Otizm doğuştan gelen ya da yaşamın ilk yıllarında ortaya çıkan karmaşık ve çok yönlü nörolojik bir bozukluktur. Genellikle üç yaşından önce teşhis edilir. Üç alanda belirgin özelliği vardır.
Sosyal etkileşimdeki problemler (örneğin anlama ve ilişki kurma)
İletişimdeki anormallikler (dilsel ve dilsel olmayan iletişim)
Kalıplaşmış, tekrarlayıcı davranışlarlar, sınırlı ilgi alanları
Otistik bozuklukların tüm spektrumu için jenerik bir terim olan Otizm spektrum bozukluklar (ASD) kullanılır.
Otizm Spektrum Bozukluğu (ASD) olan bireyler iletişim, sosyal davranış ve ilgi alanları konusunda farklı özellikler gösterirler. Bazılarının olağanüstü becerileri olabileceği gibi, bazıları gündelik yaşamla başa çıkma konusunda büyük güçlükler çeker. Sınırlılıkları nedeniyle çoğu otistik birey yaşam boyu yardım ve desteğe ihtiyaç duyar. Otizm, her ne kadar zeka gelişiminden bağımsız olsa da bazı bireylerde zeka geriliği ek kısıtlamalardan biri olabilmektedir.
Sebep tam olarak bilinmiyor
Kapsamlı araştırmalara rağmen şu ana kadar otistik bozuklukların nedenleri hakkında genel kabul gören bir teori bulunmamaktadır. Farklı otizm biçimlerinin olması sebebin de tek olmadığını işaret ediyor.
Otizme neden olan çeşitli genetik faktörler var. Muhtemelen bu genetik faktörlerin bazıları tek başına, bazıları ise çevresel faktörlerle birlikte yani epigenetik olarak etkili oluyor. 2010 yılında Nature dergisinde otizmin genetik nedenleri hakkında geniş bir çalışma yayınlandı. Bu çalışmada makalenin yazarı Stanley Nelson şöyle diyor „En yaygın görülen genetik faktör bile incelenen otistik çocukların yüzde birinden daha azında görüldü. Eğer otizmli 100 çocuk varsa, bu çocuklarda 100 farklı genetik neden olabilir“ (1).
***
Yapılan genetik çalışmalar, otizmin ortaya çıkmasında DNA’ların bazı kısımlarında meydana gelen değişikliklerin önemli rol oynadığını gösteriyor. Şaşırtıcı olan ise bu değişikliklerin bazılarının kanser riski ile de ilişkili olması. Böyle bir ilişkinin olması doğal olarak otizm konusunda araştırma yapan bilim insanlarını farklı alanlara yönlendiriyor.
Shank3 geninde anormallik
Buffalodaki New York Eyalet Üniversitesi‘nden Zhen Yan ve ekibi, farelerde ve insanlarda sosyal davranışı kontrol eden aynı zaman da kolon kanseri ile de ilişkisi olduğu tespit edilen Shank3 genini incelemeye aldılar (2).
Zhen Yan ve ekibi aşırı derecede otistik sendromlar gösteren farelerin Shank3 geninde yaptıkları analizde, kromatin kompleksindeki DNA ların çok yakın bir şekilde paketlenmiş olduğunu ve bu yakınlığın geninin transkripsiyonunu zamanında durmasını engellediğini tespit ettiler.
Bu ne anlama geliyor? : Bir genin transkripsiyonun engellenememesi o genin sürekli çalışması ve durması gereken zamanda durmaması anlamına geliyor.
Bir genin sürekli çalışması ne anlama geliyor? : Sürekli çalışan gen sürekli protein ürettiğinden vücutta ve beyinde protein dengesinin bozulmasına sebep olur.
Bunu Shank3 geni özelinde düşünecek olursak; Shank3 geni sürekli çalışarak gereğinden fazla Shank3*proteini üretiyor ve bu da farelerde davranış bozukluğuna yani otistik semptomların görülmesine sebep oluyor.
Otizme karşı kanser ilacı
Otizm tedavisinde kullanılan ilaç ve etkisine geçmeden önce konun daha iyi anlaşılması için DNA’ların paketlenmesi ve bu paketlenmede önemli rol oynayan histon proteininin neden çok önemli rol oynadığı konusuna kısaca değinmek gerekiyor.
DNA Paketlemesi : Nükleozomlar ve Kromatin
Üzereinde genlerimizin bulunduğu yaklaşık 3 milyar nükleotidten oluşan DNA zinciri 8 histon’dan oluşanNükleozomların oluşturduğu bir yapının etrafında 1,65 defa dolanarak paketlenir.
3 milyar nükleotit uzunluktaki DNA zincirinin tamamı milyonlarca nükleozomun etrafına sarılı bir şekilde paketlenmiş olarak bulunur.
Nükleozomlar, yarı çapı 30 nm olan dairesel yapılar oluştururlar ve her bir dairesel yapı aralarında 250 nm mesafe olacak şekilde, tıpkı bir telefon ahizesinin kablosu gibi arka arkaya dizilerek kromatin zinciri denilen yapıyı oluştururlar ve kromatin zinciri de kromozomları oluştururlar (3). (Bak yandaki şekil)
Sonuç olarak DNA paketlenme işlemi için şunu söyleyebiliriz ; Genlerin düzgün çalışabilmesi için nükleozomdan kromatine, kromatinden kromozoma kadar olan paketlenme işleminin hatasız gerçekleşmesi gerekir. Yani genlerin hatasız çalışabilmesi için hem nükleozom katlanmalarının, hem de katlanma arasındaki mesafelerin hatasız olması gerekir. Yani DNA paketlenme işleminin kusursuz olması gerekir.
Romidepsin ile Otizm tedavisi: Yanlış katlanma Romidepsin ile düzeltildi
Zhen Yan ve ekibi sosyal davranış bozukluğu olan farelere kanser tedavisinde kendini kanıtlanmış olan Romidepsin adında bir ilaç verdiler ve ilaç üç gün gibi kısa bir sürede, hem de çok düşük dozda inanılmaz bir başarıya yol açtı. Üç haftalık uygulama sonrası farelerde sosyal davranış bozuklukları tamamen ortadan kalktı.
Not: Üç hafta bir farenin hayatında oldukça uzun bir süre sayılır. Bu süre çocukluktan geç ergenliğe kadar olan zaman dilimine denk geliyor ve bu süre içerisinde sosyal ve iletişimsel yeteneklerin gelişmesi tamamlanıyor.
Romidepsin ne yaptı
Romidepsin bazı enzimlerin aktivitesini baskılayarak Histon-Deacetylase 2 (HDAC2) adındaki bir proteinin yapısını değiştirdi. HDAC2 yapısının değişmesi ile birlikte Shank3 geninde yanlış paketlenme düzeltilerek bundan kaynaklanan hatalı protein üretimi durdu. Romidepsin bu düzeltmeyi hiçbir yan etki göstermeden yaptı. Yani gende modifiye edilme esnasında yeni bir paketleme hatası olmadı.
Romidepsin insanlarda da etkili olur mu
Tüm canlıların DNA ları Adenin (A), Guanin (G), Sitozin (C), Timin (T) denilen dört farklı nükleotit den meydan gelir. Başka bir ifade ile tüm canlılar ortak bir atadan gelidikleri için kalıtım materyali DNA ların yapısı tek hücreli bakteride de, herhangi bir bitkide de, maymunda da, insanda da aynıdır. DNA ların paketlenme biçimi de tıpkı yukarıda anlatıldığı gibi tüm canlılarda aynı şekilde gerçekleşir.
Bu kısa açıklamadan sonra gelelim romidepsin insanlarda da etkili olup olmayacağı konusuna.
Romidepsin insanlarda da paketlenmiş kromatin yapısını gevşeterek nükleozomlar arasındaki mesafeyi normale döndürebilir. Başka bir ifade ile Romidepsin insanlarda da tıpkı farelerde olduğu gibi HDAC2 aktivitesini tekrar düzenleyip, genlerin tekrar normal çalışmasını sağlayarak otizmi tedavi edebilir. Hatta romidepsin in bu düzenleyici etkisi sadece Shank3 geninde değil, daha önce yapılan ve otizm ile ilgisi olduğu tespit edilen 200 den fazla genin düzenlenmesinde de etkili olabilir. Fakat ilacın otizm tedavisinde hemen kullanılabilmesi için kapsamlı klinik çalışmalara ihtiyacı var. (4)
Shank3*: Shank3 geni insanda 22. kromozomda yer alan 7091 bp uzunluğunda bir gendir. Sentezlediği SHANK3 adındaki protein sinir hücreleri arasındaki enformasyon akışını sağlar. SHANK3 proteini ayrıca dendritik dikenlerin oluşumu ve olgunlaşmasında da rol oynar.
Bilimin en yoğun çalıştığı alanlardan biri de hiç kuşkusuz diyabet. Diyabete karşı verilen mücadele farklı alanlarda farklı stratejiler uygulanarak sürüyor. Bu stratejilerin bazıları hastalığı önlemeye, bazıları var olan durumu muhafaza etmeye, bazıları da hastalığı geriye dönük iyileştirmeye yönelik.
Yapılan çalışmalarda hastalığı tamamen ortadan kaldıracak bir teknik veya bir ilaç geliştirilemedi ama bu konuda bir hayli yol katedildi. Gerek kök hücre, gerek genetik çalışmalar günün birinde diyabetin mutlaka alt edilebileceği umudunu güçlendiriyor (Bu gelişmelerden bazı örnekler : link1 , link2, link3).
Hastalığı geriye dönük iyileştirme çalışmalarının yanı sıra kan şekerini kontrol altında tutmaya yönelik çalışmalar da tüm hızıyla devam ediyor. Bu çalışmalardan bazıları ilâçlı tedavi, bazıları da değişik beslenme diyetlerini oluşuyor.Bu makaleye konu olan çalışma ise Keton diyeti ile ilgili.
Bu çalışma genç ve sağlıklı kişilerden oluşan bir gönüllü grubuyla yapılmış ve elde edilen sonuçlar keton’un sağlıklı kişilerde kan şekerini kontrol altında tuttuğunu gösteriyor.
Diyabet ve keton metabolizması hakkında hiç bilgisi olmayan okuyucuları düşünerek geçmişte bu konuda yapılmış bazı araştırmalar ile bazı önemli noktalara kısaca değinmek gerekiyor.
Not: Ketojen diyetinde ekmek yok, makarna yok, şeker yok ama bol yağ ve protein var. Aslında ketojen diyeti uzun yıllardır bilinen ve özellikle sporcular tarafından uygulanan bir diyettir. Bu diyeti müthiş kılan şey kilo kaybının sadece yağlarda oluyor olması ve zayıflarken hem kas dokularının zarar görmemesi. Bu yüzden ketojenik diyetin yağları çabuk yakması ve performansı arttırması sporcular tarafından bir tercih nedeni. Bununla birlikte, ketojenik diyet günlük olarak büyük porsiyonlarda et yemeye izin vermiyor.
***
Diyabet nedir
Diyabet, kanda glukoz seviyesinin aşırı derecede yükselmesi ile ortaya çıkan metabolik bir bozukluktur. Tip 1 vetip 2 olmak üzere iki ana sınıfta değerlendirilir. Tip 1 ve tip 2 diyabet de çeşitli parametreler göz önünde tutularak kendi aralarında alt birimlere ayrılmışlardır. Hatta The Lancet dergisinin 01 Mart 2018 tarihli sayısında yayınlanan bir araştırmada, Tip 2 diyabetin 6 parametre göz önünde bulundurularak üçü ağır, ikisi hafif olmak üzere 5 farklı formunun daha olduğunu bildirildi.(1)
Kan şekerini ne dengeler
Vücutta kan şekerinin düzenlenmesinde rol alan birçok hormon ve mekanizma bulunur. Bunlardan en önemlisi pankreastaki beta hücreleri tarafından salgılanan insülin hormonudur. Pankreas tarafından üretilen insülin hücre zarlarında bulunan insülin-reseptörleri tarafından yakalanarak hemen yanı başındaki GLUT (Glucose transporter) kanallarının açılmasını sağlar. Kandaki glukoz açılan bu kanallardan hücre içine girer ve enerji olarak kullanılmak üzere enerji ihtiyacı olan organlara iletilir. Bu mekanizmanın bozulması ile ortaya çıkan diyabetin tahribatı uzun yıllar sonra kendini göstermeye başlar. Yüksek şeker kontrol altına alınamadığı durumlarda uzun vadede retina hasarları, hipertansiyon, damar tıkanıklığı ve damartahribatı gibi birçok ciddi yan hastalığın ortaya çıkmasına sebep olur.
Diyabet, dünyada ve Türkiye’de en büyük sağlık sorunlarından biri
Diyabet, dünyada en yaygın görülen toplumsal bir hastalıktır. Uluslararası Diyabet Federasyonu (IDF) diyabet için 21. yüzyılın salgını terimini kullanmaktadır (2). Yine aynı kuruluşun verilerine göre dünyada her on bir yetişkinden biri diyabet hastasıdır. Dünyada yaklaşık 415 milyon, Türkiye’de ise 7 milyon civarında diyabet hastası bulunuyor ve her geçen gün bu sayı giderek artıyor. Uluslararası Diyabet Federasyonu (IDF), 2035 yılında dünyada diyabetli hasta sayısının 600 milyonu, Türkiye’de ise bu sayının 12 milyonu geçeceğini öngörüyor.
Ağızdan aseton kokusu
Vücudumuz gerekli olan enerjiyi genellikle şeker ve karbonhidratları yakarak sağlar. Ancak açlık dönemlerinde ve ağır egzersizlerde vücut metabolizmasını değiştirerek yağları yakar. Bu dönemde karaciğer beyin ve dokular tarafından enerji metaboliti olarak kullanılan keton cisimlerini üretir ve bu da ağızda aseton kokusu benzeri bir kokuya sebep olur. Bu durum, spor ve şeker diyetini disiplinli bir şekilde yapan sağlıklı insanlarda görülür. Aynı metabolik durum diyabet hastalarında da görülür fakat diyabet hastalarında durum sağlıklı insanlarda görülenden farklıdır. Sağlıklı insanlarda yaşam stilindeki değişiklikten sonra gelişirken, diyabet hastalarında yeterli insülin üretilememesinden kaynaklanmaktadır.
Diyabetik koma
Vücudun enerji gereksinimi için ilk kullandığı kaynak kandaki şeker ve karbonhidratlardır dedik. Kandaki şekerin hücrelere taşınıp enerjiye dönüştürülmesi için ise insüline ihtiyaç vardır. Tip 1 ve ileri tip 2 diyabet hastalarının pankreasları yeterli seviyede insülin üretmez bu da kandaki şekerin seviyesinin aşırı derecede yükselmesine sebep olur. Bu durumda enerjisiz kalan hücreler tıpkı açlık modunda olduğu gibi enerji ihtiyacını karşılayabilmek için protein ve yağlara yönelirler ve yağların kullanımı esnasında yağ asitlerinin bozunma ürünü olan keton cisimcikleri ortay çıkar.
Keton cisimciklerinin kanda birikmeye başlaması ketoasidoz veya diyabetik koma olarak adlandırılan tehdit edici bir duruma dönüşür. İşte şeker hastalarının ağızlarında alkole benzer bu tuhaf kokunun sebebi vücuttaki yağların yakılması esnasında ortaya çıkan ve keton cisimciklerinden biri olan aseton dan kaynaklanmaktadır. Aseton sadece solunum yoluyla değil, idrar yoluyla da dışarı atılır. Şeker hastalarının idrarının da aseton kokması bu yüzdendir.
Diyabet karşı ketonlar
Keton içeren gıda ve içeceklerin etkisi araştırılıyor
Daha önce yapılan çalışmalar ketonların sadece kilo kaybına yardımcı olmadığını aynı zamanda sağlığa da olumlu yönde etkilerinin olduğunu göstermişti. Örneğin, iltihabi reaksiyonları önlemesi, zihinsel olarak daha fit yapması (3), beyindeki enerji metabolizmasında rol oynayan genleri değiştirerek epileptik nöbetlerin zorluklarına maruz kalan nöronların işlevini dengelemeye yardımcı olması(4) bunlardan sadece birkaçını oluşturuyor.
Dışarıdan keton takviyesi yapılırsa kan şekeri dengelenir mi
Konuyu araştırmak üzere Kelowna daki British Columbia Üniversitesi’nden Jonathan Little ve ekibi 20 sağlıklı gönüllü ile bir araştırma yaptılar. Gönüllüler önce 10 saat boyunca aç bırakıldılar ve ardından katılımcıların bir kısmına keton ester içeceği, diğer kısmına ise plasebo yani içeriği olmayan içecek verildi. 30 dakika sonra iki gruptaki katılımcılara da 75 gram şeker içeren bir sıvı içecek verildi ve iki grubun 2.5 saat boyunca her 15 ve 30 dakikada bir kan şekerleri ölçüldü.
Keton grubunda kan şekeri dalgalanması daha az
Yapılan ölçümler Keton-içecek grubundaki deneklerin kan şekeri değerlerinin plasebo grubuna göre belirgin bir şekilde daha iyi durumda olduğunu gösterdi.
Sonuç
Bu bulgular, gelecekte tip 2 diyabet hastaları ile aşırı kilolu öncü diyabet hastalarının keton takviyeli gıda ve içecekler ile kan şekerinin kontrol edilebileceği fikrini oluşturuyor.(5)
Yukarıda belirtildiği gibi bu deney sağlıklı ve genç katılımcılarla yapıldı ve keton içerikli içecekler bunlarda olumlu sonuç verdi. Aynı olumlu etkinin şeker hastası ve ihtiyarlarda da olup olmayacağı, olursa ne oranda olacağı henüz tam olarak bilinmiyor. Ayrıca konunun metabolik mekanizması da hala bilinmiyor. Konunun derinlemesine öğrenilmesi ve pratikte uygulamaya geçebilmesi için daha alınacak bir hayli yol olduğunu belirtmek gerekiyor.
Keton bulunan gıdalar
Yağlar, tereyağ, hindistan cevizi yağı, zeytinyağı, yumurta, meyve ve sebzeler, yeşil salata, kabak, avokado, brokoli, ıspanak, karnabahar, frambuaz, süt ürünleri, peynir.
Meme kanseri, süt bezleri ve süt kanallarını oluşturan hücrelerde meydana gelen kötü huylu tümörlerdir. Sıklıkla kadınlarda görülmesine rağmen nadiren erkeklerde de görülür.
Yapılan istatistikler dünyada her sekiz kadından birinin hayatının bir döneminde meme kanserine yakalandığını gösteriyor. Türkiye’de yılda 30 bin kadının meme kanserine yakalandığı tahmin ediliyor.
Meme kanseri, her ne kadar kadınlarda görülen en yaygın kanser türü olsa da en tehlikeli kanser türü değildir. Bütün kanser türlerinde olduğu gibi meme kanserinde de erken teşhis çok önemli. Erken teşhis nedeniyle erken başlayan tedavi birçok meme kanseri vakasında başarılı sonuçlar vermekte ve birçok hastanın hayatının kurtulmasına sebep olmaktadır.
Meme kanseri hem kadınlarda hem de erkeklerde istatistiksel olarak sol göğüste sağ göğüse göre daha sık görülüyor. Bu oran kadınlarda % 5 -7 erkeklerde %10 civarında. (1)
Hastalık, tesadüfen ortaya çıkabildiği gibi yaklaşık % 5 oranında kalıtsal nedenlerle de ortaya çıkabilmektedir.
Meme kanseri yaşla birlikte artarken, genç kadınlar bu durumdan nadiren etkilenmektedir. 40’lı yaşlarda risk artıyor. Özellikle 65 ile 69 yaşları arası riskin en yüksek olduğu yaşlar. 70 yaşından itibaren risk tekrar düşmeye başlıyor.
Meme kanseri ve metastaz
Metastaz, kanserli hücrelerin bulundukları dokudan kan ya da lenf damarları yoluyla başka organlardaki dokulara sıçramasına verilen isimdir. Kanserli hücre sıçradığı, bölgede de aynı tipte tümörler oluştururlar. Bu nedenle kanserin sıçradığı organdaki tanımı ilk sıçradığı organa göre yapılır. Örneğin, meme kanserinin akciğere sıçraması akciğer kanseri değil „Metastatik meme kanseri“ dir.
Meme kanseri vakalarında ölümler meme tümöründen ziyade genellikle akciğer, beyin ve diğer organlarda baş gösteren metastatik meme kanserinden kaynaklanmaktadır. Bu yüzden kanser ile mücadelede nihai hedef kanserin vücutta daha fazla yayılmasını yani metastazı önlemektir. İstatistikler ilk meme kanseri tanısı konan her 100 kadının yaklaşık üçünde ilerleyen zamanda ise her dört kadının birinde metastaz başladığını gösteriyor. (2)
Yine yapılan birçok araştırma meme kanseri vakalarında meydana gelen bu tehlikeli ikincil tümörlerin her hücrede oluşmadığını, oluşan hücrelerde ise belirli şartlar altında ortaya çıktığını gösteriyor.
Bu şartlara birkaç örnek
Şekertüketimi, pasif durumdaki meme kanserli hücreleri aktif hale geçirerek akciğer hücrelerinde metastaz riskini önemli ölçüde artırıyor. (3)
Yağlı yiyecekler akciğer ve mesane hücrelerinde bulunan tip CD36 yağ asidi reseptörlerini aktif hale geçirerek metastaz oluşumuna sebep oluyor. (5)
Asparagin ve metastaz
Birçok kanser türünde olduğu gibi meme kanserinde de metastazı tetikleyen dış etkenler bulunmaktadır. Yukarıda kısaca bahsedilen stres, yağ ve şeker tüketimi bunlardan sadece birkaçıdır. Bunların dışında keşfedilmeyi bekleyen dış kaynaklı birçok özel etkenin daha olduğunu söylemek sanırım abartı olmaz.
Bu konuda yapılan çalışmalar devam ederken Los Angeles’taki Cedars-Sınai Tıp Merkezi’nden Simon Knott, meme kanseri hastalarının laboratuvar verilerini incelerken kanserli hücrelerin Asparagini oldukça fazla üretildiğini, üretilen miktarın artışıyla birlikte kanserin hızla diğer organlara yayıldığını yani metastazın arttığını keşfettiler.
Bu arada yeri gelmişken hemen belirtelim, daha önce yapılan çalışmalarda Asparagin’in bazı kanser türlerini olumsuz etkilediği biliniyordu. Yazının sonunda bu konuda küçük bir ayrıntı yeralmaktadır.
Meme kanserinin yayılmasını teşvik eden Asparagin nedir
Asparagin, proteinlerin yapı taşı olan 20 Aminoasitten biridir. Sağlıklı insanların vücudunda birçok olumlu ve yapıcı fonksiyonları olmasına rağmen kanserli bir vücutta maalesef yıkıcı etkileri olabilmektedir.
Hangi gıdalar Asparagin içeriyor: Asparagin vücut tarafından bizzat üretildiği gibi gıdalar yoluyla dışarıdan da alınır. Kuşkonmaz bitkisinde oldukça fazla miktarda Asparagin bulunur (ingilizce adı Asparagus olan bu bitki adını içerdiği yüksek miktardaki Asparagin den almaktadır). Bunun dışında soya fasulyesinde, ıspanakta, brokolide, kümes hayvanlarında, patateste, süt ve deniz ürünlerinde yüksek miktarda asparagin bulunur.
Asparagin’invücuttaki görevi nedir: Asparagin, merkezi sinir sisteminde görev alan ve sakinleştirici özelliğe sahip bir amino asittir. Bunun dışında hem idrar söktürücü hem de kan temizleyici olarak kabul edilir. Bu nedenle zehirlenmelere karşı koruyucu etkiye sahiptir. Asparagin aynı zamanda, bir sinir hücresinden bir başka sinir hücresine bilgi aktaran kimyasal habercilerin (nörotransmitterlerin) kaynağıdır da. Ayrıca tansiyonun düzenlenmesinde, kas gelişiminde görev alır.
Asparagin diyeti uygulanan farelerde olumlu sonuç alındı
Knott ve ekibi meme kanseri tedavisine oldukça zor cevap veren üçlü negatif meme kanseri* formuna sahip olan farelere asparagin’i düşüren bir ilaç ve düşük düzeyde asparagin içeren gıdalar verdiler.
Sonuç:Daha az asparagin, daha az metastaz oluşumu
Asparagin kullanımı azalttığında orjinal tümörün durumunda yani bizzat memede bulunan tümörlerde bir gerileme olmadığı ancak daha az metastaz oluştuğu görüldü. Öte yandan asparagin bakımından zengin gıdalarla beslenen kontrol grubundaki farelerde metastaz oranının arttığı tespit edildi.
Asparagin ile meme kanseri metastazı arasındaki bu ilişkinin insanlarda da geçerli olup olmadığı şimdilik bilinmiyor. Bu çalışmanın bir sonraki basamağı meme kanseri hastalarına Asparagin diyeti uygulamak olacak. Tabii bundan önce yapılacak başka bir çalışma daha var o da sağlıklı gönüllülerde asparagin diyetinin vücuttaki amino asit dengesini nasıl etkileyeceğini test etmek olacak. Ancak bundan sonra meme kanseri hastalarına uygulamalar yapılabilir.
Yeni tedavi yöntemleri için umut
Eğer insanlarla yapılan çalışmalar olumlu sonuç verirse yakın gelecekte meme kanseri hastalarına geleneksel tedavilerin yanında yeni tedavi metodları da uygulanabilir. Bu uygulamalardan ilk akla gelen Asparagin diyeti ve Asparagin’i vücutta parçalayan L-asparaginaz enziminin ilaç olarak verilmesi olabilir. (6)
Not: Uzun bir süredir asparagin’in Akut lenfoblastik lösemi (ALL) hastalığının seyrini kötü etkilediği biliniyor. Bu yüzden L-asparaginaz bu hastalığın tedavisinde kullanılmaya başlandı. Ayrıca Asparagin in diğer kanser türlerinde de önemli rol oynayabileceğini düşünüyor.!!!
Üçlü negatif meme kanseri*: Kanser hücrelerinin zarı üzerinde östrojen reseptörleri (ER), progesteron reseptörleri (PR) ile HER2 geninin çalışmadığı kanser türleridir. Bu formun tedavisinin zor olmasının sebebi meme kanseri tedavisinde önemli bir yer tutan hormon tedavisine bu genlerin çalışmaması nedeni ile cevap vermiyor olmasıdır.
CRISPR/cas9 teknolojisi, tedavisi mümkün olmayan birçok genetik hastalığın tedavisinde kullanılabilme potansiyeline sahip oldukça yeni genetik bir metoddur. Son yıllarda bilimde adından sıkça bahsettiren ve bilimde daha şimdiden sansasyonel gelişmelere yol açan bu metot hakkında önce kısa bir bilgi verelim.
Bu makaleye konu olan cilt hücrelerinin CRISPR-Cas9 teknoloji ile yeniden programlanarak kök hücreye dönüştürülmesi çok yeni bir teknik. Aşağıda da bahsedildiği gibi geleneksel kök hücre elde etme tekniği ile hiçbir alakası yok. Hatta bu yeni teknik mevcut kök hücre elde etme tekniklerinin yerini almaya aday bir teknoloji.
CRISPR-Cas9 nedir
Gen makası olarak da adlandırılan ve ingilizce adı Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats olan CRISPR-Cas9 teknolojisi, bakterilerin virüs enfeksiyonlarına karşı geliştirdiği bağışıklık sisteminden esinlenerek geliştirilmiştir. (Bakterilerin bu mekanizmayı nasıl geliştirdiğinin ayrıntıları tam olarak hâla bilinmiyor.)
CRISPR-Cas9 üç ana basamaktan oluşuyor
Bul: CRISPR Bölümü, yeniden yazılmak istenen genin istenilen kısmını bulmak için özel bir sekansa sahip rehber RNA(Guide RNA) dizayn edilir. Bu rehber RNA, genin kesilmek istenen kısmını tabiri yerindeyse tam olarak gider bulur.
Kes: Ayrıca CRISPR bölümüne bağlanan Cas9 proteini ile rehber RNA hücre içine enjekte edilir. DNA nın istenilen kısmı Cas9 proteini tarafında kesilir. (İnfo: Hem CRISPR, hem de Cas9 laboratuvar ortamında sentezlenir )
Onar: DNA nın kendi tamir mekanizması genin kesilmiş iki ucunu tekrar birleştirir veya boşluğa istenilen bir gen dizilimi de entegre edilebilir.
Bu ön bilgiden sonra CRISPR-Cas9 nedir sorusunu cevaplamaya çalışalım.
CRISPR-Cas9, herhangi genin herhangi bir kısmının kesilip çıkarılması veya çıkarılan kısma başka bir parçanın konmasına olanak veren veya bir geni tamamen açma ya da kapama özelliğine sahip bir teknolojidir. Bu teknoloji ile genetik hastalığa sebep olan bir mutasyon değiştirilip genin sağlıklı çalışması mümkün hale getirebilir.
Her ne kadar geliştirilen bu teknik yeni olsa da uygulamalarda zaman zaman aksamalar olsa da tekniğin canlı organizmaların genomunda çok hassas noktasal değişiklikler yapabilme özelliği birçok genetik hastalığın tedavisinde büyük umutlar vaad ediyor.
Şu ana kadar CRISPR-Cas9 tekniği ile yapılan uygulamalar genellikle DNA nın bir yerinden bir parça çıkarılması veya yerine başka bir DNA parçası konulması vaya genin işlevinin tamamen durdurulması ya da geninin çalıştırılmasının teşvik edilmesine yönelik çalışmalardı. Yani teknik şimdilik daha çok bilimde temel araştırmalar (scientific base) olarak adlandırılan çalışmalara odaklanmış durumda. Bir başka ifade ile klinik çalışmalara tam olarak geçildi denemez. Gerek ülkelerin yasaları olsun gerekse bilimin bu konudaki birikimi olsun rutin klinik uygulamalara tam olarak geçmeye hazır değil. Ama yine de az da olsa dünyanın çeşitli ülkelerinde hastalar üzerinde CRISPR-Cas9 tekniği ile başarılı klinik uygulamalar yapıldı.
Uygulamalara birkaç örnek: Her ne kadar batı dünyası bu konuda çok dikkatli adım atsa da ilk uygulama 2016 yılında Çin’de akciğer kanseri bir hastaya başarı ile yapıldı (1). ABD’li araştırmacılar 2017 yılında CRISPR / Cas9 yöntemini kullanarak miyokardkalınlaşmasına (hipertrofik kardiyomiyopati) yol açan ve kalp yetmezliği ve ani kalp ölümlerine neden olan bir mutasyonu düzeltiler (2). 2016 yılında Amerikadaki Salk Enstitüsünde yapılan bir araştırmada CRISPR / Cas9 tekniği kullanılarak görmeyen farelerin görme kısmen geri kazanıldı. (3)
Kök hücre ve CRISPR/ cas9 teknolojisi
CRISPR-Cas9 ve kök hücre teknolojisi, bilimde adından sıkça bahsettiren birbirinden apayrı iki teknikdir. Yukarıda CRISPR/ cas9 teknolojisi konusunda kısa bilgi verdik, şimdi yeri gelmişken kısaca kök hücrenin ne olduğu ve ne işe yaradığı konusunda da kısaca değinelim.
Kök hücre nedir ?: Kök hücrenin ne olduğunu anlamamız için kök hücrenin bir sonraki aşaması olan özelleşmiş hücrelerin ne olduğunu anlamamız gerekiyor.
Öyleyse önce söze özelleşmiş hücre nedir, ne ise yarar sorusuna açıklık getirerek başlayalım. Özelleşmiş hücreler günlük yaşamımızı sağlıklı bir şekilde sürdürmemizi sağlarlar. Belirli görevleri yerine getirmek üzere farklılaşmış hücrelere özelleşmiş hücreler denir. Benzer özelleşmiş hücreler bir araya gelerek dokuları, dokular bir araya gelerek organları oluştururlar.
İnsan vücudunda yüzlerce özelleşmiş farklı hücre tipi bulunmaktadır. Örneğin gözdeki fotoreseptörler, bipolar hücreleri, ganglion hücreleri ve destek hücreleri görmemizi, beyindeki nöronlar, gliyalar düşünmemizi sağlarlar. Yani vücudumuzdaki her organ bu özelleşmiş hücreler sayesinde görevini yerine getirir. Özelleşmiş hücrelerin yaşam süreleri de çeşidine göre farklılıklar gösterir. Örneğin; kan hücreleri ortalama 120 gün yaşarken, ince bağırsaktaki hücreler 1,4 gün, kalın bağırsaktaki hücreler 10 gün, gözün saydam tabakası korneayı oluşturan hücreler 10 gün, kemik hücreleri 20-30 yıl, sinir hücreleri ise bir ömür boyu yaşarlar.
Gelelim şimdi Kök hücre nedir sorusuna; Kök hücre adı üstünde bütün hücrelerin atasıdır.
Kök hücreler, henüz bölünerek özelleşmemiş ama özelleşmiş her hücreye dönüşme potansiyeline sahip hücrelerdir. Kök hücreler de diğer tüm hücreler gibi bölünürler ve bölünme ilerledikçe farklılaşmaya ve özelleşmeye başlar. Örneğin derideki kök hücreler bölünerek pigment üreten hücrelere dönüşür ve bunlar da deri rengini oluşmasını sağlarlar.
Özelleşmiş hücreler öldüğünde veya yaralandığında kök hücreler harekete geçerek o bölgede yeni özelleşmiş hücrelerin oluşmasını sağlayarak vücudun sağlıklı kalmasını sağlarlar. Eğer kök hücreler bir şekilde hasar görür veya işlevini kaybederse oldukça vahim sonuçlar ortaya çıkar. Mesela korneadaki kök hücreler hasar görmüş veya işlevini kaybetmiş olması kişinin görme yeteneğini kaybetmesine sebep olması gibi…
Yukarıda ana hatları ile kısaca anlatılan kök hücrenin özelleşmiş hücreye dönüşmesi vücudun bizzat kendi biyolojik dinamikleri tarafından kendi ihtiyacına göre gerçekleştirdiği bir süreçtir. Bu biyolojik süreç kimi zaman bir kaza sonucu kimi zaman bir mutasyon sonucu kimi zaman da yaşa bağlı olarak işlevsiz hale gelebilir. Hatta kimi zaman tıpkı sinir hücrelerinde olduğu gibi bir seferlik gerçekleşir ve bir daha asla gerçekleşmez. Böyle olumsuz durumlarda bilimin sağladığı imkanlarla laboratuvar ortamında üretilen ve çoğaltılan kök hücreler imdadımıza yetişir.
Geleneksel kök hücre elde etme yöntemi ve uygulama alanı
Kök hücre teknolojisi bilimde hızla gelişen branşlardan biri. Gün geçmiyor ki, bu teknolojiye yeni teknikler, yeni uygulamalar katılmasın.
Çeşitli dokulardan alınarak laboratuvar ortamında çoğaltılan kök hücreler birçok hastalığın tedavisinde artık kullanılıyor. Sadece göbek bağından elde edilen ve laboratuvar ortamından çoğaltılıp, özelleştirilip kanser tedavisinde kullanılan kök hücre terapisinin sayısı yılda yaklaşık 30.000 civarındadır. (4)(5)
Tabii kök hücre bir tek göbek kordonundan elde edilmiyor. Yağ hücrelerinden, kemik iliğinden, süt dişlerinden kök hücre elde edilebildiği gibi bazı organ ve dokulardan da elde edilebiliyor. Bu doku ve organlardan alınarak laboratuvarlar ortamında bir takım işlemden geçirildikten sonra elde edilen kök hücreler oldukça zahmetli ve uzun bir prosedür içeriyor. Her şeyden önce sınırlı sayıdaki kök hücre ya hastanın kendi vücudundan ya da bir donörden operasyonel bir müdahale ile alınıyor ve çeşitli kimyasalar ile birçok hassas safhalardan geçirilerek yine operasyonel bir müdahale hastaya enjekte ediliyor. Geleneksel metotlar ile elde edilen bu kök hücreler kimi zaman ikinci bir kişiden alındığı için vücudun yabancı kök hücreyi reddetme riskine karşın kök hücre transfer edilen kişinin bağışıklık sistemini baskılayıcı ilaçlar kullanılır.
Yeni yöntemler aranıyor
Geleneksel kök hücre elde etme metotlarının hem zahmetli hem pahalı hem de zaman zaman bağışıklık sistemi ile olan problemleri bilim insanlarını yeni arayışlara yöneltti.
***
Kök hücre üreticisi olarak CRISPR/ cas9
Şimdi cilt hücreleri CRISPR/cas9 teknolojisi yardımı ile Pluripotent kök hücrelere dönüştürüldü.
Pluripotent kök hücreler tıpta oldukça tanınan kök hücrelerdir. Bu hücreler döllenmeden yaklaşık beş gün sonra, oluşmaya başlar ve yaklaşık 200 özelleşmiş hücre tipine dönüşebilme yeteneğine sahip hücrelerdir.
Sadece tek harflik bir değişiklik kök hücre elde etmeye yetti
San Francisco’daki Gladstone Enstitülerinden Peng Liu ve arkadaşları CRISPR / Cas9 teknolojisini kullanarak farelerde Sox2 ve Oct4 genlerini değiştirdiler ve bu küçük değişiklik cilt hücrelerinde zincirleme reaksiyonlar başlatarak bu hücrelerin embriyonik duruma geçmesine olanak sağladı. Başka bir ifade ile Sox2 ve Oct4 genlerinden herhangi birinde yapılan tek harflik (nükleotid) bir değişiklik genomda zincirleme reaksiyonları başlatarak cilt hücrelerinin yeniden programlanıp pluripotent kök hücrelere dönüşmesine sebep oldu. (6)
Hedef daha fazla gen ile çalışma
CRISPR / Cas9 teknolojinin potansiyeli sadece cilt hücrelerini kök hücreye dönüştürmek ile sınırlı değil. Tekniğin özelliği gereği her hücre tipi geriye dönük programlanarak kök hücreye dönüştürülebilir. Yakın bir gelecekte bu teknik kullanılarak diğer vücut hücrelerinin de istenilen kök hücre tiplerine dönüştürülmesi mümkün görünüyor. Örneğin, beyin veya kalp hücrelerinin kök hücreye dönüştürerek Parkinson hastalarının ölü beyin hücrelerinin sağlıklıları ile değiştirilmesi, kalp krizi nedeni ölen kalp kası hücrelerini yenileyerek kalbi güçlendirmek veya retina tabakasındaki sağlam birkaç hücreyi kök hücreye dönüştürerek görme yeteneğini kaybeden kişilerin tekrar görmesini sağlamak bu metot ile teorik olarak mümkün görünüyor. Tabii bütün bunların gerçekleşmesi için uzun klinik çalışmalara ihtiyaç var.
Sonuç
CRISPR / Cas9 teknolojisinin sağladığı bu eşsiz imkan sayesinde yakın bir gelecekte tedavisi mümkün olmayan birçok hastalığın tedavisi mümkün olacak. Sadece mümkün olmakla kalmayıp ucuz olması nedeni ile de birçok hastanın kök hücre tedavisinden faydalanmasına olanak sağlanacak.
Homoseksüellik veya diğer adıyla eşcinsellik aynı cinsiyete duyulan cinsel, romantik veya erotik duygu ve davranış biçimidir. Homoseksüellik sadece insanlarda değil doğada neredeyse her canlı türünde görülen bir cinsel davranış biçimidir.
Homoseksüellik biyolojik bir gerçektir
Aynı cinse veya karşı cinse olan seksüel yönelim psikolojik veya çevre kaynaklı sosyal bir olgu olmadığı bilakis biyolojik temeli olan bir gerçeklik olduğu artık biliniyor.
– Peki, cinsel yönelimi yani heteroseksüel, biseksüel veya homoseksüel olmayı belirleyen şey nedir?
Bu konuda yapılan araştırmalar homoseksüelliğin genetik, epigenetik, doğum öncesi rahim içi hormonların etkisi ve nörolojik kaynaklı olduğunu gösteriyor.
Aşağıda okuyacağınız bu makale iki bölümden oluşuyor. Birinci bölümde cinsiyet nedir, kaç çeşit cinsiyet vardır, cinsel yönelim nedir, kaç çeşit cinsel yönelim vardır gibi toplumda pek bilinmeyen, bilinse de pek konuşulmak istenmeyen konulara yer verilecek ve ardından geçmiş yıllarda homoseksüellik konusunda yapılmış genetik çalışmalardan bazı örneklere başlıklar halinde değinilecek. İkinci bölümde ise Chicago Üniversitesi tarafından yapılan ve 7 Aralık 2017 tarihinde Nature dergisinde yayınlanan çok önemli bir araştırmanın dikkat çeken ayrıntıları anlatılacak.
1. Bölüm
İkiden fazla cinsiyet var
Toplumda insanların kadın ve erkek olmak üzere iki cinsiyetten oluştuğu konusunda neredeyse değişmez bir inanışı bulunmaktadır. Halbuki yapılan genetik çalışmalar bu basit anatomik sınıflandırmanın dışında gri alanda kalan ikiden çok daha fazla cinsiyetin olduğunu gösteriyor. Bunlar her ne kadar genetik mutasyonlar sonucunda oluşan nadir sendromlar olsa da bunları görmezden gelemeyiz, yok sayamayız.
Üçüncü gruptaki cinsiyetlere birkaç örnek
Genetik olarak erkek, görüntü olarak kadın olan Swyer Sendromlular (XY-Kadını),
47 XXY, 46 XY /47 XXY kromozom setine sahip olan Klinefelter Sendromulular,
45,X0 veya 45,X/46,XX kromozom setine sahip olan Turner-Sendromlar, üçüncü grupta bulunan cinsiyetlerden sadece birkaçını oluşturmaktadır.
Gerek kromozom, gerekse gen düzeyinde meydana gelen değişikliklerden oluşan bu tür cinsel gelişme bozuklukları (disorders of sexual development) istatistiksel olarak 4500 doğumda bir görülür.
Son yıllarda yapılan çalışmalarla gri alanda kalan cinsiyet tanımlamalarına yenileri de eklenmekte. Örneğin, her yüz doğumda bir görülen hypospadias yani üretranın penisin ucunda ve altında bulunması göre yapılan ince tanımlamaların da cinsel gelişim bozukluklarına dahil edilmesi ile cinsiyet çeşitliliğindeki sayı daha da artıyor. Özetleyecek olursak; Kadın ve erkek cinsiyeti dışında gerek genetik gerekse anatomik farklardan kaynaklanan birçok ara cinsiyet çeşidi bulunmaktadır. (1)
Not: Bazı batı ülkelerinde parlamento düzeyinde 3. grup cinsiyetler için toplumsal bazı düzenlemeler yapılıyor.
Kaç çeşit cinsel yönelim vardır
Yapılan araştırmalar cinsiyet çeşitliliğinde olduğu gibi cinsel yönelimde de geniş bir yelpazenin olduğunu gösteriyor. (2)(3)
İndiana Üniversitesi‘nden biyolog, seksolog, entomoloji ve zooloji profesörü Alfred Charles Kinsey’in 1948 ve 1953 yılları arasında yapmış olduğu araştırma ile homoseksüellik ve heteroseksüellik arasında 5 farklı cinsel yönelim grubunun daha tanımladı. Alfred Charles Kinsey’in kendi adıyla anılan Kinsey skalasındaki (The Kinsey Scale) cinsel yönelim grupları şöyle:
Tamamen heteroseksüel
Baskın heteroseksüel, nadiren homoseksüel
Baskın heteroseksüel, sıklıkla homoseksüel
Eşit derecede heteroseksüel ve homoseksüel
Baskın homoseksüel, sıklıkla heteroseksüel
Baskın homoseksüel, nadiren heteroseksüel
Sadece homoseksüel
Cinsel temas yok
Homoseksüellik geni aranıyor
Yapılan birçok çalışma her ne kadar homoseksüelliğin genetik kaynaklı olabileceğinin ipuçlarını verse de bu konuda etkili kaç genin olduğu ve bu genler üzerinde kaç varyantın olduğu halâ net olarak bilinmiyor.
Esas konuya geçmeden önce hazır yeri gelmişken homoseksüellik konusunda geçmiş yıllarda yapılan önemli araştırmalardan birkaçını başlıklar halinde verelim.
Karşılaştırmalı beyin taramalarında gerek geylerin gerekse lezbiyenlerin beyin yapısının heteroseksüel akranlarından farklı olduğu tespit edildi. (4)
İkizlerle ilgili yapılan birçok çalışma cinsel yönelimin genlerle bağlantılı olduğunu işaret ediyor. (5)
Homoseksüel erkek kardeşler ile yapılan çalışmalar geylerin % 67’sinin X kromozomunun Xq28 bölgesinde farklılıklar olduğunu gösteriyor. (6)
Genom çapında yapılan diğer araştırmalar homoseksüel erkeklerde sadece X kromozomunun Xq28 bölgesinin farklı olmadığını, bunun dışında 7. kromozomun 7q36, 8. kromozomun 8p12 ve 10. kromozomun 10p26 bölgelerinin de farklı olduğunu gösteriyor. (7)
Kore Bilim ve Teknoloji Enstitüsü tarafından dişi fareler ile yapılan ilginç bir başka araştırma ise cinsel yönelimde genlerin ne kadar etkili olduğunu gösteren bir başka örnek. Bu araştırmada FucM geni tamamıyla iptal edilen dişi farelerin diğer dişi farelere karşı erkeksi cinsel davranış sergiledikleri belirlendi. (8)
X kromozomu ile yapılan bir başka çalışmada erkeklerde homoseksüellik ile ilgili genlerin anne kaynaklı olduğunu işaret ediyor. Buna göre homoseksüel erkekler anne tarafında, baba tarafına göre daha çok homoseksüel kuzen ve dayıya sahipler (Bu oran anne tarafından %13 dayı, baba tarafından %6 amca). (9)
Erkek kardeşlerin doğum sırasının da erkeklerde cinselliği etkileyen epigenetik bir başka faktör olduğunu gösteriyor. Fraternal birth order effect denilen bu durumda, her doğan erkek çocuk kendisinden sonra doğacak erkek kardeşinin homoseksüel olma ihtimalini yaklaşık % 33 oranında artırıyor. (10)
Prenatal androjen model olarak adlandırılan bir başka epigenetik faktör ise hamilelik süresince anne tarafından salgılanan veya anne tarafından ağız yolu ile alınan androjen hormonunun doğacak olan kız çocukların gelecekte lezbiyen olma ihtimalini artırdığını gösteriyor. (11)
2. Bölüm
Dikkat çeken iki yeni mutasyon keşfedildi.
Genetik varyasyonların, yani SNPs lerin geniş çaplı araştırıldığı Genome-wide association study adlı proje kapsamında yapılan çalışmada, 1077 homoseksüel ve 1231 heteroseksüel erkeğin DNA örnekleri incelendi ve deneklerin genomlarında meydan gelen tek harflik mutasyonlar SNPs karşılaştırıldı. Yapılan gen analizleri sonunda genomun iki farklı lokusunda (bölgesinde) erkeklerde cinsel yönelimi etkileyebilecek anlamlı iki gen varyantı yani noktasal mutasyon SNPs keşfedildi ve bu iki noktasal mutasyonun homoseksüel erkeklerde heteroseksüellere göre daha yaygın olduğu tespit edildi.
Cinsel yönelimin karmaşık genetik yapısı göz önüne alındığında bu iki gen varyasyonunun homoseksüelliğin anlaşılmasında iyi bir ipucu olacağı söyleniyor.
Birinci mutasyon 13. kromozomda SLITRK5 ve SLITRK6 genleri arasında yer alıyor. Bunun ne anlama geldiğini ancak SLITRK geninin görevinin ne olduğunu anlayarak anlayabiliriz.
SLITRK geninin görevi nedir?:SLITRK Gen Ailesi, nöronal gelişimde önemli rol oynayan bir gen grubudur. Önceki yıllarda yapılan araştırmalarda bu gen ailesinin nöropsikiyatrik davranışlarda da önemli rol oynadığı tespit edilmişti.
SLITRK geninin nöropsikiyatrik davranışlarda rol almasından yola çıkan araştırmacılar bu genin cinsel yönelimde de etkili olabileceği düşünerek SLITRK genini mercek altına aldılar ve genin özellikle hipotalamus ve talamus arasında yer alan Diensefalon’da (ara beyinde) aktif olarak çalıştığını buldular. Daha sonra yapılan beyin taramasında beynin bu bölgesindeki hücre yoğunluklarının homoseksüel ve heteroseksüel erkeklerde farklı olduğu tespit edildi.
Sonuç olarak SLITRK6 genindeki tek harflik bir mutasyon protein yapısının değişmesine ve buna bağlı olarak da ara beyindeki hücre yoğunluğunun farklılaşmasına sebep oluyor. Bu farklılığın cinsel yönelimi nasıl etkilediği konusu henüz tam olarak bilinmiyor. Bunu için de ayrı bir araştırma yapılması gerekiyor.
Homseksüellik ile Guatr/Tiroid bağlantısı: Keşfedilen bu ikinci mutasyon, homoseksüel erkeklerin 14. kromozomunda tiroid hormonu sentezleyen TSHR reseptör geninde bulunuyor. Bu gende meydana gelen değişiklikler tiroid bezinin aşırı çalışmasını ve buna bağlı olarak da Basedow hastalığı (Toksik guatr) gibi tiroid hastalıkların ortaya çıkmasına sebep oluyor. Yapılan bu çalışmada TSHR geninin, hipokampüs dahil olmak üzere 10. kromozomun çeşitli bölgelerinde de aktif olarak çalıştığı tespit edildi (12).
İlginç olan başka bir konu ise daha önce yapılan çalışmalardaki bulgulardı. Bu bulgular bazı tiroid rahatsızlıkları ile homoseksüellik arasında bir bağlantı olabileceğini gösteriyordu. Örneğin, Danimarkalı araştırmacıların bu konuda yaptığı bir araştırma homoseksüel erkeklerin heterosexuel erkeklere göre daha fazla tiroid rahatsızlıklarına yakalandıklarını gösteriyordu ve ayrıca hamilelik süresince tiroid rahatsızlığı çeken annelerin daha fazla homoseksüel erkek çocuk doğurdukları elde edilen bulgular arasındaydı. (13)
Konu hâlâ çok spekülatif
Genome-wide association study çerçevesinden yapılan bu çalışmadan elde edilen bulgular halâ çok spekülatif. Çünkü araştırmaya katılan denek sayısı çok az. Her ne kadar denek sayısı az olsa da elde edilen bulgular bize homoseksüelliğin muhtemel genetik bağlantıları konusunda bazı ipuçları veriyor. Bu muhtemel bağlantıları güçlendirmek için daha çok sayıda katılımcının genetik bilgilerine ihtiyaç var. Bu amaçla Genome-wide association study çerçevesinde daha geniş çaplı yeni araştırmaların hazırlıkları başladı.
Sonuç
Homoseksüellik, evrimin milyonlarca çeşitliliğinden sadece birisidir. Ne özenti ile ne de yetiştirilme ile homoseksüel olunur. Araştırmalardan edinilen bulgular bize homoseksüelliğin bir tercih değil aksine genlerimizin dikte ettiği bir yönelim olduğunu söylüyor. Bilim bize aynı zamanda “Homoseksüel olarak doğulur, başka bir ifade ile sonradan homoseksüel olma diye bir şey yoktur“ diyor.
Tarih boyunca birçok toplumda homoseksüellere karşı neredeyse faşizme varan ayrımcılık uygulandı ve halâ az gelişmiş ve tutucu toplumlarda bu insanlık dışı uygulama devam ediyor. Bilim, teknoloji ve tıp alanındaki gelişmeler her konuda olduğu gibi homoseksüelliğin biyolojik sebeplerini anlamamıza ışık tutuyor ve bu bağlamda her geçen gün toplumların homoseksüelliğe bakış açısı yavaş yavaş değişiyor. Artık özellikle batılı toplumlarda homoseksüelliğin bir hastalık veya ahlaki bir sorun olmadığı, aksine biyolojik bir gerçek olduğu biliniyor.
Bu konuda son olarak şunu söylemek istiyorum: Homoseksüellik binlerce yıldır vardır ve canlılık var olduğu sürece de var olacaktır. En muhafazakar bir ailede de, en çağdaş bir ailede de homoseksüel bir çocuk doğabilir. Buna biz değil genlerimiz karar verir.
Angelman Sendromu(AS) ve Prader Willi Sendromu (PWS) 50’li yıllarda tanımlanan ağır genetik iki hastalıktır. Her iki hastalık da toplumda seyrek görülen hastalıklar grubundan olup ikisi de 15. kromozomun 15q11.2-q13 lokasyonundaki hatalardan kaynaklanır. Hastalığa sebep olan bu hata, bazen parçanın (15q11.2-q13) tamamen kopması veya bu bölgedeki bir genin mutasyonu veya 15. kromozom çiftinin değişik kombinasyonundan kaynaklanmaktadır. Her iki hastalığın semptomları doğumla başlar ve ölüme kadar devam eder. Şu anki teknoloji ile her iki hastalığın da geriye dönük tedavisi mümkün değildir.
Aşağıda ayrıntılarını okuyacağınız iki hastalığın her ne kadar genetik sebepleri benzerlik gösterse de etkileri oldukça farklıdır. Hastalıklar hakkında ayrıntıya girmeden önce konunun daha iyi anlaşılması için makalede oldukça fazla geçen gen, kromozom ve delesyon hakkında birkaç temel bilgi vermek kanımca yerinde olacaktır.
Gen nedir
Genler, anne ve babamızdan aldığımız ve çocuklarımıza aktardığımız, hayatın başlangıcından sonuna kadar bizi biz eden kalıtım birimidir. Genler, Adenin (A), Guanin (G), Sitozin (C), Timin (T) olmak üzere 4 farklı yapı taşının değişik kombinasyonlarda yan yana dizilmesi ile meydan gelirler. Bu yapı taşlarına Nükleotid denir.
Vücudumuzun her hücresinden yaklaşık 3 milyar nükleotid vardır ve genler bu 3 milyar nükleotidin belirli bölgelerinde yer almaktadır. Tam kesin sayı bilinmemekle birlikte insanda yaklaşık 20.000 ile 30.000 arası gen bulunmaktadır. (link)
Bu genlerin büyüklükleri ve işlevleri birbirinden çok farklıdır ve genlerin düzenli çalışması ile sağlık arasında doğrudan ilişki vardır. Genlerin sadece sağlığımızla değil aynı zamandan bizim fiziksel görünüşümüzle de doğrudan ilgisi vardır. Örneğin göz rengi, saç rengi, cild rengi hatta parmaklarımızın uzunluğuna varana kadar birçok irili ufaklı ayrıntı ve bizi biz yapan sayısız özellik genlerimiz tarafından belirlenir. Genlerin görevi sadece bunlarla da kalmaz. Genlerimiz aynı zamanda bizim karakterimizin şekillenmesinde de rol oynar. Örneğin; tutkular, sevgiler, nefretler, korkular, alışkanlıklar gibi yaşama dair her şey genlerimiz tarafından şekillenir. Yani genlerimiz bizim kaderimizdir.
Kromozom nedir
Kromozomlar, üzerinde genlerin bulunduğu makro kalıtım birimleridir. Her insan anneden 23, babadan 23 gelmek üzere 46 adet kromozoma sahiptir. Yukarıda bahsedilen 3 milyar nükleotid bu 23 çift kromozom üzerinde adeta paketlenmiş bir şekilde yer alır. Her kromozomdaki nükleotid sayısı ve buna bağlı olarak gen sayısı farklı farklıdır. Örneğin 1 numaralı kromozom, en büyük kromozomdur ve üzerinde 247 milyon nükleotid ve 3148 gen bulunur. Kromozom numarası büyüdükçe kromozomun fiziksel boyutu küçülür ve buna bağlı olarak üzerindeki nükleotid sayısı da azalır. Ama nükleotid sayısının azalması daha az sayıda gen anlamına gelmez. Örneğin 191 milyon nükleotid bulunan 4 kromozomda 453 gen bulunurken, 132 milyon nükleotid bulunan 12. kromozomda 1330 gen bulunur.
Yeri gelmişken birazda kromozomların yapısından da kısaca bahsetmekte fayda var. Kromozomlar bir uzun bir de kısa olmak üzere iki koldan oluşur. Yukarıdaki kısa kola „p“, aşağıdaki uzun kola „q“ kolu denir. Kromozomlar üzerinde her biri kendine özgü bantlardan oluşur. Kromozomlar bu bantlaşma örüntüsüne dayanarak teşhis edilirler. Genlerin kromozom üzerindeki lokasyonu bu bandaların numarasına göre yapılır. Örneğin, 15q11.2-q13 lokasyonu şu anlama gelmektedir: 15. kromozomun uzun kolunun 11.2 bandından 13´e kadar olan bölgedir.
Delesyon nedir
Delesyon genetikte bir kromozomun bir parçasının kopması veya, kaybolmasıyla meydana gelen kromozom anomalileri olarak tanımlanır. Kopan parça bazen küçük olabileceği gibi bazen büyükte olabilmektedir. Kopan parça üzerinden birçok gen olduğu için kopan parçayla birlikte genler de kaybolur. Genlerin kaybolması ile birlikte bu genlerin yerine getirdiği birçok görev yapılamaz olur ve Angelman Sendromu (AS) ve Prader Willi Sendromu (PWS) gibi birçok hastalık ortaya çıkar. Bu hastalıkların şiddeti kopan parçanın büyüklüğüne göre farklılık gösterir.
Bazen de kopan parça kardeş kromozoma yapışarak o kromozomun gen dengesinin bozulmasına sebep olur.
Angelman-Sendromu (AS)
Angelman sendromu, doğumla birlikte ortaya çıkan, fiziksel ve zihinsel gelişimi geciktiren, nadir görülen kalıtsal bir bozukluktur. Hastalık ilk olarak 1965 yılında İngiliz çocuk doktoru Harry Angelman tarafından tanımlandı. Sendromun ortalama insidens 1:15.000 ila 1:20.000 arasındadır.
Belirtiler
Belirtilerin yoğunluğu hastanın durumuna göre değişmekle birlikte, hastaların yüzlerinde sürekli gülümseme ifadesi ve ortalamadan daha fazla gülmeleri ile dikkat çekerler. Bu yüzden hastalık ingilizce konuşulan ülkelerde Happy Puppet Sendromu (Mutlu bebek sendromu) olarak da adlandırılır. Angelman sendromluların dikkat çeken başka bir karakteristik özelliği ise yürürken denge sorunlarının olmasıdır.
Yukarıda belirtilen ana semptomlara ek olarak, bu hastalarda birçok semptom daha bulunur. Örneğin; sıklıkla görülen epileptik nöbetler, üç yaşından itibaren fark edilmeye başlayan küçük bir baş (mikrocefaly olarak adlandırılır) ve beynin Elektroensefalografi (EEG ) çekimlerinde elektriksel aktivitelerde anormallikler…
Angelman sendromunda da yaygın görülen başlıca semptomlar şöyle özetleyebiliriz
Hiperaktivite, huzursuzluk
Az ya da çok hareket veya denge bozuklukları/ataksi (Genellikle koordinasyonsuz hareketler)
Konuşma zorluğu. Genellikle konuşmayı anlar ama konuşma yapmadan jestlerle iletişim kurar
Hafif bir heyecanlanma hali, çoğunlukla sallanma
Salya akması ve aşırı çiğneme hareketleri
Uyku-uyanıklık ritminde bozukluk ve az uyku gereksinimi
Kâğıt , su ve plastikten çıkan sese büyük ilgi gösterme
Beslenme alışkanlığında farklılıklar (Örneğin; büyük iştahla yemek yemek, ya da yenmeyen şeyleri yeme)
Küçük bir kafa (mikrosefali) ve beyin dalgalarındaki düzensizlikler
Kafa arkasında düzlük
Büyük çene ve geniş ağız
Geniş aralıklı dişler
Uzanan dil
Şaşılık
Az pigmentli cilt, açık saç ve göz rengi
Bebeklikte beslenme sorunları
Düz tabanlık
Isı hassasiyeti
Çocukluk döneminde kilolu olma
Omurganın eğriliği (skolyoz)
Hipermotor davranış (hareket artışı, huzursuzluk)
Epileptik nöbetler
Görme bozuklukları
Gelişimsel gecikme
Teşhis
Angelman sendromunun belirtileri diğer rahatsızlıklarla benzerlik göstermesi nedeni ile gerek doğum öncesi hamilelik döneminde, gerekse doğum sonrası bebeklik ve erken çocukluk döneminde pek fazla fark edilmeyebilir. Bu nedenle hastalığa ilk tanı genellikle 3 ve 7 yaşları arasında konur.
Angelman sendromunun genetik sebepleri
Angelman sendromu, 15. Kromozomdaki bir anormalliğe bağlı olarak ortaya çıkan kalıtsal bir hastalıktır. Hastalık, genellikle anneden alınan 15. Kromozomun küçük bir parçasının eksik olması (mikrodelesyon) nedeniyle ortaya çıkar.
Vakaların % 10‘u yumurta döllendikten sonra hücre bölünmesi sırasında meydana gelen mutasyondan kaynaklanır. Bu tür vakalarda annenin 15. Kromozomunda hatalı veya eksik bir kısım bulunmamaktadır. Yani genetik kusur (mutasyon) yumurta döllendikten sonra hücresinin gelişmesi sırasında ortaya çıkar.
Çok nadir de olsa babanın 15. Kromozomundan kaynaklanan Angelman sendromu vakaları da görülmektedir.
Yaklaşık Angelman sendromlu her 10 çocuğun birinde 15. kromozom çiftinde herhangi bir anormallik yoktur. Böyle durumlar genetik değişikliğin çok küçük olduğu durumlarda görülür ki, bu vakalar bile artık günümüzde mevcut tekniklerle tespit edilebilmektedir.
Angelmann sendromu çeşitli genetik hatalardan kaynaklanır. Bunlar sırasıyla şöyledir
Mikrodelesyon 15q11.2-q13: Anneden gelen 15. kromozom üzerinde küçük bir parçanın (15q11.2-q13) eksik olmasından kaynaklanır (bu mikrodeletiyon olarak adlandırılır). Bu tür vakalar tüm Angelmann sendromu vakalarının %70 oluşturur.
Paternal Uniparentale Disomie 15 (UPD): Koromozom çiftinin her ikisi de babadan gelir. Anneden gelen 15. kromozom çocukta bulunmaz. Bu tür Angelmann sendromu vakaları tüm vakaların %1’ni oluşturur.
İmprinting center mutations: 15 Kromozomun her ikisinde de İmprinting center çalışmaz. 15 Kromozomda babaya ait küçük bir bölgenin annenin 15 kromozomunda yer almasından kaynaklanır. Görülme sıklığı % 4 dir.
Mutation in UBE3A-Gen: Anneden alınan 15 kromozomun üzerinde bulunan UBE3A geninde meydana gelen mutasyondan kaynaklanır. Angelmann sendromu vakalarının % 5-10 nu oluşturur.
Tedavi
Angelman sendromu, genomda meydana gelen bir anormallikten kaynaklandığı için geriye dönük bir düzenleme şimdilik mümkün değil. Ancak özenli bakım, sevgi ve yoğun pedagojik yardım ile semptomları hafifletmek ve hastanın yaşamını kolaylaştırmak, yaşam kalitesini yükseltmek mümkündür.
Her ne kadar şu anki teknoloji ile hastalığı tamamıyla iyileştirmek mümkün olmasa da gen teknolojisindeki gelişmeler birçok hastalıkta olduğu gibi Angelmann sendromunda da umutları taze tutuyor.
Güncel tedavi metotları
Ergoterapi: Hareket terapisi, fiziksel ya da zihinsel etkinlikler yapılarak çocukların mümkün olduğu kadar günlük yaşama katılmaları sağlanır.
Konuşma terapisi: Konuşma ve konuşma bozukluklarının tedavisi
Mototerapi: Hareket ve davranıştaki hataları ve eksiklikleri düzeltme tedavisi
Hipoterapi: At eşliğinde terapi yapılarak fiziksel, zihinsel veya duysal iyileşme ve gelişmesi sağlanır
Prader-Willi Sendromu (PWS)
Prader-Willi sendromu da Angelman sendromu gibi nadir görülen genetik bir hastalıktır. Hastalık ilk olarak 1950’li yıllarda Prader ve Willi adında iki çocuk doktoru tarafından tanımlandı ama hastalığın nedenleri ancak 1981’de çözülebildi.
Dünya genelinde yaklaşık 350.000 – 400.000 kişinin Prader-Willi sendromu olduğu tahmin ediliyor. PWS`nin toplumda görülme sıklığı yaklaşık 1:10,000 ila 1:15.000 dir ve kadın ve erkekte dağılımı aşağı yukarı eşit orandadır.
Belirtiler
Prader-Willi Sendromunun belirtileri hamilelik döneminde pek belirgin olmadığı için bu hastalık da Angelmam sendromu gibi pek fark edilmeyebilmektedir.
Hastalığın ilk belirtileri bebeklik döneminde kendini göstermeye başlar. Bu dönemde genellikle beslenme güçlüğü (içmede problemler) ve kaslarda zayıflık görülür.
Bebeklik döneminde göze çarpan başka bir özellik ise genital organlarda görülür. Genital organlar eksik veya gözle görülür derecede küçüktür (genital hipoplaziler).
Daha fazla yemeye ve doygunluk hissini hissetmeme. Yaş ilerledikçe çocuğun yemek yeme davranışında değişimler başlar. Bu nedenle Prader-Willi sendromlu çocukların en karakteristik özelliklerinden biri de obez olmalarıdır.
Vücut çok az büyüme hormonu oluşturduğu için küçük bir vücut yapısına sahiptirler
Küçük eller ve ayaklar (Akromikri)
Geç çocukluk ve ergenlik döneminde kasıklarda kıllanma gibi bazı belirtileri görülebilir ancak diğer fiziksel gelişim belirtileri ya gecikmiştir veya hiç görülmez
Ergenlikte cinsel organlarda az veya eksik gelişme. Testisler, testisler torbasına inmemiştir (kriptorşidizm).
Kızlarda, ilk menstruasyon çok geç gerçekleşir.
Cinsiyet hormonlarının yeterli olmamasına bağlı olarak kısırlık ve kemiklerde kırılganlık (osteoporoz).
İlerleyen yaşlarda çoğunlukla tip 2 diyabet, tiroid bezlerinde işlevsel bozukluk veya uyku apnesi görülebilir.
Omurgada deformasyon (skolyoz).
Birçok hastada gözlerini kırpıştırma.
Çoğunlukla, zihinsel gelişim yavaş ve konuşulanı anlamada zorluklar.
Bazı davranışlar otizmle oldukça benzerlik gösterir.
Teşhis
Yeni doğan bebeklerde Prader Willi sendromu teşhisi ancak oluşan semptomlara dayanarak yapılabilir. Örneğin, ön teşhis için açıklanamayan zayıflık, yeme ve içmede zorluk gibi… Semptomlar bazen yeterli olabilmekle birlikte bazen bu belirtiler doktorun ve ailenin dikkat çekmeye bilir de.
Ayrıca çocukluk ve ergenlik çağında kandaki büyüme hormonu ile cinsel hormonların (östrojen, testosteron, FSH, LH) ölçümü de Prader-Willi-Sendromu teşhis için bir fikir verebilir. Beyin dalgalarının incelenmesi de (elektroensefalografi, EEG) Prader-Willi- Sendromu teşhisine yardımcı olan bir başka teknikdir. Tabii ki kesin karar gen testi yapılarak verilir.
Prader-Willi-Sendromu çeşitli genetik hatalardan kaynaklanır. Bunlar sırasıyla şöyledir:
Mikrodeletion 15q11.2-q13: Tıpkı Angelmann sendromunda olduğu gibi Prader-Willi- Sendromunda da 15. Kromozomda küçük bir parçanın (15q11.2-q13) kaybolması ile ortaya çıkar. Angelmann sendromundan tek fark kaybolan parçanın babadan alınan 15. kromozomda gerçekleşmesi. Bu tür vakalar tüm Prader-Willi- Sendromu vakalarının % 70’ni oluşturur.
(Not: Kopan parça yüksek çözünürlüklü, mikroskopla tespit edilebiliyor. Ayrıca çok az hastada 15. kromozomun SNORD116 adındaki bir başka bölgesinde (lokus) olağandışı küçük bir silinmeden kaynaklanan Prader-Willi- Sendromu vakaları da bulunmaktadır.)
Maternale Uniparentale Disomie 15 (UPD): Bu hata bir adet anneden, bir adet de babadan gelmesi gereken gereken 15. kromozomun genetik bir hatadan dolayı her ikisinin de anneden gelemesinden kaynaklanır. Yani Maternale Uniparentale Disomie de 15. kromozomun her ikisi de anneden gelir. Bu tür Prader-Willi- Sendromu vakaları tüm vakaların % 25 ila %30 nu oluşturur.
İmprinting center mutations: 15 Kromozomun her ikisinde de İmprinting center’de çalışmaz. 15 kromozomda anneye ait küçük bir bölgenin babanın 15 kromozomunda yer almasından kaynaklanır. Prader-Willi sendromunun nadir bir formudur. PWS vakalarının sadece % 1’i bu hatadan kaynaklanır.
Tedavi
Prader-Willi sendromu da genomda meydana gelen bir anormallikten kaynaklandığı için geriye dönük bir düzenleme şimdilik mümkün değildir. Tedavi daha çok semptomları hafifletmeye yöneliktir. Örneğin, beslenme kontrolü, fizyoterapi, düzenli egzersiz ve psikolojik ve eğitim desteği uzun vadede bu olumlu sonuçlar vermektedir. Aşırı kiloyu azaltma ve hormonları düzenleme, davranış sorunlarını ilaçla (örn., Nöroleptikler) düzenleme gibi önlemlerle hastanın yaşam kalitesi yükseltilir.
Hastalığın derecesi ve kişiden kişiye değişen bireysel şekillenmeleri hafifletmek için ne gibi bireysel tedavi yöntemleri uygulanabileceği henüz tam olarak bilinmiyor. Bununla birlikte, klinik çalışmalar büyüme hormonu tedavisi ile boy uzunluğunun normalleştirebileceği ve vücut yağ seviyelerini düşürebileceğini gösteriyor.
Depresyon, yaşam kalitesini büyük ölçüde düşüren, günlük yaşamı olumsuz etkileyen, ağır vakalarda intihara kadar varan dramatik sonuçlara neden olan oldukça yaygın görülen ciddi bir sağlık sorunudur. İstatistikler her 100 kişiden 16 ila 20’sinin hayatının bir döneminde depresyon yaşadığını gösteriyor.
Belirtileri: Üzüntü, ilgisizlik, suçluluk, özgüven kaybı, uykusuzluk, iştahsızlık, yorgunluk ve konsantrasyon eksikliği, hayattan zevk almama, sürekli iç huzursuzluk, değersizlik duygusu gibi özellikler depresyonun en belirgin temel belirtilerdir.
Bunun dışında organik ve fiziksel sorunlar da depresyonun karakteristik özelliklerindendir. Örneğin sıklıkla hazımsızlık kabızlık, fiziksel yorgunluk, güçsüzlük, boğazda yumru hissi, göğüs ve / veya mide kramplar, cinsel işlev bozukluğu (ereksiyon sorunu, vajinal kuruluk), kilo kaybı (bazı durumlarda çok fazla artış), kas gerginliği (genellikle boyun ve omuzlarında), kronik ağrı (genellikle baş ağrısı veya sırt ağrısı), görme sorunları (titrek, bulanık görüş alanı), kardiyovasküler güçsüzlük, nefes darlığı, baş dönmesi gibi organik ve fiziksel belirtiler de sıklıkla görülür.
Hastalık çok uzun yıllar sürebileceği gibi zaman içerisinde gidip gelmeler şeklinde de kendini gösterebilir.
Sınıflandırma
20. yüzyılın başlarından beri psikiyatride kullanılan depresyon teriminin tanımı zaman içerisinde birkaç kez değiştirildi. Önceleri şüphelenilen nedene bağlı olarak sınıflandırılırken daha sonraları depresif epizodun şiddeti ve seyrine bağlı olarak hafif, orta veya şiddetli depresyon gibi sınıflandırmalar yapıldı.
2010’lu yıllarının başlarından itibaren ortaya çıkış nedenine göre endojen ve eksojen depresyon olmak üzere iki sınıfa ayrıldı.
1- Endojen depresyon
Hastalığın ortaya çıkmasında çevresel nedenlerin rol almadığı, aksine kişinin genetik yapısında meydana gelen bir veya birden fazla hatadan kaynaklanan ve bunun sonucunda beyin metabolizmasının bozulması ile ortaya çıkan hastalıklar için kullanılan bir terimdir. Başka bir ifade ile endojen depresyon terimi direkt genlerin sebep olduğu depresyon hastalıklarını kapsar.
Endojen depresyonu belirtileri
Uyku bozukluğu (özellikle göğüste baskı hissi ve sabahları erken kalkma)
Sabahları yorgun, akşam üzeri biraz daha iyi
Hipokondriyak sanrılar, Örneğin, ölümcül hastalığı olduğunu sanma, kendini suçlama, hatta kendine zarar verici davranışlarda bulunma (intihar riski var)
Sıklıkla kilo kaybı
Zihinsel ve fiziksel zayıflama veya heyecan halleri
Güçsüzlük
İlgi eksikliği
Cinsel isteksizlik
2- Eksojen depresyon
Endojen depresyonun aksine dış faktörlerin etkisiyle ortaya çıkan depresyon vakaları için kullanılır. Sevilen birinin ölümü, hayal kırıklığı, stres, işsizlik, mevsimsel değişiklikler savaş ve terör gibi travmatik etkenler sonucu ortaya çıkan depresyon vakaları eksojen depresyona örnek teşkil eder. Genellikle relatif veya durumsal depresyon olarak da adlandırılır.
Her ne kadar eksojen depresyon için çevresel faktörler rol oynasa da bu depresyon türünde de kişinin genetik yatkınlığı etkilidir. Endojen depresyon dan farklı olarak genlerin fazla çalışmasını veya baskılanmasını dış faktörler belirler. Bu yüzden eksojen depresyon vakaları için epigenetik veya epigenetik kaynaklı depresyon terimini kullanmak yanlış olmaz.
Depresyon ve beyin biyokimyası
Öncelikle belirtmekte fayda var, depresyon beyin metabolizmasının bozulmasıyla ortaya çıkan beyin kaynaklı bir hastalıktır. Sağlıklı ve depresyonsuz bir hayat sürebilmek için beyinde görev alan nörotransmitterler (haberci maddeler) ve hormonların belirli bir denge içerisinde olması gerekir.
Denge nasıl bozuluyor : Nörotransmitterler ve hormonların dengeli kalabilmesi ancak bunları sentezleyen genlerin normal çalışması ile mümkündür. Eğer ilgili genlerde bir mutasyon veya genin değişik bir formu (allel) varsa, nörotransmitterler veya hormonların yapısı ve miktarında değişiklikler meydana gelir ve beyin biyokimyasının dengesi bozulur. Örneğin; Serotonin, Dopamin, Norepinefrin, Acetylcholin, Gamma-Aminobuttersäure, Epinefrin ve Kortizol mutasyon nedeni ile yapısı ve miktarı değişen nörotransmitter den bazılarıdır. Depresyonun şiddeti bu biyokimyasal yapının bozulması ile doğru orantılı olarak artar ya da azalır.
Bu maddeler ne yapıyor : Beyin biyokimyası oldukça karmaşık reaksiyonlar zincirinden oluşur ve bu zincirde hala anlaşılmayan birçok basamak bulunmaktadır. Bu maddelerin ne yaptığını çok basit bir şekilde anlatmaya çalışalım.
Bu maddeler iki sinir hücresi arasında sinaps olarak adlandırılan temas noktalarında görev alırlar. Sinapslar, iki sinir arasındaki küçük boşluklardır. Bir sinir hücresinden gelen elektriksel impulslar bu sinapslara geldiğinde boşluk nedeni ile bir sonraki sinire geçemezler, geçebilmeleri için nörotransmitterler ihtiyaç vardır. Yukarıda adı geçen nörotransmitterler bu impulsları bir sonraki sinire ileterek bilginin beyne ulaşmasını sağlarlar. Eğer nörotransmitterlerin sayısı ve yapısı bozulmuşsa beyne sağlıklı bilgi akışı da bozulur ve depresyon kaçınılmaz olur.
Genetik yapının depresyona etkisi
Genetik yapının depresyona etkisi uzun süreden beri araştırılıyor. Bu konuda gerek aile bireyleri arasında gerekse tek ve çift yumurta ikizleri ile yapılmış birçok araştırma var. Bu araştırmalardan ortaya çıkan ortak sonuç; Eğer aile bireylerinden birinde depresyon varsa diğer aile bireyleri de risk altındadır.
Aşağıda bu konuda yapılmış birçok çalışmadan üç örnek bulunuyor.
Araştırma: Aile bireylerinden birinin depresyon hastası olması diğer aile bireylerinin de teorik olarak depresyona duyarlı olabileceği anlamına geliyor. Bu konuda yapılan araştırmalar aile bireylerinden birinin depresyon hastası olması durumunda diğer aile bireylerinin yaklaşık 1,5 ile 3 kat daha fazla risk taşıdığını gösteriyor (normal insanlara göre) (1).
Araştırma: İkizler ile yapılan araştırmalar depresyonun kalıtsal olduğuna dair ipuçları veriyor. Bu konuda yapılan araştırmalar çift yumurta ikizlerinden birinin depresyon hastası olması durumunda diğer kardeşin depresyona yakalanma riskinin % 67, tek yumurta ikizlerinde ise bu riskin % 76 olduğunu gösteriyor. (2)
Araştırma: 143 ikiz ile yapılan başka bir çalışma ise majör depresyonun kalıtsallığının yaklaşık % 42 olduğu gösteriyor. (3)
Açıklama: Genetik araştırmalarda ikizler ile yapılan çalışmaların ayrı bir önemi vardır. Çünkü ikiz kardeşlerin özellikle de tek yumurta ikizlerinin Genomları neredeyse aynıdır. Bu yüzden ikizlerin birinde görülen bir hastalık, bir semptom veya herhangi bir özelliğin diğer kardeşte de görülmesi, büyük bir ihtimalle genetik olduğuna işarettir.
Not: Bazı mutasyonlar vardır genin kodladığı proteinin yapısını hiç değiştirmez bu yüzden her genetik hata veya mutasyon mutlaka depresyona sebep olur diye bir şey söz konusu değildir.
Kadınlar depresyona daha yatkın !!!
Dünya Sağlık Örgütü’nün (WHO) raporunda 2020’li yıllarda depresyonun en sık görülen ikinci hastalık olacağı yönünde tahminler yer almakta. Raporda ayrıca depresyonlu kadın sayısının depresyonlu erkek sayısına göre iki kat daha fazla olacağı belirtiliyor. Raporda her ne kadar kadınların erkeklere göre iki kat daha fazla depresyondan etkilendiği söylensede bazı uzmanlar erkeklerle kadınlar arasında böyle büyük bir farkın olacağına pek katılmıyorlar. Bu konuda değişik hipotezler var.
Bir hipoteze göre; Kadınlarda depresyonun daha fazla görülmesinin nedeni hormonal dalgalanmalardan kaynaklanıyor. Bu nedenle kadınlar menstruasyon öncesi ve doğum öncesi depresyona daha yatkınlar.
Bir başka hipoteze göre; Erkek egemen toplumda kadınların baskı altında olması, sosyo ekonomik statülerinin daha düşük olması, ekonomik özgürlüklerinin zayıf olması gibi konular kadınlar için bir risk faktörü oluşturuyor.
Öngörü: İkinci teorideki erkek egemen toplumunu çevresel faktörleri epigenetik faktör olarak kabul edersek kadınlarda depresyonun erkeklere göre neden daha fazla görüldüğü kanımca daha iyi anlaşılır.
Kadınlarda depresyonun daha fazla görüldüğüne dair istatiksel iki çalışma
Çalışma: 1999 yılında Amerika’da 2.600 erkek ve kadın ikizler ile yapılan bir araştırma, kadınlarda genetik nedenlerden kaynaklanan depresyonun erkeklere göre % 36-44 daha yüksek olduğunu gösteriyor. Ayrıca araştırma, kadınlarda majör depresyonun başlamasında genetik ve çevresel faktörlerin eşit oranda etkili olduğunu gösteriyor. (4)
Çalışma: 2006 yılında İsveç’te 42.000 ikiz ile yapılan bir başka araştırmada 15.000 ikizde depresyon olduğu belirlendi ve ardından depresyonlu ikizlerin incelenmesinde genetik kaynaklı depresyonun kadınlarda yaklaşık % 42, erkeklerde yaklaşık % 29 olduğu tespit edildi. (5)
Depresyonla ilgisi olan genler
CRH Geni:Stres, vücudumuzda zincirleme birçok olumsuz reaksiyonun başlamasına sebep olur. Stresle birlikte orta beyinin (hipotalamus) belirli bir bölgesinde Kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH) serbest bırakılır ve salgılanan bu hormon hipofize giderek orada Adrenokortikotropin (ACTH) adında başka bir hormonun salgılanmasını sağlar. ACTH de böbrek üstü bezlerinden stres hormonu Kortizol salınımına neden olur. Bu reaksiyonlar zincirine Stres hormonu ekseni denir. (Hipotalamus-hipofiz-adrenal achse/ HPA-Axis)
Bu reaksiyonlar zinciri bazı özel durumlarda dışarıdan gelebilecek bir tehlikenin üstesinden gelmek için vücudun vermiş olduğu doğal bir tepkidir. Bu tepkimenin sonucu olarak kandaki kortizol artışı, kalp atışının hızlanması ve kasların gerilmesine neden olur. Vücudun vermiş olduğu bu tepki sadece bulaşıcı hastalıklar veya kronik stres gibi bazı istisnai durumlarda ortaya çıkar ve özel durumlar sonlandığında kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH) salgısı normale dönerek kandaki kortizol miktarı azalır.
Kortizol seviyesinde artış
Kortizol seviyesinde artış: Aşağıda linki verilen araştırmada depresyon hastalarının bir çoğunun gerek kanında, gerek beyninde, gerekse omurilik sıvısında stres hormonu kortizolün yüksek olduğu tespit edildi. (Bu durum yukarıda belirtildiği gibi Stres hormonu ekseni aktivitesinin (HPA-Axis) yüksekliğinden kaynaklanıyor.)
Bu verileri çok kısaca özetleyecek olursak Kortikotropin salgılatıcı hormonun (CRF) artması depresyonu başlatan zincirleme reaksiyonların başlamasına sebep oluyor.
Tedavide için umut: Tabii bu hormonu tek başına düşünmek yanlış olur. Bu hormonu yakalayan ve hücreye girmesine aracılık eden özel CRH reseptörlerini de unutmamak gerek. Bu reseptörleri bloke edici ilaçların geliştirilmesi depresyon tedavisine cevap verebilir.
Serotonin Transporter – (5-HTT)-Geni:17. kromozomda bulunan bu gen yine kendi adında bir protein üretir. Bu proteinin görevi adındanda anlaşıldığı gibi mutluluk hormonu Serotonini hücre zarından alarak hücre içine taşımaktır. (Serotonin hormonu insana mutluluk, canlılık ve zindelik hissi veren bir nörotransmitterdir. Eksikliğinde depresiflik, yorgunluk, ruh halide bozulmalar görülür.)
5-HTT geni nin bir uzun, bir de kısa olmak üzere iki farklı formu/alleli bulunur. 5-HTT geni ile ilgili yapılan birçok araştırma genin uzun formuna sahip olan kişilerin daha mutlu, daha pozitif, depresyona daha az yakalandığını gösteriyor. Genin kısa formuna sahip olanlar daha mutsuz ve depresyona daha fazla açıklar. (6)
5-HT(1A) Geni (İntihar riskini yükseltiyor)
5-HT(1A) geni, Serotonin-Reseptör-Familyasına ait bir başka gendir ve beyinde görev yapar. Bu genin görevi serotonin hormonunu yakalayarak hücre içerisine girmesini sağlamaktır. Yapılan araştırmalar reseptörün sayısının az olmasının depresyon ve intihar riskini yükselttiğini gösteriyor. Reseptör sayısının az olması hücre içine daha az serotonin girmesine neden olur. Beyinde az miktarda serotonin bulunması ise birçok reaksiyonun yerine getirilmesinde problemlere neden olur.
Laboratuvarda fareler ile yapılan araştırmalarda, 5-HT(1A) reseptörleri iptal edilen farelerde korku ve depresyon semptomları görüldü. Hatta tedavi amacı ile verilen antidepresanlara farelerin cevap vermediği de belirlendi.
Not: 5-HT(1A) geninin uzun formu olan 5-HT(2C) alle’line sahip fareler antidepresan tedavisine cevap verdi. (7)
İnsanlarla yapılan başka bir araştırma ise intihar riski konusunda 5-HT(1A) ve 5-HT(2C) reseptörleri arasında fark olmadığını her ikisinde de riskin aynı olduğunu gösteriyor (8).
TPH2-Geni (intihar riskini yükseltiyor)
Kore Üniversitesi Ansan Hastanesinde Majör depresif bozukluk (MDB) teşhisi ile yatan ve intihar teşebbüsünde bulunan hastalar ile aynı hastalıktan yatan ama intihar teşebbüsünde bulunmamış diğer hastalarla yapılan karşılaştırmalı genetik analizlerin sonuçları intihar teşebbüsünde bulunan hastaların TPH2 geninde anlamlı farklılıklar olduğunu gösteriyor. Bu farklılıkların ise intihara eğilimini arttırdığı düşünülüyor. (9) Ayrıca araştırma TPH2 geninde meydana gelen bu değişikliklerin sadece intihar ve şiddetli depresyonu (MDD) tetiklemek ile kalmadığını aynı zamanda antidepresanları da etkisiz kıldığını gösteriyor. (10)
Bunun dışında intihara yatkınlık konusunda şüphelenilen HTR2A ve HTR1A genlerinde her iki grupta herhangi bir fark tespit edilmedi (9).
GSK3 Beta-Geni
GSK3 Beta (the glycogen synthase kinase 3B) geni ile yapılan çalışmalar GSK3 Beta geninindeki bazı mutasyonların beyin sağ hipokampusu ve temporalgyrus’deki gri madde miktarını değiştirerek beyin yapısını değiştirdiğini gösteriyor. Beynin bu bölgesinde meydana gelen değişiklikler ise ağır depresyon olarak sınıflandırılan majör depresyonun (MDD) ortaya çıkmasına sebep oluyor.(11)
GSK3 Beta geninde meydana gelen mutasyonların ortaya çıkardığı bir başka önemli problem ise Bipolar bozukluk tedavisini kullanılan Lityum kullanımını sekteye uğratması. (12)
S100B-Geni
S100B geninde meydana gelen farklı mutasyonlar farklı depresif atakların ortaya çıkmasına sebep oluyor. (13)
Pcnt-Geni
PCNT geninin deki farklı varyanslarının, Japon popülasyonunda ağır depresyon olarak sınıflandırılan majör depresyonun (MDD) ortaya çıkmasına sebep olduğu belirlendi. (14)
NCAN Geni (neurocan) Bipolar bozukluk
NCAN (Neurocan), beyin hücrelerinin büyümesi ve birbirine bağlanmasında rol oynayan bir gendir. Birçok ülkede onbinlerce bipolar bozukluk hastası ile sağlıklı insanın NCAN geni karşılaştırıldı ve sonuç olarak Bipolar bozukluk hastalarında 48 tek harflik noktasal değişikliklerin (SNP) olduğu bulundu. (15)
Sonuç
Genlerimizde bulunan bazı değişiklik (allel) veya mutasyonlar hatalı protein veya hormon kodlayarak beyin biyokimyasının bozulmasına sebep oluyor. Beyin kimyasının bozulması da depresyonu tetikliyor. (Bu direkt genetik kaynaklı)
Bazen genlerdeki değişiklikler tek başına depresyonun ortaya çıkmasına yeterli sebep olmayabiliyor ama çevresel faktörler (mesela stres, veya bir trauma gibi) genleri etkileyerek depresyonu tetikleyebiliyor. (Bu da Epigenetik kaynaklı)
Depresyon bazen tek bir genden kaynaklanabileceği gibi bazen de birçok genden de kaynaklanabilir. Bu yüzden her depresyon vakasını anlamak ve uygun bir tedavi metodu bulmak kimi zaman çok uzun zaman alabilir hatta kimi zaman imkansız bile olabilir.
Genetik mutasyonların kişiden kişiye farklı olması bazen bir hastaya iyi gelen bir ilâcın diğerine etki etmemesine sebep oluyor. Gen teknolojisindeki gelişmeler birçok konuda olduğu gibi depresyon konusunda da umutlarımızı güçlendiriyor. Bu gelişmeler ışığında kişinin genetik yapısına uygun ve sadece hastaya özel ilaçların üretilmesi uzak görünmüyor..
Tavsiye
Spor yapmak, depresyonla mücadelede basit ama etkili bir yöntem
Spor, beyinde serotonin seviyesini yükseltir ve noradrenerjik iletimi yani sinirler arası iletişimi artırır. Spor, vücutta tıpkı antidepresan gibi bir etki yapar ve hiç yan etkisini yoktur. Buna ek olarak spor, limbik sistemde yeni sinir hücrelerinin büyümesi ve sinirler arası yeni bağlantıların kurulmasını teşvik eder.
Mehmet Saltuerk
++++++++++++++++++++++++ Dipl. Biologe Mehmet Saltürk The Institute for Genetics of the University of Cologne ++++++++++++++++++++++++
Körlük, her iki gözün görme yetisini tamamen ya da büyük oranda kaybettiği durumlarda konulan teşhistir. Körlük doğumla gelen bir engel olduğu gibi diyabet, glokom, enfeksiyonlar, retina hasarları, genetik yatkınlık, yaşa bağlı makula dejenerasyonu gibi birçok sebepten de kaynaklanabilir. Bazı körlük veya görme kayıpları ilaçla veya cerrahi müdahale ile tedavi edilebilir veya ilerlemesi kontrol altında tutulabilir iken, bazılarının maalesef şimdilik tedavisi mümkün değil ama bilim ve teknolojide baş döndürücü gelişmeler bu konuda çare bekleyen hastaların umutlarını güçlendiriyor.
Son yıllarda kök hücre ve CRISPR-Cas9 gibi bilimde adından sıkça bahsettiren teknikler ile tedavisi mümkün olmayan birçok hastalığa çare aranıyor. Aşağıda son yıllarda bu tekniklerle sürdürülen araştırmalardan bazı örnekler yer almaktadır.
Araştırmalara geçmeden önce konunun dışında olan okuyucuların konuyu daha iyi anlayabilmeleri için Kök hücre ve CRISPR-Cas9 teknolojisi konusunda biraz ön bilgi vermek gerekiyor.
Kök hücre nedir : Henüz bölünerek farklılaşmaya başlamamış yani özelleşmemiş ama özelleşmiş her hücreye dönüştürülme potansiyeline sahip hücrelerdir. Yani ciltten alınan bir kök hücreyi laboratuvar ortamından gözdeki retina hücresine veya pankreasda insülin hücrelerine ya da midede sindirim hücresine dönüştürmek mümkündür.
CRISPR-Cas9 nedir :CRISPR-Cas9, herhangi genin herhangi bir kısmının kesilip çıkarılması veya çıkarılan kısma başka bir parçanın konmasını sağlayan teknolojidir. Bu teknoloji ile genetik bir hastalığa sebep olan bir mutasyonun değiştirilip genin sağlıklı bir şekilde çalıştırılması mümkün olabilir.
Açıklama: Gerek kök hücre, gerekse CRISPR-Cas9 teknolojisi genetikte oldukça yeni sayılabilecek teknikler olmasına rağmen birçok genetik laboratuvarında, birçok hastalığın tedaviye dönük araştırmasında kullanılıyor hatta bazen direkt tedavide de rutin olarak uygulanabiliyor. Hemen belirtmekte fayda var; bu iki teknik oldukça yeni ve uygulamalarda ara sıra aksamalar olabiliyor. İlerleyen zamanda bu tekniklerin kusursuz çalışması yönünde inançlar büyük.
Bu kısa açıklamadan sonra artık yapılan araştırmalara geçebiliriz.
1. Araştırma:Yaş tip makula dejenerasyonu tedavisi için göz damlası geliştirildi
Hemen belirtelim geliştirilen bu damla geriye dönük bir iyileştirme sağlamıyor aksine mevcut cerrahi tedaviye iyi bir alternatif ve büyük bir kolaylık sağlıyor.
Yaşa bağlı makula dejenerasyonu yani sarı nokta hastalığı en sık rastlanan körlük nedenlerinden biridir. Yaş ve kuru olmak üzere iki tipe ayrılır.
Yaş tip makula dejenerasyonu : Gözün arka tarafında ışığa duyarlı retina tabakasının altındaki kan damarlarının anormal çoğalması ve gelişmesiyle meydana gelir. VEGF proteinin aşırı salgılanması ile oluşan bu istenmeyen damarlar retina tabakasının altında ödem ve kanamalara neden olur. Yeni damarların oluşumunu durdurmak için ya VEGF proteinini bloke etmek ya da aktivitesini durduracak Anti-VEGF ilaçlara gerek var. Bu konuda piyasada çeşitli Anti-VEGF ilaçlar bulunmaktadır ve bu ilaçlar göze iğne batırılarak yani enjeksiyon yoluyla hastaya veriliyor. Bu operasyonel yöntem her ne kadar ağrısız-sızısız olsa da hastanın enjeksiyon sonrası enfeksiyon kapması, retina dekolmanı ve katarakt oluşumu gibi yan etkileri olabilmektedir. Anti-VEGF ilaçların en büyük dezavantajı ise göz içine belirli aralıklara düzenli olarak enjeksiyon yapılmak zorunda kalınması. Bu durum hem hasta hem de doktor için sıkıntılı ve stresli bir durum.
Anti-VEGF damla:Birmingham Üniversitesi tarafından enjeksiyonun yerini alacak bir damla geliştirildi. Geliştirilen bu damla birkaç dakika içerisinde hücre zarından geçerek hücreye nüfuz etme özelliğine sahip bir peptitten (CPP:cell-penetrating peptide) oluşuyor. İlaç göze damlatıldıktan hemen sonra dakikalar içerisinde retina üzerindeki sarı noktaya yani keskin görüşten sorumlu bölgeye ulaşıyor.
Geliştirilen bu göz damlasının hastanın bizzat kendisi tarafından uygulanabilecek olması yaş tip makula dejenerasyonu tedavisinde büyük kolaylık sağlayacak. (1)
Başka bir damla daha var: Trinity College/Dublin tarafından geliştirilen ve 2 Nisan 2014 tarihinde Science Translational Medicine dergisinde yayınlanan bir başka makalede Anti-VEGF ilaçlara alternatif ve yan etkisi hiç olmayan bir damlanın geliştirildiği belirtiliyor. (2)
2. Araştırma:Körlükle mücadele önemli bir protein keşfedildi
Retina distrofileri, görme işlevinin kronik ve ilerleyici bozukluklarından biridir. (Not: Distrofi: tıpta doku anomalileri olarak nitelendirilir). Çeşitli sebeplerden kaynaklanabileceği gibi genetik sebeplerden de kaynaklanabilir. Genetik kaynaklı retina distrofilerinin toplumda görülme sıklığı 4000 de 1 gibi oldukça seyrek sayılabilecek bir oranda bulunmaktadır. Sebebin yaklaşık 180 gende meydana gelen mutasyondan kaynaklandığı düşünülüyor. Genetik kaynaklı retina distrofilerinin mekanizmasının nasıl işlediği, hastalığın ortaya çıkmasında hangi proteinlerin rol oynadığı, bu proteinler ile görme sinirleri arasında nasıl bir olumsuz etkileşim olduğu uzun yıllar bilinmiyordu artık bu bilinmezlik ortadan kalktı.
Florida campus of The Scripps Research Institute (TSRI) tarafından yapılan ve 22 mart 2017 tarihinde Neuron dergisinde yayınlanan bir araştırmada retina distrofisine sebep olan α2δ4 adında bir proteinin kilit rol oynadığı ve bu protein eksikliğinin retina distrofisine sebep olduğu bulundu.
α2δ4 önemi nedir :α2δ4 proteininin neden önemli olduğu konusunu geçmeden önce konunun daha iyi anlaşılması için retinanın yapısı ve üzerinde bulunan sinir hücreleri / fotoreseptörler hakkında çok kısa bilgi vermek uygun olacak.
Retina ya da ağ tabaka, gözün iç kısmını çevreleyen ince, yarı saydam bir tabakadır. Retinanın arka kısmında ise keskin görmeyi sağlayan ışığa ve renklere duyarlı çeşitli fotoreseptörlerin yoğun olarak bulunduğu sarı nokta yer alır. Sarı noktaya gelen ışık, renk veya herhangi bir görüntü bir takım biyokimyasal reaksiyonlardan geçtikten sonra elektrik sinyallerine dönüştürülerek beyne ulaşır. Bu bilgi iletimini gözün içinden beyne doğru fotoreseptör hücreleri sağlar ve hücreler sırasıyla ganglion, bipolar,koni ve çubuk hücreleridir.
α2δ4 proteininin fonksiyonu :Ganglion hücreleri ile bipolar hücrelerinin bağlantı noktalarında yani sinapslarda ELFN1 adında bir protein görev yapar ve protein bipolar hücrelerindeki kalsiyum kanallarını açarak glutamat denen bir amino asit esterinin salınımına sebep olur. Glutamat ise ganglion ve bipolar hücrelerini birbirine yapıştırarak gelen sinyallerin koni ve çubuk hücreler aracılığıyla beyne ulaşmasını sağlar ve görme işlemi tamamlanır. Retina distrofi körlüğü denen şey işte bu yapışmanın gerçekleşmemesi durumunda ortaya çıkan bir hastalıktır.
Uzun yıllar ELFN1 proteinin ganglion hücreleri ve bipolar hücrelerinin birbirine yapışmasında rol oynadığı bilinmesine rağmen retina distrofi körlüğünde bu proteinin niye bu görevi yerine getiremediği, niye yapışmanın sağlanamadığı bilinmiyordu.
α2δ4 yapışmayı sağlıyor :Florida Campus of The Scripps Research Institute (TSRI) tarafından yapılan araştırmada, α2δ4 adındaki proteinin ELFN1 proteinini aktive ederek kalsiyum kanallarınının açılmasına olanak sağladığı ve buna bağlı olarak glutamat geçişine izin verdiği bulundu.
Deneyin nasıl yapıldığı hakkında kısa bilgi :Sıkıcı ayrıntılara girmeden deneyin nasıl yapıldığına da çok yüzeysel olarak değinelim: Farelerde α2δ4 proteinini sentezleyen genin devre dışı bırakılmasıyla birlikte ve farelerde retina distrofi körlüğünün başladığı, genin tekrar aktif hale getirilmesi ile kalsiyum kanallarının tekrar açılarak farelerin tekrar gördüğü tespit edildi.
Yeni çalışmalar yolda :Gerek yaşa bağlı gerekse genetik olarak ortaya çıkan retina distrofi körlüğünde fotoreseptörler ölüyor. Normalde ölen fotoreseptörlerin yerine yenisi gelmiyor ve şu an uygulanan tedavi yöntemleri ise var olan ölmemiş reseptörlerin korunmasına yönelikti. Her ne kadar kök hücre teknolojisi yeni olsada bu konuda yapılan araştırmalar umutları güçlendiriyor. Ölen fotoreseptörlerin yerine kök hücre transferi ile yenisini koymak ve yeni fotoreseptörlerin α2δ4 proteini ile koruyarak kalıcı ve sağlıklı bir göze sahip olmak yakın bir gelecekte mümkün görünüyor. (3)
3. Araştırma:CRISPR-Cas9 tekniği ile yaşa bağlı makula dejenerasyonu tedavisi
Yaşa bağlı makula dejenerasyonu sebeplerinden biri de genetik kaynaklıdır ve rahatsızlığa VEGFR2 geninde meydana gelen bir mutasyon sebep olmaktadır. Yukarıda da bahsedildiği gibi bu mutasyon gereğinden fazla VEGF proteini üretilmesine aracılık ederek retina tabakasının altındaki damarların anormal çoğalmasına sebep oluyor.
Başarılı bir çalışma :CRISPR-Cas9 teknoloji ile VEGFR2 genindeki mutasyonlu kısmı alınarak yerine başarılı bir şekilde genin mutasyonsuz yani sağlıklı formu injekte edildi. Transfer sonrası retina tabakasının altında kan damarlarının anormal çoğalması durdurularak makula dejenerasyonun önüne geçildi. (4)
İlave bilgi :CRISPR-Cas9 teknoloji de kök hücre teknoloji gibi yeni bir tedavi yöntemi olup kalıtsal hastalıkların tedavisinde büyük umut vaad ediyor. CRISPR-Cas9 tekniğinin prensibi, genomun istenilen bir kısmına ekleme-çıkarma ya da değişiklik yapmaya dayanıyor. Buna göre hastalığa sebep olan genin mutasyonlu kısmı CRISPR-Cas9 teknoloji ile kesilerek yerine sağlıklı parçanın eklenmesi ve hastalığa sebep olan mutasyonun ortadan kaldırılması mümkün.
4. Araştırma :Makula dejenerasyonuna yol açan iki mutasyon
Oldukça erken sayılabilecek bir yaşta başlayan ve x-linked retinoschisis (XLRS) olarak da isimlendirilen ve makula dejenerasyonuna sebep olan bu körlük tipi toplumda yaklaşık her 5,000 erkekte bir görülüyor. Hastalığın şimdilik geriye dönük tedavisi yok ama Manchester Üniversitesinin yapmış olduğu araştırmada ortaya çıkarılan iki mutasyon gelecekte x-linked retinoschisis hastalarına yeni tedavi imkanlarının yolunu açacak gibi görünüyor.
Tehlike iki mutasyon : Yapılan bu araştırmada RS1 geninde bulunan iki mutasyonun hatalı XLRS1 proteini kodlayarak retinada yavaş yavaş ilerleyen kademeli tahribata yani X-linked retinoschisis sebep olduğu bulundu.
Süreç nasıl işliyor : Sağlıklı bireylerde XLRS1 proteini retinanın hücresel organizasyonunda çok önemli bir rol oynamaktadır. Bu protein, birbirinin aynı sekiz proteinden oluşan sekizgen bir yapı oluşturarak (Homo-oligomerik-protein) retinada fotoreseptör ve bipolar hücrelerinin oluşmasına öncülük ediyor.
RS1 geninde meydana gelen bu iki mutasyon XLRS1 Proteinin sekizgen yapısını değiştirerek retina hücrelerinde tahribatına sebep oluyor ve bu tahribat oldukça erken sayılabilecek yaşlarda hastanın görme yetisini kaybetmesine sebep oluyor. Başka bir ifade ile sağlıklı gen retinayı korurken, mutasyonlu gen retinayı tahrip ederek körlüğe sebep oluyor.
Bu iki mutasyonun keşfinden sonra kök hücre ve CRISPR-Cas9 teknolojisi kullanılarak tahrip olan retina tabakası ve ölen sinir hücrelerinin tedavisinde yeni ufuklar açılacak. (6)
5. Araştırma :CRISPR-Cas9 tekniği ile Gece körlüğü tedavisi
Halk arasında gece körlüğü veya tavuk karası olarak da bilinen Retinitis pigmentosa, fotoreseptör hücrelerinin tahribatı ile başlayan ve ilerleyen safhada ciddi görme kaybıyla sonuçlanan genetik bir hastalıktır.
Hastalık, 3459 nükleotit uzunluğundaki RPGR genin 3070. pozisyonunda meydana gelen mutasyonun protein sentezini durdurmasından kaynaklanıyor. Bu pozisyonda Guanin (G) yerine gelen Timin (T), protein sentezine „DUR“ komutu veren kodu oluşturuyor. Yani gen sentezlemesi gereken 1152 amino asit uzunluğundaki protein yerine 1024 amino asit uzunluğunda kısa bir protein sentezliyor. Başka bir ifade ile gendeki mutasyon eksik protein sentezlenmesine, bu eksik protein de gece körlüğüne sebep oluyor.
Gece körlüğünde tedavi : Columbia University Medical Center (CUMC) ile Lowa Üniversitesi‘nin ortaklaşa yaptığı çalışmada RPGR gene’nin hatalı protein sentezleyen kısmı CRISPR-Cas9 teknoloji kullanılarak düzeltildi ve gece körlüğü tedavi edildi.
Gece körlüğü tedavisinde kullanılan CRISPR-Cas9 tekniği kısaca şu aşamalardan geçerek hastaya uygulandı.
Hastanın cildinden küçük bir doku alındı ve laboratuvarda özel kimyasallar içerisinde çoğaltıldı.
Alınan dokular daha sonra özelleşmiş fotoreseptör kök hücrelerine dönüştürüldü.
Elde edilen kök hücrelerin RPGR genindeki mutasyonlu kısım CRISPR-Cas9 tekniği ile düzeltilerek RPGR geni sağlıklı forma getirildi.
Düzenlenmiş kök hücreler göze transfer edilerek gözün tekrar görmesi sağlandı. (5)
6. Araştırma : Gen terapisi ile renk körlüğü tedavi edildi
Renk körlüğü, gözün retina tabakasında yer alan koni hücrelerinin genellikle genetik sebeplerden dolayı renkleri algılayamaması sonucu ortaya çıkan ve tedavisi şimdilik mümkün olmayan bir hastalıktır.
İyon kanallarındaki arıza :Hastalığa çoğunlukla CNGA3 veya CNGB3 genlerindeki mutasyonlar yol açıyor ve bu mutasyonlar koni hücrelerinde bulunan iyon kanallarında bir takım hasarlara yol açarak hücrlerin renkleri algılayamamasına sebep oluyor.
Tübingen Üniversitesi ve Ludwig-Maximilians-Münih Üniversitesi‘nin ortaklaşa yaptığı araştırmada renk körü farelerin iyon kanalları genetiği değiştirilmiş virüslerin yardımı ile tekrar fonksiyonel hale getirilerek farelerin renkli görmesi sağlandı.
Farelerde başarılı olan bu metodun insanlarda başarılı olup olmayacağını söylemek erken olsa da bu çalışma renk körü hastalar için bir umut olabilir. (7)
Vitaminlerin vücudumuzdaki önemi büyüktür. Gerek hastalıklardan korunmak gerekse sağlıklı kalabilmek için vücudumuzun vitaminlere ihtiyacı vardır. Bu nedenle vitaminler için katalizör görevi gören organik maddelerdir denebilir.
Vitaminler sindirim fonksiyonlarından bağışıklık sistemini güçlendirmeye kadar çok geniş alanda görev alırlar. Her vitaminin değişik bir ismi olmasına rağmen basitçe telaffuz edilebilmesi için genellikle harfler ile isimlendirilmişlerdir. 13 değişik vitamin vardır ve yağda ve suda çözünen vitaminler olmak üzere iki gruba ayrılırlar.
Yağda çözünen vitaminler
Vitamin A (retinol)
D vitamini (kalsitriol)
E Vitamini (tokoferol)
Vitamin K (K1, K2, K3, K4 “pıhtılaşma vitaminleri”)
Suda çözünen vitaminlerin vücutta depolanması düşük olduğu için fazlası vücut sıvıları ile dışarı atılır.
Suda çözünen vitaminler
Vitamin C (askorbik asit)
Vitamin B1 (tiamin)
Vitamin B2 (riboflavin)
Vitamin B3 (nikotinik asit, niasin)
Vitamin B5 (pantotenik asit)
Vitamin B6 (piridoksin)
Vitamin B7 (biyotin, vitamin H)
Vitamin B9 (folik asit)
Vitamin B12 (kobalamin)
Yağda çözünen vitaminlerin fazlası yağ dokularında depolanır. Bu yüzden yağda çözünen vitaminlerin fazlası bazen zararlı olabilmektedir.
Vücudun ihtiyacı olan bu vitaminleri dengeli beslenerek, doğal yollardan hem de yeterli miktarda almak mümkün. Aşırı vitamin tüketilmesi durumunda ise metabolik bozuklukların ortaya çıkması kaçınılmaz olur.
Aşırı vitamin tüketiminin zararlarına birkaç örnek
Yapılan birçok araştırma ihtiyaçtan fazla alınan vitaminlerin vücuda faydadan çok zarar verdiğini gösteriyor.
Aşırı D vitamini tüketiminin zararları : Kemik vitamini olarak bilinen ve kemikleri korumaya yönelik alınan D vitaminin yüksek dozda alınması gıda alerjisini tetikliyor. (1) Ayrıca yüksek D vitamini tüketimi yaşlı insanlarda düşme riskini artırarak kemik kırılmalarına sebep olabiliyor. (2)
Aşırı E vitamini tüketiminin zararları : Yüksek dozda alınan E Vitamininin kemiklere zarar veriyor. (3)
Aşırı C vitamini tüketiminin zararları : Yüksek dozda alınan C Vitaminin böbreklerde taş oluşumuna sebep olabiliyor. (4)
***
B6 ve B12 vitamini tüketimi ile akciğer kanseri arasında bir ilişki keşfedildi
B6 ve B12 vitaminlerinin sinir sistemini güçlendirerek kişiye zihinsel zindelik verdiği ve bu yüzden de bu iki vitaminin zararsız olduğu sanılıyordu. Gerçekten de yapılan araştırmalar B12 vitamini eksikliğinin konsantrasyonu zayıflattığı, hatta yaşlılık döneminde demans riskini artırdığını gösteriyor. Bu yüzden birçok yaşlı insana koruma amacıyla B6 ve B12 bakımından zengin gıdalarla beslenmeleri ve yüksek dozda B6 ve B12 vitamin tabletleri almaları tavsiye ediliyor. (5)
B6 ve B12 vitaminleri sanıldığı kadar zararsız değil
Ohio State Üniversitesinden Theodore Brasky ve ekibinin 50 ila 76 yaşları arasında 77.000 katılımcı ile yapmış olduğu bir araştırma bu iki vitaminin bilinmeyen bir yan etkisinin varlığını ortaya çıkardı. Araştırmada katılımcılara son on yılda B6 ve B12 vitamini alıp almadıkları ve eğer alıyorlarsa hangi dozda aldıkları soruldu ve alınan dozaj ile akciğer kanseri vakalarının sayısı inceledi.
Erkekler iki ile dört kat daha yüksek risk taşıyor
Araştırmada uzun süre yüksek dozda B6 veya B12 vitamini almış erkeklerde almayanlara göre iki kat daha fazla akciğer kanseri vakasının olduğu tespit edildi.
Sigara, riski yükseltiyor
Araştırmada katılımcılara yaş, yaşam biçimi, kalıtsal ve çevresel faktörler ile sigara alışkanlığı gibi kanserle direkt ilgisi olan diğer faktörler de soruldu ve hem sigara içen hem de yüksek dozda B6 veya B12 vitamini tüketen katılımcıların 4 kat daha fazla akciğer kanserine yakalandığı tespit edildi.
(Not: Kadınlarda B6 veya B12 vitamini tüketimi ile akciğer kanseri arasından anlamlı bir ilişkinin varlığı tespit edilemedi.)
Vitamin haplarının dozları genellikle çok yüksek
Kullanılan bir vitamin, bir ilaç veya bir hormonun kanda veya kan plazmasında veya kan serumundaki miktarı o preparatın konsantrasyonunu oluşturur. Bir ilacın vücutta başarılı bir şekilde kullanılabilmesi ancak o ilacın kanda belirli bir seviyeye ulaşması ile mümkündür. Eğer bir ilâcın veya vitaminin kandaki seviyesi çok düşükse o preparat vücutta etkili olamaz. Eğer ilâcın veya vitaminin kandaki miktarı çok yüksekse yan etkileri olabilir. Hatta bazı durumlarda zehirlenmelere bile sebebiyet verebilir.
B6 ve B12 vitamininde durum nedir : Yetişkin erkeklerde önerilen günlük doz, B6 vitamini için için 1.5 mg, B12 vitamini için 3 mg civarındadır. Ancak piyasada satılan vitamin takviyeli gıda maddeleri ve vitamin tabletlerindeki B6 ve B12 miktarı tavsiye edilen günlük dozun çok çok üstünde olabiliyor. Hatta piyasada tablet başına 5 mg’a kadar varan B12, 250 mg a kadar varan B6 vitamin tabletleri bulmak mümkün.
Yapılan araştırmalar günlük B6 ve B12 ihtiyacımızı yüksek dozda tabletlere gerek kalmadan et, nohut ve tahıllardan rahatlıklar karşılanabileceğini gösteriyor. Uzmanlar yaşlılarda durumun biraz farklı olduğunu bu yüzden yaşlıların yüksek dozda B6 ve B12 vitamini alımının ancak doktor kontrolünde yapılması gerektiğini belirtiyorlar.
Araştırmalar devam ediyor
Yüksek dozda B6 ve B12 vitamini ile akciğer kanseri arasında nasıl bir biyolojik bağlantının olduğu henüz bilinmiyor. Ayrıca bu olumsuz etkinin neden kadınlarda görülmediği de açıklığa kavuşturulması gereken bir başka konu.
Mehmet Saltuerk
++++++++++++++++++++++++
Dipl. Biologe Mehmet Saltürk
The Institute for Genetics
of the University of Cologne
++++++++++++++++++++++++
Obezite, vücutta yağ dokusunun aşırı artmasıyla ortaya çıkan komplike metabolik bir rahatsızlıktır. Fazla kalorili gıdalarla beslenmek, hareketsiz bir yaşam tarzı, genetik yatkınlık hastalığın temel sebepleri arasındadır. DünyaSağlık Örgütünün belirlemiş olduğu sınıflamaya göre Vücut kitle indeksinin (VKİ) 25 kg/m2 ila 30 kg/m2 olduğu durumlarda kişiye obez teşhisi konmaktadır. (1)
Obezitenin kardiyovasküler hastalıklar, diyabet ve kansere sebep olduğu ve hatta genetik yapıyı bile değiştirdiği biliniyor. Son yapılan araştırmalar ışığında obezitenin beyin yapısına da zarar verdiği artık biliniyor. Örneğin, 2016 yılında yapılan ve Neurobiology of Aging dergisinde yayınlanan bir makalede, obezitenin beyinde beyaz madde* miktarını düşürdüğünü belirtiliyor (2) (3) (4).
Beyaz madde* : Merkezi sinir sisteminde nöron ve miyelinli aksonların oluşturduğu topluluklara verilen addır. Beyaz madde beyinin iç kısımlarda, omuriliğin ise dış kısımda yer alır.
Obezite ile Alzheimer arasından bir bağ olabilir
Uzun zamandır Alzheimer’in yaşlılıkla ilgili olduğu düşünülüyordu ama son yapılan araştırmalar obezite ile Alzheimer arasında da bir ilişki olabileceğinin işaretlerini veriyor. Bu araştırmalardan biri de Human Brain Mapping dergisinin 11 Nisan 2017 tarihli sayısında yayınlandı. Bu araştırma hakkında bilgi vermeden önce araştırmaya konu olan ve beyindeki çeşitli bölgeleri birbirine bağlayan Nöral Ağdan kısaca bahsetmek gerekiyor.
Nöral Ağ nedir :Nasıl ki kara yolları, demir yolları, hava yolları çeşitli şehirleri birbirine bağlıyorsa, beyinde de benzer bir sistem bulunmaktadır. Nöral Ağlar beynin çeşitli bölgeleri arasında enformasyon akışını sağlar. Eğer Nöral Ağ herhangi bir nedenle zarar görürse alzheimer, şizofreni, parkinson, multipler sklerose ve felç gibi önemli nörolojik hastalıklar ortaya çıkmaktadır. (5) (6) (7) (8)
Beyinin erken yaşlanmasına neden olan süreç nedir ?
Max Planck Enstitüsü‘nden Veronica Witte bu sorunun cevabını bulmak amacıyla farklı vücut kitle indeksine (VKİ) sahip ve yaşları 60-80 arası değişen 700 sağlıklı bireyin beyin fonksiyonlarını karşılaştırmalı olarak inceledi ve ilginç sonuçlar elde etti.
Bozulmuş Nöral Ağ / sinir ağları
Elde edilen sonuçlar vücut kitle indeksi arttıkça yani şişmanlık arttıkça beyinin belirli bölgelerinde yer alan nöral ağların azaldığını ve buna bağlı olarak da iletişimin zayıfladığını gösteriyor. Başka bir ifadeyle yüksek yağlanma beyinin daha hızlı bir yaşlanma sürecine girmesine sebep oluyor. İlginç olan başka bir konu da Manyetik Rezonans Görüntüleme (fMRI) çekimlerinde tespit edildi. Çekimlerde nöral ağlardaki bu iletişim kopukluğunun beynin pasif moda geçmesiyle (Default Mode Network) ortaya çıktığını gösteriyordu.
Default Mode Network nedir :Default Mode Network, insanın kendisiyle baş başa kaldığı yani beynin dışarı ile aktivitesini kestiği, kendi iç dünyasında düşüncelere daldığı, beynin adeta rölantide çalıştığı andır. Beyin bu modda sakladığı anıları, geçmiş tecrübeleri çağırarak çeşitli düşüncelere dalar ve çeşitli fikirler geliştirir. Default Mode Network aynı zamanda kişinin en yaratıcı düşünceleri ürettiği ve sorunları en üst düzeyde çözdüğü modun adıdır. Tuvalette, banyoda, yatakta uzanırken, jogging yaparken veya bisiklet sürerken akla gelen parlak düşünceler hep bu Default Mode Network’ta gerçekleşir.
Sonuç
Şişmanlar Alzheimer riski taşıyor olabilir !
Şimdiye kadar kısmen kabul gören ama kısmen de pek benimsenmeyen zayıf bir hipoteze göre şişmanlığın alzheimer karşı koruyucu bir etkisinin olduğu düşünülüyordu. Yapılan bazı istatiksel çalışmalar da bu görüşü destekler nitelikteydi. (9) Yapılan bu araştırma ile birlikte bu görüşün geçerliliği iyice tartışılır hale geldi.
Her ne kadar bu araştırma obezitenin de alzheimer için önemli bir risk faktörü olabileceğini göstersede deneklerin ileride kesin olarak alzheimer olup olmayacağı henüz şimdilik bilinmiyor. Ama şimdiye kadarki araştırmalardan elde edilen sonuçlar bize Default Mode Network modunda az sayıda Nöral Ağın aktif olmasının Alzheimer’in ön belirtisi olduğunu gösteriyor. Kesin bir kanıya varabilmek için katılımcıların ileriki yaşamlarındaki sağlık durumlarının tekrar incelenmesi gerekiyor.
Geriye dönüş mümkün mü?
Obezite nedeni ile beyinde Nöral Ağların azalması, yani potansiyel alzheimer riskini yaşam stilini radikal bir şekilde değiştirilerek geriye döndürmek veya en azından durdurmak mümkün mü? Bu soruya evet veya hayır demek şimdilik mümkün değil. Konunun açıklığa kavuşabilmesi için yeni çalışmalara ihtiyaç var.
davranışı kontrol eden aynı zaman da kolon kanseri ile de ilişkisi olduğu tespit edilen Shank3 genini incelemeye aldılar (2).
Nükleozomların oluşturduğu bir yapının etrafında 1,65 defa dolanarak paketlenir.
