Dipl. Biologe Mehmet Saltürk
The Institute for Genetics
of the University of Cologne

++++++++++++++++++++++++

Kaynaklar

  1. Querschnitts-Leitlinien (BÄK) zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten
  2. Genchirurgie gegen Bluterkrankheit Neue Therapieansätze für Erbkrankheiten
  3. Hemophilia B Gene Therapy with a High-Specific-Activity Factor IX Variant
  4. Multiyear Follow-up of AAV5-hFVIII-SQ Gene Therapy for Hemophilia A
  5. Barthels M, Bergmann F, Czwalinna A. Faktor VIII. In: Barthels M, ed. Das Gerinnungskompendium. 2rd ed. Stuttgard: Gerog Thieme Verlag; 2012:474-491.
  6. Barthels M. Hämophilie A und B. In: Barthels M, ed. Das Gerinnungskompendium. 2rd ed. Stuttgard: Gerog Thieme Verlag; 2012:107-120. Universitätsklinikum Ulm Zentrale Einrichtung Klinische Chemie Leistungsverzeichnis Seite: 4 von 4 Stand: 13.05.2019 Druckdatum: 13.05.2019 /
  7. Franchini M, et al. Acquired Hemophilia A: A concise review. Am J Hematol. 2005;80:55–63.
  8. O’Donnell J, et al. High prevalence of elevated factor VIII levels in patients referred for thrombophilia screening: role of increased synthesis and relationship to the acute phase reaction. Thromb Haemost. 1997;77:825-828.
  9. Verbruggen B, et al. Diagnosis of factor VIII deficiency. Haemophilia. 2008; 14 Suppl 3:76-82.
  10. Kyrle PA, et al. High plasma levels of factor VIII and the risk of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med. 2000;17;343(7):457-62.
  11. Huth-Kühne A, et al. International recommendations on the diagnosis and treatment of patients with acquired hemophilia A. Haematologica. 2009;94:566-575. 8. Miller CH. Laboratory testing for factor VIII and IX inhibitors in haemophilia: A review. Haemophilia. 2018;24:186–197.

Bu blogdaki makaleler bir başka yayın organında kaynak gösterilmeden yayınlanamaz, çoğaltılamaz ve kullanılamaz.

.

Bir Cevap Yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir