GENETİK

20 ve 21 Eylül 2020 tarihlerinde güney İngiltere ve Londra’dan alınan örneklerde SARS-CoV-2 ‘in B.1.1.7 adında yeni varyantı ortaya çıktı. İngiltere’de hızla yayılan ve daha önce dolaşan varyantlardan çok daha bulaşıcı olan virüsün bu yeni formu tüm dünyada endişelere yol açtı ama virüsün geliştirilen aşıları etkisiz kılacağı veya daha ağır hastalığa neden olacağına dair şimdilik hiçbir kanıt yok. Ancak birçok soru halâ açık.

• 

Aslında SARS-CoV-2, yavaş mutasyona uğrayan virüsler grubuna ait bir virüstür. Bu virüste ortalama olarak ayda yalnızca bir veya iki mutasyon ortaya çıkar ve bu mutasyonlar şimdiye kadar hastalığın seyrini neredeyse hiç değiştirmediği gibi geliştirilen aşıların etkisi bu değişiklikler nedeniyle henüz tehlikeye girmedi.

Not: Bilinen mutantlar arasında şu anda dünya çapında hakim olan G614 varyantının yanı sıra 2020 yaz aylarında İspanya’da ortaya çıkan 20A.EU1 türü yer alıyor. Danimarka’da vizon çiftliklerinde keşfedilen ancak hızlı bir şekilde etkisini kaybeden Cluster 5 mutantı büyük ölçüde ortadan kalkmış gibi görünüyor

Yeni  B.1.1.7 varyantı hızla yayılıyor

Uzmanlar arasında bu mutasyonun virüsün davranışını önemli ölçüde değiştirmiş olabileceği yönünde kuşkular ortaya çıktı. 20 ve 21 Eylül 2020 tarihlerinde güney İngiltere ve Londra’dan alınan örneklerde 1.600’den fazla vaka tespit edildi. Ancak epidemiyologlar B.1.1.7 varyantı ile çok daha fazla kişinin enfekte olduğu varsaymaktadır. İngiliz hükümeti tarafından yapılan açıklamada, kasım ayı ortasında Londra çevresinde test edilen vakaların yaklaşık % 26’nın B.1.1.7 varyantlı virüsler olduğu, aralık ayının ikinci haftasında bu oranın önemli ölçüde artarak tüm vakaların yüzde 60’nı oluşturduğu bildirildi.

Eşi görülmemiş sayıda mutasyon 

Edinburgh Üniversitesi’nden Andrew Rambaut yeni mutasyon ile ilgili şöyle dedi: “B.1.1.7 hattında normalden daha fazla genetik değişiklik var. Buna göre, yeni SARS-CoV-2, orjinal tipten farklı olarak 3’ü tamamıyla kaybolmuş, 14 hatta ise değişmiş Amino Asitler yer almaktadır.” Andrew Rambaut, 14 hatta amino asit değişikliğinin, Covid-19 küresel genetik envanterinde şimdiye kadar görülmemiş bir durum olduğunu belirtiliyor.

Virologlar, bu kadar çok mutasyonun bu kadar kısa zamanda ve neredeyse aynı anda meydana gelmesinin özel koşullar altında gelişmiş olmasından şüpheleniyorlar. Buna göre uzmanlar, B.1.1.7 varyantının bağışıklığı baskılanmış ve SARS-CoV-2 ile enfekte olmuş hastalarda gelişmiş olabileceğini düşünüyor.

• 

Mutasyon nasıl ortaya çıktığı konusunda bir hipotez

Bunu nasıl olduğu konusunda tahminler biraz spekülatif olmak beraber kendi içinde mantıklı gibi görünüyor.

Bunlardan biri şöyle: Bağışıklığı baskılanmış ve SARS-CoV-2 ile enfekte olmuş hastaların viral yükleri genellikle yüksektir ve bu hastalarda koronavirüs enfeksiyonu aylarca sürebilir. Bu hastalar, korona virüsü ile enfekte olmuş ve daha sonra iyileşmiş hastalardan alınan antikor içeren nekahet plazma ile tedavi edildiler. Plazma içerisinde gözden kaçmış olası bir virüsün bulunması ve bu virüsün uzun süre vücutta kalarak evrim geçirmesi bizi B.1.1.7 varyantının olağandışı genetiğinin, olağan dışı hipotezine götürüyor.

Spike proteininde sekiz değişiklik

Bu mutasyonlardan sekizi, koronavirüsün hücrelere bağlandığı Spike Proteinde bulunuyor. Vücudumuzun ürettiği antikorlar ve aşılar bu proteine bağlandığından, virüsün Spike Proteininde meydana getirdiği değişiklikler özellikle endişe vericidir. Spike Proteinin bağlanma alanındaki bir değişiklik, koronavirüsün hücrelere daha etkili bir şekilde nüfuz etmesine yardımcı olabilir. Bu değişiklik virüsü potansiyel olarak daha bulaşıcı hale getirebileceği gibi çoğalma ve daha başka olumsuzlukları da kolaylaştırabilir.

B.1.1.7 varyantının virüsün davranışında ne gibi değişikliklere sebep olduğu (veya olacağı) henüz tam olarak bilinmemektedir. Bununla birlikte, bazı genetik değişiklikler endişe kaynağı olmaktadır. Bunlardan biri proteinin bağlanma bölgesindeki amino asitin 501. pozisyonundaki “N501Y” dir.

Mutasyonlar hücreye bağlanmayı kolaylaştırıyor

Deneysel veriler, N501Y-mutasyonu nun, virüsün insan hücrelerindeki kenetlenme bölgesi olan ACE2 reseptör-afinitesini (bağlanmasını) artırabileceğini göstermektedir. Fare ve hücre kültürleri ile yapılan deneyler bu mutasyonun SARS-CoV-2’nin bulaşıcılığını arttırdığını gösterdi. (Bu durum N439K ve Y453F mutasyonları için de geçerli olabilir.)

• 

Ayrıca yapılan araştırmalarda, spike proteininin iki alt birimini ayıran bölgede bulunan P681H adındaki mutasyonun da virüsün solunum sistemi hücrelerine nüfuz etmesini kolaylaştırarak bulaşıcılığı arttırdığı saptandı.

Yüksek R-Değeri, yüksek bulaşıcılık

Yapılan araştırmaların ilk verileri B.1.1.7 varyantına sahip virüslerin önceki koronavirüs varyantlarından daha hızlı ve daha kolay yayıldığını gösteriyor.

Yapılan ilk testler bu virüs türünün büyüme oranının orijinal türe göre yaklaşık % 70 daha yüksek olduğunu gösteriyor. Ayrıca NERVTAG uzmanlar panelinde B.1.1.7 varyantına sahip virüslerin 0,39 ila 0,93 daha yüksek bir R-Değerine (basic reproduction number) sahip olduğu belirtildi.

Açıklama: R-değeri, enfekte bir kişinin ortalama olarak kaç kişiyi enfekte ettiğini gösterir. Pandemiyle savaşta temel hedef bu değeri 1’in altında tutmaktır, çünkü yeni enfeksiyonların sayısı ancak R-değerinin 1’in altına düşmesi ile azalır.

East Anglia Üniversitesi’nden yapılan açıklamada, R-Değerinin 0,4 veya daha fazla artırmasının son derece kötü bir gösterge olduğu, değerlerin böyle devam etmesi durumunda radikal karantina önlemlerinin bile yeterli olmayacağı belirtildi.

London School of Hygiene & Tropical Medicine‘den John Edmunds de aşağı yukarı aynı görüşte. Edmunds, “Zorlu günler bizi bekliyor, B.1.1.7 varyantlı virüsleri kontrol etmek için daha fazla kısıtlayıcı önlemler alınması gerekli olabilir.” dedi.

Bu mutasyon mevcut aşıları etkiler mi?

Covid- 19 Genomics UK Consortium tarafından 19.12.2020 tarihinde konu ile ilgili yaptığı açıklamada, tartışılan mutasyonlardan herhangi birinin Covid-19’un seyrini ve şiddetini etkileyeceğine veya mevcut aşıların etkisini bozacağına dair elde net kanıtların olmadığı belirtildi.

Düsseldorf Üniversite Hastanesinden virolog Jörg Timm, yapılan çalışmalardan elde edilen bilgilerin halâ çok eksik olduğu, yeni varyantın biyolojik özelliklerinin tamamıyla anlaşılması ancak  yapılacak kapsamlı laboratuvar testler ile ortaya çıkacak dedi.

---

Benzer konularda hazırlanmış diğer makaleler

• Korona: Bir mutasyonun zafere yürüyüşü
• Korona: Aşı çalışmalarında ilk gelişmeler
• Covid-19

---

Mehmet Saltuerk

++++++++++++++++++++++++
Dipl. Biologe Mehmet Saltürk
The Institute for Genetics
of the University of Cologne
++++++++++++++++++++++++

Kaynaklar

1. Preliminary genomic characterisation of an emergent SARS-CoV-2 lineage in the UK defined by a novel set of spike mutations
2. COG-UK update on SARS-CoV-2 Spike mutations of special interest Report 1
3. NERVTAG meeting on SARS-CoV-2 variant under investigation VUI-202012/01
4. COVID-19 Genomics UK Consortium

Bu blogdaki makaleler bir başka yayın organında kaynak gösterilmeden yayınlanamaz, çoğaltılamaz ve kullanılamaz.

Tanım

Halk arasında “cam kemik hastalığı” olarak adlandırılan Osteogenezis imperfekta (OI), nadir görülen genetik bir hastalıktır. Hastalık çeşitli genlerde meydana gelen mutasyonlardan kaynaklanır. Bu mutasyonlar kollajen adında bir proteinin yanlış sentezlenmesine yol açar. Hastalar yapısı bozulan bu protein nedeniyle başta ciddi kemik kırılmaları olmak üzere hayat boyu yaşamı kısıtlayıcı birçok semptomla karşı karşıya kalabilirler.

Hastalarının kemikleri görünürde bir neden olmaksızın veya hafif travmada kolayca kırılabilir. Birden fazla kırıklar yaygındır hatta doğumdan önce bile ciddi kırık vakaları olabilir. Hafif vakalarda ise yaşam boyunca yalnızca birkaç kırık olabilir.

Osteogenezis imperfekta, çoğunlukla kemiklerleri etkilemesine rağmen dişler, gözler, kulaklar ve iç organlar da bu hastalıktan etkilenebilir.

Epidemiyoloji

Hastalığın toplumda görülme sıklığının 1: 1.000 ile 1: 30.000 arasında olduğunu gösteren farklı görüşler vardır. Literatürler bu farklı frekans bilgisi için hafif formlarının geç teşhis edilmesini gösteriyor. Bu durum Osteogenezis imperfektanın toplumda ne sıklıkta olduğunu belirlemesini güçleştiriyor.

Nedenleri

OI, genetik olarak heterojen bir hastalık grubudur ve nadir görülen özel formları vardır. Hastalık, hem otozomal dominant, hem de otozomal resesif olarak miras alınır. En hafif görülen Tip I formu ile orta ve şiddetli formların % 77’si COL1A1 ve COL1A2 genlerindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Orta ve şiddetli vakaların yaklaşık % 9’unun sebebi ise IFITM5 genindeki mutasyonlar dır. Klinik semptomların şiddeti mutasyonun türü ve hangi gende bulunduğuna bağlı olarak değişir.

Açıklama: COL1A1 ve COL1A2 genleri, Tip I kollajen proteini sentezlemek için gerekli talimatları içerirler. Bu protein, deri, kemik ve diğer bağ dokularında bolca bulunarak vücudun sağlam güçlü kalmasını sağlar.

Osteogenezis imperfekta Tip I, genellikle COL1A1 genindeki ve daha az olarak da COL1A2 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Bu mutasyonlar üretilen Tip I kollajen proteinin yapısını bozmaz ama miktarını azaltır, bu da bağ dokuları, özellikle kemikleri zayıflatır.

Diğer genlerdeki mutasyonlar nadir görülen Osteogenezis imperfekta nın diğer formlarına neden olur. Bu genlerin bir kısmı regülatör genlerdir. Regülatör genler Tip I kollajeni senteleyen geni regüle ederek Tip I kollajenin olgun forma dönüşmesine yardımcı olurlar. Bu genlerdeki mutasyonlar, Tip I kollajenin üretimindeki farklı aşamaları bozar. Bu değişiklikler bağ dokularını zayıflatarak ciddi kemik anormalliklerine ve büyüme sorunlarına yol açarlar.

OI’nin nadir görülen otozomal resesif kalıtımsal özel formları çoğunlukla spesifik klinik özelliklerle karakterizedir. Bu genlerin analizi kapsamlı klinik değerlendirmeler ile yapılır.

OI’nin semptomları

Osteogenezis imperfekta nın (OI) semptomları, formlar arasında farklılıklar gösterir. Bu yüzden genel semptomlar çok hafiften şiddetliye kadar değişebilir. Öyleki hastalığın şiddeti aynı ailenin hasta bireyler arasında bile farklılıklar gösterebilir.

Osteogenezis imperfektanın ana semptomu kırık kemiklerdir. Kemikler çok kolay kırılabilir, hatta bebeklerde bez değiştirirken veya geğirirken bile kemiklerin kırılması mümkündür.

Belirgin semptomlar:

• Kolayca kırılan kemikler
• Kemik deformiteleri ve bacakların fleksiyonunda sorunlar
• Bacakların eğilmesi ve skolyoz adı verilen kavisli omurga
• Varil şeklinde bir göğüs
• Eğimli bir sırt
• Gevşek eklemler (Eklemler hipermobil veya çok esnek olabilir
• Bir dereceye kadar eklem veya kemik ağrısı olabilir
• Zayıf kaslar ve dokular
• Etkilenenlerin çoğunda kas gerginliği
• Kolayca zedelenen cilt
• Göz beyazlarında (sklera) renk değişikliği. Mavi veya gri olabilir. Özellikle Tip I ve VI gibi hafif formlarda daha yaygındır
• Kafatasının üstünde çok sayıda ada benzeri geçişli kemikler (Wormian bones)
• Erken yetişkinlikte işitme kaybı
• Üçgen yüz
• Diş oluşumuyla ilgili sorunlar: Yumuşak, rengi bozulmuş dişler
• Solunum Problemleri
• Aşırı yorgunluk hissi
• Kolayca yaralann cilt
• Kanama ve kolay morarma (Sık burun kanaması veya bir yaralanmadan sonra ağır kanama)
• Erken yetişkinlikte başlayan işitme kaybı
• Sıcak havaya karşı dayanıksızlık
• Vücut ısısı nın genellikle yaklaşık 0,5 ° C daha fazla olması. (Bilimsel olarak bu fenomen hala açıklanamamıştır. Bu aynı zamanda daha kolay terleme eğilimiyle de ilişkilidir)
• Kısa boy

Hafif formdaki semptomlar

• Belirtiler daha azdır
• Kemik deformitesi çok az veya hiç yok
• Kırık kemik sayısı ve kırılma sıklığı daha az
• Boy, genellikle etkilenmez
• Erken işitme kaybı olabilir
• Kemik kırılmaları ergenlikten sonra azalır
• Ortalama bir yaşam beklentisi

Osteogenezis imperfektanın semptomları diğer hastalıklara benzeyebilir, bu yüzden kesin teşhis için daima doktor ile iletişime geçilmelidir. (17) (18) (19)

Osteogenesis imperfektanın (OI) sınıflandırması

Osteogenesis imperfektanın (OI) Tip I den Tip XIX a kadar bilinen 19 formu vardır. Aşağıda Osteogenesis imperfektanın on dokuz formundan sekizine yer verilmiştir. Ayırt edici özellikleri örtüşse de bazı türler belirti ve semptomlar bakımından farklılık gösterir.

OI Tip I (eski adıyla Osteogenesis imperfecta tarda, tip Lobstein): Genellikle 17. kromozom bulunan COL1A1 veya 7. kromozomda bulunan COL1A2 genlerindeki heterozigot mutasyondan kaynaklanır. Bu mutasyonlar Tip I kollajen miktarlarının azalmasına yol açar.

Tip I, OI’nin en hafif formudur. Genellikle çocuklar yürümeyi öğrenirken kırıklar oluşmaya başladığında fark edilir. Bu formdan etkilenen kişiler genellikle yaşamın üçüncü on yılının ortalarına kadar teşhis edilmezler.

Yenidoğan çocuklarda kırıklar nadirdir. Kırık eğilimi çocukluktan ergenliğe kadar sabittir, daha sonra azalır. Kırıklar sıklıkla kadınlarda menopozdan sonra ve erkeklerde altıncı on yıldan sonra artar.

İşitme kaybı, genellikle ergenlik çağında veya genç yetişkinlik döneminde başlayabilir, ancak daha erken de başlayabilir.

Tip I OI’li bazı hastalar bu hastalıktan çok hafif etkilenir. Bu gruptaki kişiler, ortalama yürüyebilir ve koşabilir ve gevşek eklemler gibi zar zor farkedilebilen hafif belirtilere sahiptirler. Bu durumdaki hastalar hastalıktan o kadar hafif etkilenir ki, gençlik veya yetişkinlik yıllarına kadar teşhis edilemezler.

Yaygın semptomlar:

• Normale yakın boy (Boy, genellikle hastalıktan etkilenmemiş aile üyelerinden daha kısadır)
• Yetişkinlik döneminde işitme kaybı. (Kadınlarda erkeklere göre iki kat fazla)
• Ailelerin yaklaşık % 50’sinde, onlu yaşların sonlarından başlayarak ve dördüncü ila beşinci on yılın sonunda kademeli olarak derin sağırlık
• Gözün beyaz kısmının mavileşmesi (mavi sklera)
• Çoğu hastada dişler normal (nadir Dentinogenezis imperfekta)
• Kalpde mitral kapak prolapsusu (Kalpteki bir ya da iki kapakçığının kalbin kasılması sırasında sol kulakçığa doğru bombeleşmesi, kubbeleşmesi ya da çökmesi)
• İskelette hafif osteopeni (Düşük kemik yoğunluğu)
• Değişen derecelerde çoklu kırıklar
• Kafatasının üstünde çok sayıda ada benzeri geçişli kemikler (Wormian bones)
• Hafif ve orta derecede eklem gevşekliği (eklem hipermobilitesi) ve kifoskolyoz (omurga eğriliği)
• Ara sıra uyluk kemiğinde eğilme (femoral eğilme)
• İnce ve kolay moraran cilt
• Biconcave düzleştirilmiş omurlar (Her iki yüzeyi de içbükey veya oyuk olan)
• Çocuk yürümeye başladığından itibaren sıklıkla ama ergenlikten sonra azalan kırı (Kırıklar genellikle deformite olmaksızın iyileşir)
• Kadınlarda menopoz sonrası, erkeklerde 60-80 yaş arası kırılma sıklığı artar

OI Tip II: COL1A1 veya COL1A2 genlerindeki heterozigot mutasyondan kaynaklanır. Tip II, OI vakalarının yaklaşık % 20’sinde görülen en şiddetli formdur. Perinatal dönemde birçok perinatal kırık, uzun kemiklerde şiddetli eğilme ve kemik kırılganlığı ile karakterizedir. OI Tip II ile doğan bebeklerin % 60’ı gelişmemiş akciğer fonksiyonu nedeniyle ilk birkaç hafta içinde ölürler. Bir yıldan fazla hayatta kalmaları nadirdir. OI Tip II, otozomal dominant modelde kalıtılır. (3)

Yaygın semptomlar:

• Anne karnında bebekte su toplama (İmmün olmayan hidrops)
• Erken doğum
• Düşük doğum ağırlığı
• Kısa uzuvlar ve cücelik
• Gözün beyaz kısmının mavileşmesi (mavi sklera)
• Gagalı burun
• Konjestif kalp yetmezliği (Kalp kaslarının yeteri kadar kan pompalayamaması sonucu oluşan kalp yetmezliği)
• Akciğer yetmezliği
• Doğumda var olan çok sayıda çoklu kırık
• Kafatasının üstünde çok sayıda ada benzeri geçişli kemikler (Wormian bones)
• Geniş buruşuk uzun kemikler
• İnce deri
• Geniş buruşuk uzun kemikler
• İç içe geçmiş uyluk kemiği
• Kalçalar ve ayaklarda deformasyonlar
• Omurganın düzleşmesi (Platyspondyly)
• Kafatasının üst kısmı yumuşaklık (yumuşak calvaria)
• Büyük fontaneller (kafatasının ön-üst kısmı)
• Düşük kalsiyum ve fosfor düzeyi (Kalvaryal mineralizasyon)
• Tibial eğilme (Diz kıkırdağının tahribatına bağlı olarak bacak kemiğinde iç tarafa doğru eğilme)

OI Tip III: (Eski adıyla osteogenesis imperfecta congenita, tip Vrolik): COL1A1 veya COL1A2 genlerinden birinde meydana gelen heterozigot mutasyon dan kaynaklanır. Doğum sürecinde sıklıkla çoklu kırıklar meydana gelir. Ergenliğe kadar yaklaşık 100 kemik kırılması gerçekleşir. Fenotip özellikler değişkendir. Tipik olarak son derece kısa boy, ince, kavisli ve yumuşak kemikler, iskelet deformiteleri, skolyoz, dentinogenezis imperfekta ve işitme kaybı ile karakteristiktir. OI Tip III tüm osteogenesis imperfecta vakaların yaklaşık % 5 ni oluşturur. OI Tip III, otozomal dominant modelde kalıtılır. (4) (20)

Yaygın semptomlar:

• Kısa uzuvlar, cücelik. Yetişkinlikte boy 92-108 cm
• İnce üçgen yüz (Triangular face)
• Normalden küçük çene (Mikrognati)
• Alın ve kaş bölgesinde öne doğru çıkıklık (Frontal bossing)
• İşitme kaybı
• Gözün beyaz kısmının mavileşmesi (mavi sklera). (Yaşla birlikte normale döner)
• Dentinogenesis imperfecta (hem birincil hem de ikincil dişler)
• Akciğer atardamarında sürekli yüksek kan basıncı (Pulmoner hipertansiyon)
• İnce kaburgalar
• İskelette şiddetli osteoporoz ve doğumda birden fazla kırık
• Büyük ön fontanel
• Kafatasının üstünde çok sayıda ada benzeri geçişli kemikler (Wormian bones)
• Düşük Kalsiyum ve fosfor düzeyi (Kalvaryal mineralizasyon)
• Omurgalarda skolyoz, kifoz
• Özellikle bel omurlarda iç bükey deformasyonlar(Codfish vertebrae)
• Kalça eklemi deformiteleri (Protrüzyo Asetabulinin)
• Doğumda veya yaşamın ilk 2 yılında ortaya çıkan uzun kemik deformiteleri
• Birden fazla kırık nedeniyle uzuvların eğilmesi
• İnce uzun kemikler
• Tibial eğilme (Diz kıkırdağının tahribatına bağlı olarak bacak kemiğinde iç taraf doğru eğilme)
• Kısa deforme olmuş femurlar

OI Tip IV: COL1A1 veya COL1A2 genlerindeki heterozigot mutasyondan kaynaklanır. OI Tip IV, OI’nin orta dereceli bir formudur. Hastalıktan etkilenenlerin yaklaşık yarısında işitme kaybı vardır. Sklera genellikle beyazdır ya da hafif mavimsi dir. Bu formdakiler de kısa boyludur ve kemiklerde sadece hafif deformasyonlara vardır. Kemiklerin kırılma ve deformasyon eğilimi Tip III e göre daha azdır. Tekerlekli sandalye gerekli değildir. OI IV, otozomal dominant modelde kalıtılır. (6) (7)

Yaygın semptomlar:

• Kısa boy
• İşitme kaybı
• Orta ve iç kulakta anormal kemik yapısı (Otoskleroz)
• Gözün beyaz kısmının mavileşmesi (mavi sklera). Soluk mavi skleralar (vakaların% 10’u)
• Dişlerde Dentinogenezis imperfekta
• İskelette değişken derecelerde çoklu kırıklar.
• Hafif-orta derecede iskelet deformitesi
• Kafatasının üstünde çok sayıda ada benzeri geçişli kemikler (Wormian bones)
• Omurgalarda skolyoz kifoz
• Biconcave vertebra (Düzleşmiş omurlar: her iki yüzeyi de içbükey veya oyuk)
• Uzuvlarda doğumda mevcut olan femoral eğilme, zamanla düzelme
• Birden fazla kırık nedeniyle eğilmiş uzuvlar
• Doğum sancıları sırasında veya doğumdan sonraki dönemde ortaya çıkabilen kırıklar
• Ergenlikten sonra azalan ancak menopozdan sonra artan kırıklar
• Hafif-orta derecede iskelet deformitesi ve değişken derecelerde çoklu kırıklar

OI Tip V: 11. kromozomda bulunan IFITM5 genindeki heterozigot mutasyondan kaynaklanır. OI Tip V, orta şiddettedir ve görünüm ve semptomlar açısından Tip IV’e benzer. Belirgin özellikler arasında kırık veya cerrahi bölgelerde oluşabilen hipertrofik nasırlar ve radius ile ulna (ön koldaki 2 kemik) arasındaki zarın kireçlenmesi nedeniyle sınırlı önkol hareketi. OI V, otozomal dominant modelde kalıtılır. (5) (8) (9)

Yaygın semptomlar:

• Doğum uzunluğu normal
• Çocuklukta kısa boy
• Doğum ağırlığı normal
• Üçgen yüz
• Gözün beyaz kısmının mavileşmesi (mavi sklera).
• Dişlerde nadir olarak Dentinogenezis imperfekta
• Nadir olarak dişlerin kesme yüzeyinde belirgin, düzensiz çıkıntılar
• İskelette orta derecede deforme olan osteogenezis imperfekta
• Değişken derecelerde çoklu kırıklar
• İskelette düşük kalsiyum ve fosfor düzeyi (Kalvaryal mineralizasyon)
• Kafatasının üstünde çok sayıda ada benzeri geçişli kemikler (Wormian bones)
• Biconcave vertebra (Düzleşmiş omurlar: her iki yüzeyi de içbükey veya oyuk)
• Nadir olarak transiliak biyopside mineralize edilmemiş geniş osteoid bantları
• Kama şeklindeki omurlar
• Önkolun sınırlı dönüşü (pronasyonu / supinasyonu)
• Dirsek ve büyük eklemlerde çıkıklar (Radyal başın anterior çıkığı)
• Radius ile ulna (ön koldaki 2 kemik) arasındaki zarın kireçlenmesi nedeniyle sınırlı önkol hareketi
• Hiperplastik nasır
• Aşırı uzayabilen eklemler (bazı hastalarda)
• Eğer aile içinden birden fazla OI Tip 5 varsa aile bireyleri arasında değişen fenotipler
• Aynı mutasyonu taşıyan hastalar arasında bile oldukça değişken derecede kemik kırılganlığı
• Doğum öncesi yapılan ultrasonlarda kemik anomalileri görülebilir (bazı hastalarda)

OI Tip VI: 17. kromozomda bulunan SERPINF1 genindeki homozigot mutasyondan kaynaklanır. Oldukça nadir görülen bir formdur ve kemik kırılganlığı ve düşük kemik kütlesi ile karakteristiktir. Belirtiler orta düzeydedir. Tip IV’e benzer. Yapılan kemik Biyopsisinde karakteristik bir mineralizasyon kusuru ile ayırt edilir. Sklera normalden hafif mavimsi dir ve Dentinogenesis imperfecta yoktur. OI VI, otozomal resesif modelde kalıtılır. (10) (11)

Yaygın semptomlar:

• Doğum öncesi kırıklar olabilir de olmayabilir de
• Doğum sonrası kısa boy,
• Gözün beyaz kısmının mavileşmesi (mavi sklera).
• Eklem hipermobilitesi (bazı hastalarda)
• Hafif kemik yaşı gecikmesi,
• Kafatasının üstünde çok sayıda ada benzeri geçişli kemikler (Wormian bones)
• Yumuşak kafatası (bazı hastalarda)
• Omurgalarda, skolyoz, kifoz
• Gecikmiş kalça gelişimi
• Leğen kemiğinde, küçük pelvis ve gecikmiş kalça gelişimi
• Uzun kemiklerde kırıklar (üst ve alt)
• Eğik uyluk kemiği
• Eğik omuzlar
• Üst ekstremitelerde eğilme
• Alt ekstremitelerde eğilme
• Üst ekstremite kısalık
• Alt ekstremitelerin kısalık
• Kol ve bacak gibi büyük kas gruplarını kontrol etme yeteneğinde gecikme
• Değişken şiddette kırık
• İskelette Osteopeni, Kırıklar, Eklem hipermobilitesi (bazı hastalarda)

OI Tip VII: 3. kromozomda bulunan CRTAP genindeki homozigot veya bileşik heterozigot mutasyondan kaynaklanır. OI Tip VII, Osteogenezis imperfekta nin şiddetli veya öldürücü formudur. Bu form nadir bir formdur ve tüm imperfekta vakalarının % 2 ila 3’ünü oluşturduğu tahmin ediliyor. Çoklu kemik kırıkları, aşırı derecede düşük mineralizasyon ile karakterizedir. OI VII, otozomal resesif modelde kalıtılır. (12)

• Yaygın ters doğum ((Breech presentation)
• Normal doğum uzunluğu ama yetişkinlikte kısa boy
• Normal doğum ağırlığı
• Kafatası: ön fontanelde büyük açık
• Kafatası: Arka suturede açık
• Yuvarlak yüz
• Uzun philtrum (üst dudak ile burun arasındaki mesafe)
• Normal işitme
• Gözün beyaz kısmının mavileşmesi (mavi sklera).
• Proptozis (gözlerin birbirine göre farklı konumlanması)
• Dişlerde Dentinogenezis imperfekta yok
• Kanı kalpten akciğerlere taşıyan kan damarları yok (Pulmoner arter yokluğu)
• Az gelişmiş pulmoner damarlar
• Göğüs duvarı yapısal bozukluk (Pektus ekskavatum)
• Solunum yetmezliği / pnömoniye sekonder bebeklik döneminde ölüm
• işitme normal
• Dar göğüs
• Çoklu kaburga kırıkları
• Böbrek büyümesi (Hidronefroz)
• Doğumda birden fazla kırık var
• Orta şiddette kemik kırılganlığı
• Kafatasının üstünde çok sayıda ada benzeri geçişli kemikler (Wormian bones)
• Omurgada kompresyon kırıkları
• Skolyoz
• Kalça kemiğinde, uzuvlarda anomaliler
• Buruşuk uzun kemikler
• Eğimli alt uzuvlar
• El veya ayaklar normalden daha kısa ve küçük (Micromelia)
• Osteopenik uzun kemikler
• Doğumda birden fazla kırıklar
• Ergenlik sonrası kırılmalarda azalma
• Kemik yoğunluğu azlığı (Osteopeni)

OI Tip VIII: 1. kromozomda bulunan LEPRE1 genindeki homozigot veya bileşik heterozigot mutasyondan kaynaklanır. Tip VIII, İrlandalı göçmenler ve Batı Afrikalılar arasında daha yaygındır. Beyaz sklera, uzun eller ve aşırı derecede zayıflamış kemiklerle karakterizedir. OI VIII, otozomal resesif modelde kalıtılır.

Yaygın semptomlar:

• Orantısız kısa boy
• Kollar kısa ve cücelik
• Geniş açık ön fontanel
• Yumuşak kafatası
• Kafatası kemikleri arasında açıklıklar (Open sutures)
• Yuvarlak yüz
• Gözler normal (Beyaz skleralar)
• Proptozis (Gözlerin birbirine göre farklı konumlanması)
• Dişlerde Dentinogenezis imperfekta yok
• İnce kaburga
• Varil şeklinde bir göğüs
• Kırılgan kemikler
• Şiddetli osteopeni
• Normal kemik yaşı
• Doğumda çoklu kırıklar
• Eklem gevşekliği
• Kafatasının üstünde çok sayıda ada benzeri geçişli kemikler (Wormian bones)
• Omurgalarda skolyoz, kifoz
• Platyspondyly Skolyoz
• Omurgalarda kompresyon kırıkları
• İnce, uzun kemikler
• Dışarıya dönük bacaklar
• Uzun falankslar (el ön kemikleri)
• Kısa metakarplar (el arka kemikleri)
• Merkezi sinir sisteminde gelişim gecikmesi

Tedavi

Osteogenezis imperfekta nın şimdilik bir tedavisi yok, ancak semptomlar hafifletebilir, kemiklerin kırılması önlenebilir ve hareket yeteneği en üst düzeye çıkarılabilir.

Hastalığın şiddetli formları göğüs kafesi ve omurganın şeklini etkileyerek yaşamı tehdit eden solunum problemlerine yol açabilir. Böyle durumlarda bazı hastaların oksijen takviyesi alması gerekebilir. Ancak birçok vakada hastalar düzenli izleme ve doğru tedavi ile sağlıklı ve üretken bir yaşam sürebilir.

Kişiden kişiye değişen bu tedavilerin optimal yaşam kalitesi sağlayabilmesi için erken müdahale önemlidir. Bu özel tedaviler doktor tarafından belirlenecek bir prosedüre göre yapmalıdır. (15) (16) (21) (22)

Semptomları önlemeye veya düzeltmeye yönelik tedaviler

• Kırıkların tedavisi (Kırık kemikler için atel ve alçılar)
• Zayıf bacaklar, ayak bilekleri, dizler ve bilekler için destek
• Vücudu güçlendirmek ve hareketleri iyileştirmek için fizik tedavi
• Kollara veya bacaklara metal çubuk yerleştirme (Rodding)
• Kemikleri güçlendiren ilaçlar
• Diş tedavileri (kırılgan dişler için kron gibi özel kaplamalar)
• Özel yapım ekipmanlar (Tekerlekli sandalyeler, diş telleri ve yardımcı cihazlar)

• 

Yararlı olabilecek diğer önlemler

• Normal kiloda kalınmalı (Fazla kilo kemiklere stres verir)
• Doktor kontrolünde güvenli egzersiz yapılmalı
• D vitamini ve kalsiyum açısından zengin gıdalar tüketilmeli (Ancak yüksek doz tavsiye edilmemektedir.)
• Fazla alkolden kaçınılmalı veya sadece ara sıra içilmeli
• Kafein azaltılmalı
• Steroid ilaçların kullanımını doktor tavsiyesine uygun yapılmalı. (Bu ilaçlar kemik
• yoğunluğunu azaltır.)
• Sigara içmekten kesinlikle kaçınılmalı

---

Benzer konularda hazırlanmış diğer makaleler 

• Genetik Hastalıklar: Ehlers Danlos Syndrom (EDS)
• Genetik Hastalıklar: Charcot-Marie-Tooth (CMT)
• Genetik hastlıklar: Hemofili
• Genetik hastalıklar: Huntington
• Kromozomal hastalıklar-1 (Trizomi 21, Trizomi 18 ve Trizomi 13)
• Kromozomal Hastalıklar–2 (Angelman Sendromu, Prader-Willi Sendromu)
• Kromozomal Hastalıklar: 35 yaş üstü hamilelikler neden riskli ?
• Eşcinsellikle ilgili iki mutasyon keşfedildi
• Genler ve hastalıklar
• Multipl skleroz(MS) nedir? Tanı ve tedavisindeki yeni bilimsel gelişmeler!
• Alzheimer’a karşı alınacak yedi basit önlem
• Epilepsi hastaları için yeni bir umut : Gen terapisi
• Parkinson tedavisinde kullanılan bir ilaç, Multipl Skleroz tedavisinde de başarılı sonuçlar verdi

---

Mehmet Saltuerk

++++++++++++++++++++++++
Dipl. Biologe Mehmet Saltürk
The Institute for Genetics
of the University of Cologne
++++++++++++++++++++++++

Kaynaklar

1. Natural history of blue sclerae in osteogenesis imperfecta
2. Cardiovascular involvement in osteogenesis imperfecta
3. Deficiency of Cartilage-Associated Protein in Recessive Lethal Osteogenesis Imperfecta
4. Osteogenesis imperfecta type III with intracranial hemorrhage and brachydactyly associated with mutations in exon 49 of COL1A2
5. Homozygosity by descent for a COL1A2 mutation in two sibs with severe osteogenesis imperfecta and mild clinical expression in the heterozygotes
6. A new look at osteogenesis imperfecta. A clinical, radiological and biochemical study of forty-two patients
7. Genetic heterogeneity in osteogenesis imperfecta
8. Type V osteogenesis imperfecta: a new form of brittle bone disease
9. Phenotypic variability of osteogenesis imperfecta type V caused by an IFITM5 mutation.
10. Osteogenesis imperfecta type VI: a form of brittle bone disease with a mineralization defect
11. Exome sequencing identifies truncating mutations in human SERPINF1 in autosomal-recessive osteogenesis imperfecta
12. Deficiency of cartilage-associated protein in recessive lethal osteogenesis imperfecta.
13. Genetic heterogeneity in osteogenesis imperfecta. 
14. Natural history of blue sclerae in osteogenesis imperfecta
15. Bone: Use of bisphosphonates in children-proceed with caution
16. Management of genetic syndromes
17. Hereditary dentine disorders: dentinogenesis imperfecta and dentine dysplasia
18. A Case of Spontaneous Intestinal Perforation in Osteogenesis Imperfecta
19. Wormian bones: A review
20. Adults with Osteogenesis Imperfecta
21. Smoking and Bone Health
22. Using humeral nail for surgical reconstruction of femur in adolescents with osteogenesis imperfecta

Tanım

Ehlers-Danlos Sendromları (EDS), bağ dokusunu etkileyen nadir görülen heterojen bir hastalık grubudur*. Hastalığa kolajen sentezinin bozulması neden olur. Kolajen sentezinin bozulması ise bağ dokusunun bozulmasına sebep olur.

Bağ dokusundaki kusurlar ciltten kemiklere, eklemlerden kan damarlarına kadar birçok organ ve dokuda yaşamı tehdit eden komplikasyonlar ve semptomlara neden olur. (Heterojen bir hastalık grubu*. Aynı özelliğin (fenotip) farklı genler tarafından ortaya çıkma olgusudur.)

Epidemiyoloji

Ehlers-Danlos sendromu her iki cinste de aşağı yukarı eşit oranda görülür. Hastalığın toplumda görülme sıklığının 1: 5.000 ile 1: 10.000 arasında olduğu tahmin edilmektedir.

Semptomlar

Kollajen sentezinin bozulmasına bağlı olarak bağ dokusu bakımından zengin olan deri, kan damarları ve eklemler yetersiz gelişir ve bu da güç eksikliği, bağ dokusunun aşırı gerilmesi ve özellikle kan damarlarının kolay yırtılmasına neden olabilir. Bağırsak yırtılmaları, fıtık, omurga eğriliği ve tekrarlayan pnömotorakslar* mümkündür. (Pnömotorakslar*: Akciğerdeki havanın çeşitli nedenlerle akciğer dışı dokulara kaçışı.)

Ehlers-Danlos Sendromdan en çok etkilenen yapılar 

• Cilt: Ehlers-Danlos sendromundan etkilenen hastalarda cilt hyperelastic olarak bilinen boyun, yüz ve eklemlerdeki deri birkaç santimetreye kadar esnetilebilir ve serbest bırakıldığında geri çekilir. Ayrıca yaralar geç iyileşir ve yara kenarları genişleyerek atrofik alt yara izleri oluşur
• Eklemler: Eklemler normalin üzerinde hareket genişliğine sahiptir (hipermobilite). Eklemler aşırı genişleyerek tuhaf hareketler gerçekleştirebilir. Çıkıklar ve yanlış hizalamalar yaygındır.
• Damarlar: Hem küçük hem de büyük damarlar hamilelik, doğum veya spor esnasında olası bir travma nedeniyle ile kolayca yırtılarak tehlikeli kanamalara sebep olabilir.

Teşhis

• Doktor muayenesi
• Genetik inceleme
• Deri biyopsisi
• Görüntüleme prosedürleri

Ehlers-Danlos sendromunun teşhisi, fiziki muayeneden elde edilen semptom ve bulgulara dayanır. Bu bulgular genellikle birbirine benzer yada yakın bulgular olduğu için hastalığın hangi alt tipe ait olduğu genellikle genetik test ile teyit edilmesi gerekir.

Ehlers-Danlos sendromunun bazı formları cilt örnekleri mikroskop altında incelenerek deri biyopsisi yöntemi ile belirlenebilir.

Hastalığın seyri 

Ehlers-Danlos sendromunun birçok farklı komplikasyonu olmasına rağmen hastaların çoğunda normal bir yaşam beklentisi vardır. Ancak belirli formlardaki komplikasyonlar nadir de olsa ölümcül olabilmektedir (genellikle kanama). Bazı formlarda ise hastanın yaşam kalitesi sınırlıdır.

Hamilelerde durum: Hamilelik öncesi doktor ile konuşularak hamileliğin ve doğumun bu konuda uzman bir kadın doğum uzmanı denetiminde gerçekleşmesi sağlanmalıdır. Ayrıca aile üyelerine genetik danışmanlık önerilir.

Ehlers-Danlos-Syndrom sınıflandırması

EDS sınıflandırma çalışmaları ilk olarak 1960’ların sonlarına doğru başladı. Ehlers-Danlos sendromu 1997 yılında Villefranche sınıflandırması adı verilen bir sınıflandırma ile alt bölümlere ayrıldı ve bu sınıflandırma 1988’de Berlin’de bir konferansta yayınlandı. Villefranche sınıflandırması ile hastalık ana ve ikincil kriterler olmak üzere 6 tip ile tanımlandı. Bu sınıflandırma hastalığın klinik teşhisini kolaylaştırarak benzer diğer hastalıklardan ayırt etmeye yardımcı oldu.[1]

2017 yılında Villefranche sınıflandırma tamamen revize edilerek yerini yeni tanı kriterleri aldı ve hastalık 13 alt tip ile tanımlandı. [2]

Yeni tanı kriterlerine göre artık Oksipital boynuz sendromu, Fibronektin eksikliği (EDS tıp X), ailesel Hipermobilite sendromu (EDS tip XI), X’e bağlı EDS (EDS tip V) ve Filamin A EDS Ehlers-Danlos sendromu dan sayılmıyor. [3]

Not: Bu alt tiplerin semptomlarında büyük değişiklik ve örtüşmeler bulunuyor. Bu nedenle net bir sınıflandırma, yalnızca klinik teşhis, genetik testler veya deri biyopsileri ile mümkündür.

Villefranche sınıflandırma 1997

Otozomal Dominant kalıtım yolu ile:

• Klasik tip, Gene COL5A1 ve COL5A2 genleri
• Hipermobil tip, gen bilinmiyor
• Vasküler tip, COL3A1 geni
• Artrokalazik tip, genler COL1A1 ve COL1A2 genleri

Otozomal resesif kalıtım ile:

• Kifoskolyotik tip, gen PLOD1
• Kermatosparaxic tip, ADAMTS2 geni

2017 deki uluslararası tanı kriterlerine göre sınıflandırma

1- Klasik EDS (cEDS) (eski adıyla tip 1 ve 2): Genetik nedenli EDS lerin yaklaşık % 90’ı COL5A2 ve COL5A genlerindeki mutasyon dan kaynaklanır. COL1A1 deki mutasyonlar nadirdir. Klasik EDS, otozomal dominant modelde kalıtılır. [4]

Yaygın semptomlar:

• Oldukça elastik ve kolayca çürükler oluşturan pürüzsüz, kadifemsi cilt
• Anormal yara iyileşmesi
• Sıklıkla çıkıklara (luksasyonlara) ve kısmi çıkıklara (subluksasyonlara) yol açan eklem hipermobilitesi
• Dirsek gibi basınç noktalarında kireçlenmiş hematomlar (Molluscoid pseudotumors)
• Genellikle ön kollarda ve / veya kaval kemiğinde görülen yağlı kistler (Deri altı sferoidler)
• Anormal derecede düşük kan basıncı (Hipotansiyon)
• Gecikmiş motor gelişimi
• Fıtıklara, rektal sarkmaya ve diğer komplikasyonlara yol açabilen doku kırılganlığı
• Kanı kalpten vücudun geri kalanına dağıtan kan damarının genişlemesi
• Fetal membranların doğum başlamadan önce yırtılarak hamileliğin zora girmesi (Erken membran rüptürü)

2- Klasik benzeri EDS (clEDS): TNXB genindeki mutasyonlardan kaynaklanır ve bu gen clEDS ile ilişkili tek gendir. Klasik benzeri EDS, otozomal resesif modelde kalıtılır. Kesin teşhis için genetik test gereklidir. [5]

Yaygın semptomlar:

• Eklemlerin aşırı esnekliği
• Yorgunluk
• Düşük veya zayıf kas tonusu (Hipotoni)
• Zayıf üst kol ve üst bacak kasları
• Kolay morarma
• Kas ağrıları
• Hiperelastik ve ince cilt
• İskelet kası dejenerasyonu
• Duyusal nöropati (duyu sinirlerinde hasar)
• Eklem ağrısı
• Aşırı gerilebilir ve kadifemsi bir cilt
• Genellikle omuz ve ayak bileklerinde tekrarlayan çıkıklar
• Cilt kolayca yaralanabilir veya kendiliğinden ekimozlar oluşur

3- Kardiyak-valvüler EDS (cvEDS): COL1A2 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır ve bu gen cvEDS ile ilişkili tek gendir. Kardiyak-valvüler EDS, otozomal resesif modelde kalıtılır. Kesin teşhis için genetik test gereklidir.

Yaygın semptomlar:

• Kalp kapakçıklarının giderek zayıflaması
• Yüksek tansiyon veya arter hastalığı
• Kolayca moraran ince cilt
• Eklemlerin kararsızlığı, tekrarlayan çıkıklar veya kırıklar, yürüme zorluğu ve ellerde zayıf tutuş
• Skolyoz veya omurganın anormal yana doğru eğriliği
• Şiddetli ve ilerleyen kalp kapak sorunları (aort kapağı, mitral kapak)
• Deride aşırı uzayabilirlik
• Atrofik skarlar, ince deri, kolay morarma
• Eklem hipermobilitesi [5]           

4- Vasküler EDS (vEDS) (eski adıyla tip 4): COL3A1 genindeki heterozigot bir mutasyon sebep olur. Vasküler EDS, otozomal dominant modelde kalıtılır.

Yaygın semptomlar:

• Arterin balon gibi genişlemesi(anevrizma), diseksiyon veya rüptür (damar iç duvar veya bir iç organın yırtılması)
• Bağırsak yırtılması
• Hamilelik sırasında uterus rüptürü(yırtılması
• İnce, yarı saydam hematoma belirgin eğilimli cilt (özellikle göğüs / karın bölgesinde fark edilir)
• Karakteristik yüz görünümü (dudaklarda ince vermilyon, mikrognati, dar burun, belirgin gözler)
• Ekstremitelerde, özellikle ellerde yaşlı görünüm (Acrogeria)
• Göz damarlarında anomaliler (Karotis-kavernöz sinüs arteriyovenöz fistül)
• Tendon / kas rüptürü
• Erken başlangıçlı varisli damarlar
• Akciğerleri çevreleyen plevral boşlukta kan ve hava birikimi (Pnömotoraks / hemopnömotoraks)
• Kolay morarma (spontan veya minimal travma ile)
• Kronik eklem çıkıkları (subluksasyonları)
• Kalçanın doğuştan çıkığı
• Çarpık ayak (Talipes ekinovarus)
• Küçük eklemlerde aşırı hareketlilik (hipermobilitesi) [5] [18]

5- Hipermobil EDS (hEDS) (eski adıyla tip 3): Hipermobil EDS’in genetik neden henüz bilinmemektedir. Hipermobil EDS, otozomal dominant modelde kalıtılır. Hipermobil EDS (hEDS) tanısı için henüz tanımlanmış gen bulunamamıştır o yüzden hEDS tanısı ancak klinik bulgularla yapılır.

Yaygın semptomlar:

• İpeksi bir cilt ve ciltte hafif esneme
• Hem büyük (dirsek ve dizler) hem de küçük (el ve ayak parmak) eklemleri etkileyen eklem hipermobilitesi
• Sıklıkla omuz, diz kapağı ve / veya alt çeneyi kafatasına bağlayan eklemde eklem çıkıkları ve subluksasyonları (kısmi çıkıklar)
• Hafif esnek ve kolayca moraran yumuşak, pürüzsüz cilt
• Kronik kas-iskelet ağrıları
• Erken başlayan kireçlenme (osteoartrit)
• Kemik erimesi (osteoporoz)
• Bulantı, şişkinlik, kusma, mide ekşimesi, kabızlık veya mide fıtığı gibi gastrointestinal sorunlar ayrıca mide ekşimesi veya reflü gibi sorunlar (Dismotilite)
• Otonom sinir sisteminde işlev bozukluğu
• Mitral kapak prolapsusu veya aort kökü genişlemesi gibi kardiyovasküler anormallikler (kanı kalpten vücudun geri kalanına dağıtan kan damarının genişlemesi)
• Kadınlarda pelvik prolapsus, ağrılı adet kanaması (dismenore) ve ağrılı ilişki (disparoni)
• Erken membran rüptürü veya hızlı doğum sancıları ve artan gebelik komplikasyonları
• Alt eklemlerde sıklıkla çıkıklar
• Kronik uzuv ve eklem ağrısı
• Tendon iltihabı [19] [20] [21] [22]

6- Arthrochalasia EDS (aEDS) (eski adıyla tip 7A ve 7B): COL1A1 veya COL1A2’deki heterozigot mutasyonlardan kaynaklanır. Bu mutasyon, ilgili genin 6. Ekzonu’nun tamamen veya kısmen kaybına neden olur. aEDS, bu iki gen dışında başka bir gen ile ilişkilendirilmemiştir. Kesin teşhis için genetik test gereklidir. aEDS otozomal dominant modelde kalıtılır.

Yaygın semptomlar:

• Konjenital bilateral kalça çıkığı
• Çoklu ve kısmi çıkıklar
• Ciltte aşırı uzayabilirlik [5]

7- Dermatosparaksis EDS (dEDS) (eski adıyla tip 7C): ADAMTS2 deki bialelik mutasyonlardan kaynaklanır ve ADAMTS2 geni dEDS ile ilişkili tek gendir. dEDS otozomal resesif modelde kalıtılır.

Yaygın semptomlar:

• Son derece kırılgan olan yumuşak, hamurlu cilt, ciltte şiddetli morarma ve yara izi, özellikle yüzde sarkık ve fazla deri
• Kısa boy, kısa parmaklar
• Kabarık göz kapakları, mavi skleralar (gözlerin beyazları)
• Bebeklerde kafatasının büyüyeceği alan olan fontanellerin/bıngıldak gecikmeli kapanması
• Aşağı doğru eğimli palpebral fissürler (gözlerin aşağıya bakan dış köşeleri)
• Alt çenenin yetersiz gelişmesi (Mikrognati) ile karakteristik yüz görünümü
• Mesane veya diyaframın yırtılması
• Hafif ila şiddetli eklem hipermobilitesi, fıtık [6] [7] [8]

8- Kifoskolyozik EDS (kEDS) (eski adıyla tip 6): PLOD1 geninde ve nadiren FKBP14 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. [5] [9] [23 ] kEDS, otozomal resesif modelde kalıtılır.

Yaygın semptomlar:

• Kırılgan ve kolayca moraran aşırı uzayabilir cilt.
• Sık luksasyon ve subluksasyonlara (çıkık ve kısmı çıkık) yol açan eklem hipermobilitesi
• Doğumda şiddetli hipotoni (kasın harekete karşı gösterdiği direnç)
• Doğumda veya yaşamın ilk yılında ortaya çıkan progresif kifoskolyoz (Omurganın göğüs veya bel bölgelerinde yana doğru eğilmesi)
• Skleral kırılganlık (göz küresine koruyucu kılıfın yırtılması)
• Yara iyileşmelerinde anormallikler
• Uzun, ince parmaklar (Marfanoid habitus), alışılmadık derecede uzun uzuvlar (Arachnodactyly) ve batık bir göğüs (pectus excavatum) veya çıkıntılı göğüs (pectus carinatum)
• Gecikmiş motor gelişimi
• Kırılmaya yatkın kırılgan arterler(damarlar) ve alışılmadık derecede küçük kornealar
• Mitral kapak prolapsusu (Kalbin kasılması sırasında kalp kapakçığının sol kulakçığa doğru bombeleşmesi, kubbeleşmesi ya da çökmesi)
• Aort kökü genişlemesi. Kardiyovasküler anormallikler (kanı kalpten vücudun geri kalanına dağıtan kan damarının genişlemesi)
• Düşük kemik yoğunluğu (Osteopeni)
• Doğuştan çarpık ayak

9- Kırılgan kornea sendromu (BCS): 2 tip BCS vardır. BCS tip 1, ZNF469 genindeki mutasyonlardan, BCS tip 2 ise PRDM5 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. BCS tanısı semptomlara göre yapılır ve genetik testlerle doğrulanır. BCS, otozomal resesif bir şekilde kalıtılır.

Yaygın semptomlar:

• Gözün koruyucu dış tabakasının (kornea) incelmesini ve buna bağlı olarak korneada küçük bir hasar ve ardından yırtılma
• Uzağı görememe (miyop), gözlerin beyaz kısmında mavimsi bir ton (mavi sklera) ve retina dekolmanı
• İşitme kaybı
• Kalça kemiklerinin anormal konumlanması (kalça displazisi)
• Anormal yara izi ve yumuşak cilt [10] [5] 

10- Spondylodysplastic EDS (spEDS): B4GALT7, B3GALT6 veya SLC39A13’daki genlerindeki mutasyonlardan kaynaklanabilir. Ehlers-Danlos sendromları öncelikle cildi, saçlar ve iskelet sistemini etkiler. Belirtiler genellikle çocukluk veya ergenlik döneminde başlar

Yaygın semptomlar:

• Çocukluk ve yetişkinlikte kısa boy (152 cm den az)
• Zayıf kas tonusu (hipotoni)
• Uzuvların eğilmesi
• Yumuşak, ince, yarı saydam aşırı esnek bir cilt
• Pes planus (düz taban)
• Gecikmiş motor gelişimi
• Düşük kemik-mineral yoğunluğu nedeniyle kırılgan kemikler(Osteopeni)
• Hafif düzeyde zihinsel engel veya öğrenme güçlüğü
• Göz problemleri
• Karakteristik yüz özellikleri (üçgen yüz, geniş gözler, şişkin gözler ( proptozis), dar ağız, alçak kulaklar, kafada seyrek kıllar, düz yüz, geniş alın, mavi sklera, anormal dişler ve yarık damak (bifid uvula)
• İnce, kıvırcık saçlar, seyrek kaşlar ve kirpikler
• Eklem kontraktürleri ve hipermobilite
• Yüzde gevşek, elastik cilt [5] [11] [15]

11- Musculocontractural EDS (mcEDS): CHST14’teki mutasyonlardan kaynaklanır. Benzer bir fenotipe sahip hastalarda DSE geninde birkaç mutasyon tanımlanmıştır. Otozomal resesif bir bağ dokusu bozukluğudur. Kesin teşhis için genetik test gereklidir.[5] [16] [17]

Yaygın semptomlar:

• Adducted başparmak ve çarpık ayak sendromu (ATCS)
• Konjenital malformasyonlar, başparmak ve ayaklarda kontraktürler
• Tipik bir yüz görünümü ama normal bilişsel gelişim
• Kasların kısalması ile oluşan eklem deformasyonu (Multipl Konjenital Eklem Kontraktürleri) karakteristik olarak addüksiyon-fleksiyon kontraktürleri ve / veya talipes ekinovarus (çarpık ayak)
• Doğumda veya erken bebeklik döneminde belirgin kraniyofasiyal (kafatası ve yüz) özellikler
• Cildin aşırı uzayabilirliği, kolay morarma, atrofik izlerle cilt kırılganlığı, artmış palmar kırışıklığı gibi karakteristik kutanöz özellikler

12- Miyopathik EDS (mEDS): COL12A1 genindeki heterozigot veya bialelik mutasyonlardan kaynaklanır. Kesin teşhis için genetik test gereklidir. Miyopatik EDS, otozomal dominant veya otozomal resesif modelde kalıtılır.

Yaygın semptomlar:

• Erken çocukluk döneminde diz, kalça ve dirsek eklemlerinde kas güçsüzlüğü
• Distal eklemler olarak bilinen ayak bilekleri, bilekler, ayaklar ve ellerin eklemlerinde hipermobilite
• Kas zayıflığı (yaşla birlikte gelişme eğiliminde)
• Yumuşak cilt ve ciltte girintili yar izleri (atrofik skarlar)
• Kas güçsüzlüğü, kramplar, sertlik ve spazmları içerebilen motor gelişim ve miyopati deki gecikmeler.

13- Periodontal EDS (pEDS): C1R veya C1S’deki heterozigot mutasyonlarından kaynaklanır. Periodontal EDS (pEDS), Ehlers-Danlos Sendromu nun en nadir formudur. Periodontal EDS (pEDS), otozomal dominant modelde kalıtılır. Kesin teşhis için genetik test gereklidir. [5] 

Yaygın semptomlar:

• Erken başlangıçlı periodontitis (bu durum 30 yaşından önce diş kaybına neden olabilir)
• Kısa boy
• Ciltte oluşan koyu lekeler (hiperpigmente)
• Atrofik izler
• Aşırı uzayabilir cilt
• Aşırı esnek eklemler
• Dişlerden normalden daha küçük (mikrodonti)
• Diş etlerinin aşırı büyümesi
• Kalıcı dişlerin gelişmemesi

Tedavi

Ne nedensel, ne de semptomları ortadan kaldırmaya yönelik bir tedavi şimdilik mümkün değil. Etkilenen hastalar eklemlerde aşırı stresten kaçınmalı ve yavaş iyileşen yaralar nedeniyle yara almamaya dikkat etmelidirler .

Yaralanmayı önleyici belirli önlemler alınmalıdır:

• Şiddetli Ehlers-Danlos sendromu olan çocuklara koruyucu giysiler ve pedler giyebilirler.
• Ameliyat sadece acil durumlarda yapılmalıdır ve operasyon sırasında aşırı kanamayı karşı özel teknikler kullanılmalıdır.
• Hamilelik öncesi doktor ile konuşulmalı. Hamilelik ve doğum bir kadın doğum uzmanı hamileliği ve doğumu denetlemelidir.

---

Benzer konularda hazırlanmış diğer makaleler 

• Genetik Hastalıklar: Charcot-Marie-Tooth (CMT)
• Genetik hastlıklar: Hemofili
• Genetik hastalıklar: Huntington
• Sigara alışkanlığı ve genetik yatkınlık
• Kromozomal hastalıklar-1 (Trizomi 21, Trizomi 18 ve Trizomi 13)
• Kromozomal Hastalıklar–2 (Angelman Sendromu, Prader-Willi Sendromu)
• Multipl skleroz(MS) nedir? Tanı ve tedavisindeki yeni bilimsel gelişmeler!
• Kırmızı şarap ve siyah üzüm, Multiple Skleroz(MS) hastalarının durumunu kötüleştiriyor.
• Alkolün kas gelişimine olumsuz etkisi
• Multiple Sklerose (MS) ile savaşta vitamin D
• Sporun Alzheimer’a karşı koruyucu etkisi
• Kokuların anıları çağrıştırması ve koku ile Alzheimer arasında ilişki
• Köpek balığı, Alzheimer ve Parkinson tedavisinde bir umut olabilir
• Alzheimer’a karşı alınacak yedi basit önlem
• Epilepsi hastaları için yeni bir umut : Gen terapisi
• Parkinson tedavisinde kullanılan bir ilaç, Multipl Skleroz tedavisinde de başarılı sonuçlar verdi

---

Mehmet Saltuerk

++++++++++++++++++++++++
Dipl. Biologe Mehmet Saltürk
The Institute for Genetics
of the University of Cologne
++++++++++++++++++++++++

Kaynaklar

1. Oral health in prevalent types of Ehlers–Danlos syndromes
2. 2017 eds international classification
3. Eds types
4. Ehlers-Danlos syndrome, classical type
5. The Ehlers–Danlos Syndromes, Rare Types
6. Clinical manifestations and diagnosis of Ehlers-Danlos syndromes
7. Dermatosparaxis (Ehlers–Danlos Type VIIC): Prenatal Diagnosis Following a Previous Pregnancy With Unexpected Skull Fractures at Delivery
8. The natural history, including orofacial features of three patients with Ehlers-Danlos syndrome, dermatosparaxis type (EDS type VIIC)
9. Ehlers-Danlos Syndrome, Kyphoscoliotic Form.
10. Brittle cornea syndrome: recognition, molecular diagnosis and management
11. A novel missense mutation in the galactosyltransferase-I (B4GALT7) gene in a family exhibiting facioskeletal anomalies and Ehlers-Danlos syndrome resembling the progeroid type
12. Glycosaminoglycan-free small proteoglycan core protein is secreted by fibroblasts from a patient with a syndrome resembling progeroid.
13. A genetic defect in the biosynthesis of dermatan sulfate proteoglycan: galactosyltransferase I deficiency in fibroblasts from a patient with a progeroid syndrome.
14. Ehlers-Danlos features with progeroid facies and mild mental retardation: further delineation of the syndrome. 
15. The 2017 international classification of the Ehlers–Danlos syndromes.
16. Loss of Dermatan-4-Sulfotransferase 1 Function Results in Adducted Thumb-Clubfoot Syndrome
17. Congenital Disorders of Glycosylation with Emphasis on loss of Dermatan-4-Sulfotransferase
18. Vascular Ehlers-Danlos Syndrome
19. Hypermobile Ehlers-Danlos Syndrome
20. Clinical manifestations and diagnosis of Ehlers-Danlos syndromes
21. Ehlers Danlos syndrome and gastrointestinal manifestations: a 20-year experience at Mayo Clinic
22. Gastrointestinal problems in hypermobile Ehlers-Danlos syndrome and hypermobility spectrum disorders
23. Ehlers Danlos syndrome, kyphoscoliotic type due to Lysyl Hydroxylase 1 deficiency in two children without congenital or early onset kyphoscoliosis

Bu blogdaki makaleler bir başka yayın organında kaynak gösterilmeden yayınlanamaz, çoğaltılamaz ve kullanılamaz.

Charcot-Marie-Tooth, dünyadaki tüm ırklar ve etnik gruplar arasında görülen en yaygın kalıtsal periferik nöropatidir. Charcot-Marie-Tooth veya kısa adıyla CMT, ilk defa 1886 yılıda Jean–Martin Charcot, Pierre Marie ve Howard Tooth tanımlandı. Toplumda görülme sıklığı yaklaşık 1/2500 olan CMT‘nin dünyada 2,8 milyon kişiyi etkilediği tahmin ediliyor.

CMT belirtileri nelerdir?

• İlk işaretler parmaklar ve yürümede: Sık sık ayağa kalkma ihtiyacı, ayak bileği burkulmaları, ayaklarda veya ellerde yanma veya batma hissi.
• Ayaklarda yapısal deformiteler: Ayaklarda yüksek kemerler, içe kıvrık ayak baş parmakları olabileceği gibi bazı hastalarda düz tabanlık da olabilir.
• Ayak dönmesi (foot drop), denge ve yürüme sorunları: Baldır ve ayaklarda kas kaybı ilerledikçe düşme, denge ve yürümede sorunlar olabilir.
• El becerilerinde zorluklar: Kas kaybı ile ilişkili olarak el becerilerinde zayıflama, örneğin düğme ve fermuar açıp kapamada ve yazı yazmada zorluklar.
• Dokunuşlarda his kaybı: Sıcak ve soğuk arasında ayrım yapamama ve propriosepsiyon kaybı veya vücudun çevre ve uzaysal algı sorunu ve ayrıca birçok insanda nöropatik, kas veya eklem ağrısı.
• Soğuk ve serin veya sıcak ve ılık ayırt etmede zorluklar ve ayrıca çoğu hastada kronik soğuk eller ve ayaklar.
• Ek semptomlar arasında bükülmüş parmaklar ve kontraktürler (elastikiyet kaybı) olabilir: Titreme, diz veya kalça sorunları, kramplar, tenar kası atrofisi (başparmak ile işaret parmağı arasındaki kasların zayıflığı), kas güçsüzlüğü ve el gücünün kaybı, kronik yorgunluk, uyku apnesi, nefes almada zorluklar, yutma güçlükleri, reflekslerin olmaması veya azalması, zayıf dolaşım, skolyoz, kifoz ve işitme kaybı.
• Psikolojik sorunlar: CMT’ye sahip olmanın psikolojik etkisi yıkıcı olabilir. Sinirlilik, depresyon, anksiyete, izolasyon, zevk kaybı, kilo alma, kilo kaybı, umutsuzluk, değersizlik ve suçluluk duyguları olabilir.

CMT teşhisi

Kas fonksiyonu ölçümü, atrofisinin klinik değerlendirmesi, duygusal tepkilerin test edilmesi, elektromiyografik sinir iletim ölçümleri ve de genetik testler ile teşhis edilir.

CMT tedavisi

CMT‘nin şimdilik herhangi bir ilaçlı tedavisi olmamasına rağmen fiziksel terapi, aşırı olmamak kaydıyla orta düzeyde fiziksel aktiviteler kas gücü, dayanıklılığı ve esnekliğini arttırmaya yardımcı olur.

CMT’li hastalar hangi ilaç tedavilerinden kaçınmalı? (link)

• Amiodarone (Cordarone)
• Arsenic Trioxide (Trisenox)
• Bortezomib (Velcade)
• Brentuximab Vedotin(Adcetris)
• Cetuximab (Erbitux)
• Cisplatin & Oxaliplatin
• Colchicine (extended use)
• Dapsone
• Didanosine (ddI, Videx)
• Dichloroacetate
• Disulfiram (Antabuse)
• Eribulin (Halaven)
• Fluoroquinolones
• Gold salts
• Ipilimumab (Yervoy)
• Ixabepilone (Ixempra)
• Leflunomide (Arava)
• Lenalidomide (Revlimid)
• Metronidazole/Misonidazole (extended use)
• Nitrofurantoin (Macrodantin, Furadantin, Macrobid)
• Nitrous oxide (inhalation abuse or Vitamin B12 deficiency)
• Nivolumab (Opdivo)
• Pembrolizumab (Keytruda)
• Perhexiline (not used in U.S.)
• Pomalidomide (Pomalyst)
• Pyridoxine B6 Vitamininin (Tavsiye edilen günlük miktarın (RDA) 10 katı veya daha fazlası zararlı olabilir. Gıdalarla yüksek miktarda B6 vitamini alımının olumsuz etkilere neden olduğu bildirilmemiştir.)
• Suramin
• Thalidomide
• Zalcitabine (ddC, Hivid)

Belirsiz veya küçük risk

• 5-Fluoracil
• Adriamycin
• Almitrine (not in U.S.)
• Chloroquine
• Cytarabine (high dose)
• Ethambutol
• Etoposide (VP-16)
• Gemcitabine
• Griseofulvin
• Hexamethylmelamine
• Hydralazine
• Ifosphamide
• Infliximab
• Isoniazid (INH)
• Lansoprazole (Prevacid)
• Mefloquine
• Omeprazole (Prilosec)
• Penicillamine
• Phenytoin (Dilantin)
• Podophyllin resin
• Sertraline (Zoloft)
• Statins
• Tacrolimus (FK506, ProGraf)
• Zimeldine (not in U.S.)
• a-Interferon

Şüpheli risk

• Allopurinol
• Amitriptyline
• Chloramphenicol
• Chlorprothixene
• Cimetidine
• Clioquinil
• Clofibrate
• Cyclosporin A
• Enalapril
• Gluthethimide
• Lithium
• Phenelzine
• Propafenone
• Sulfonamides
• Sulphasalzine

Not: Herhangi bir ilacı almadan veya ilacı değiştirmeden önce, doktorunuzun sizin CMT hastası olduğunuzu bildiğinden emin olmalısınız. Bu ilaçların CMT üzerinde olabilecek olası yan etkilerini konuşmalısınız.

Sinir Sisteminin Organizasyonu

Sinir Sisteminin Organizasyonu Merkezi Sinir Sistemi (MSS) ve Periferik Sinir Sistemi (PSS)‘den oluşur. Biri olmadan diğeri çalışamaz.

MSS, beyni ve omuriliği içerir. Duyusal ve hassas sinyalleri toplar ve işler. Vücudun motor reaksiyonlarını tetikler. PSS ise Sensorik sinirler ile Motor sinirleri içerir. Sensorik sinirler koku, görme, tat gibi duyuları organlardan ve dokulardan beyne taşırken Motor sinirler beyinden iskelet kaslarına ve düz kaslara sinyalleri iletir.

Kısaca özetleyecek olursak; sinyaller Sensorik sinirler aracılığı ile beyne, beyinden gelen sinyaller de Motor sinirler aracılığı ile beyinden kaslara iletilir.

CMT hastalığında periferik sinirler olumsuz etkilenir. Bu yüzden genellikle hem motor semptomlara (güçsüzlük ve kas kaybı), hem de duyusal semptomlara (uyuşma) neden olur.

Sinirlerin yapısal hasarları

Periferik sinirlerin akson denilen gövdesi tıpkı bir elektrik kablosu gibi Miyelin kılıf ile sarılarak izole edilmiştir. Eğer Miyelin kılıf hasar görürse sinir uyarıları normalden daha yavaş iletilir. Bu durumdaki hastalar CMT1 olarak tanımlanır. Eğer aksonların kendisi hasar görürse sinir iletim hızı neredeyse normaldir, ancak sinyalin gücü zayıftır. Bu durumdaki hastalar da CMT2 olarak adlandırılır.

*** CMT Tipleri ***

CMT tip lerine geçmeden aşağıda bolca geçecek olan teknik bazı terimleri kısaca açıklamak gerekiyor.

• Otozomal dominant kalıtım: Kromozom çiftleri üzerindeki bulunan aynı genlerden biri mutasyonlu diğeri normal ise bu kişiler heterozigottur ve durum klinik bulgu veriyorsa mutant genler baskındır. Bu tür kalitima Otozomal dominant kalıtım denir.
• Otozomal resesif kalıtım: Hastalığın ortaya çıkması için kromozom çiftleri üzerindeki bulunan aynı genlerin ikisinin de mutasyonlu olmasi gerekiyor. Bu kişiler homozigottur ve bu tür kalitima Otozomal resesif kalıtım denir.

————

CMT, birçok farklı gende meydana gelen mutasyondan kaynaklanmaktadır. Sebep olduğu gene göre CMT’nin tipi de değişmektedir. 1991 yılından beri yapılan araştırmalarda CMT’ye neden olan 100’den fazla farklı gen tespit edildi ve her geçen gün listeye yeni genler eklenmektedir.

Genetik, klinik, elektrofizyolojik ve histopatolojik kriterlere dayanarak CMT üç ana gruba ayrılır.

1. Demiyelinizan form (CMT1)
2. Aksonal form (CMT2)
3. Distal kalıtsal motor nöropati (dHMN) veya distal olarak da bilinen spinal form Spinal musküler atrofi (dSMA).*

(Spinal musküler atrofi*: Omuriliğin ön boynuzundaki motor sinir hücrelerinin ilerleyen bir şekilde ölmesi.)

CMT vakalarının çoğunluğu otozomal dominant kalıtımı şeklindedir. Otozomal resesif ve X’e bağlı CMT‘ler daha az yaygındır. Tüm CMT hastalıklarının yaklaşık %50’si PMP22 geninin kopyalanmasından kaynaklanan CMT1A formundan oluşur. Diğer genlerden kaynaklanan CMT formları çok daha az yaygındır.

CMT1

CMT1, sinirleri örten miyelin kılıftaki hasardan kaynaklanır, bu yüzden CMT1 genellikle “demiyelinizan CMT” olarak adlandırılır. CMT1, CMT vakalarının yaklaşık yüzde 55’ini oluşturur. Bu CMT formunun semptomları genellikle çocuklukta başlar ve çoğunlukla ayakları, bacakların alt kısımlarını, elleri ve ön kolları etkiler. CMT 1A hastalarında ilişkili uyku apnesi olabilir. (1) (2). CMT1 vakaları Otozomal dominant *olarak tanımlanır. (Otozomal dominant*: Anne veya babada genin hastalıklı formunun birinin bulunması durumunda çocukların %50 hasta olma ihtimali)

CMT1‘in alt formları

• CMT 1A: 17. kromozomda bulunan PMP22 genindeki bir duplikasyon sorumludur. CMT1’li tüm hastaların yaklaşık yüzde 66‘sını oluşturan en yaygın şeklidir. CMT 1A hastaları genin iki kopyasına sahip olmak yerine (her bir ebeveynden bir tane), kromozomun birinde 2 adet, diğerinde 1 adet kopya bulunur. Bu tipe sahip olanlar çocuklukta yavaş koşuculardır ve yüksek kemerler ile çekiç parmaklar gelişir. Ayak ve bacaklarda problemler ilk 10 yıldan sonra ortaya çıkar. Ayak bileği zayıftır ve değişen derecelerde el zayıflığı vardır. Beynin, uzuvların uzayda nerede olduğunu kestirememesi nedeniyle denge problemleri görülür. Hastaların çoğu (%95‘i) yaşam boyunca normal bir hayat sürer.
• CMT 1B: 1. kromozomda bulunan MPZ genindeki bir mutasyon sorumludur. Çocuklarda başlangıçta çok şiddetli semptomlardan, yaşamın ilerleyen zamanlarında ortaya çıkan daha hafif semptomlara kadar geniş bir şiddet aralığı vardır. Bu grupta kalça displazisi ve optik sinir atrofisi ve hastaların yaklaşık üçte birinde skolyoz gözlenmiştir. Erken başlangıçlı CMT 1B’ye sahip hastaların kollarında sinir iletim hızları çok yavaş olup bu hız <15 m/sn‘dir. (Normal> 50 m/sn). Hastalık semptomları bazen 6 ila 20 yaşları arasında başlarken bazen 40 yaşından sonra başlar. Geç başlayan kişilerde hastalık nispeten hafif seyreder.
• CMT 1C: 16. kromozomda bulunan LITAF genindeki bir mutasyon sorumludur. CMT hastalarının %1’den azında görülen nadir bir alt türdür. Semptomlar CMT 1A’ya benzer. İlk belirtiler 1 ile 3 yaşları arasında başlar. Ayaklarda ve ellerde güçsüzlük, atrofi ve duyu kaybı vardır ve sinir iletim hızları yavaştır. (16-25 m/s)
• CMT 1D: 10. kromozomda bulunan ERG2 genindeki bir mutasyon sorumludur. CMT 1D, CMT vakalarının % 1’inden daha azında görülen çok nadir bir alt tiptir. Hastalık bazılarında ciddi semptomlar gösterir. Motor sinir iletim hızları 10 m/s ve daha düşüktür. Bazı CMT 1D vakaları, yaşamın ilerleyen dönemlerinde ortaya çıkar ve daha hafif semptomlar gösterir. Semptomlar arasında Kranial sinir disfonksiyonu* ve solunum zorlukları olabilir. (Bu hastalık bazen Dejerine Sottas sendromu olarak adlandırılır.) (Kranial sinir disfonksiyonu*, beynin alt tarafından ortaya çıkan, kafatasındaki açıklıklardan geçen ve baş, boyun ve gövde kısımlarına yol açan on iki kraniyal sinirden birinin bozukluğudur. Bu bozukluklar, gözler dahil yüzde ağrı, karıncalanma, uyuşma, halsizlik veya felce neden olabilir.)
• CMT 1E: 17. kromozomda bulunan PMP22 genindeki bir noktasal mutasyon sorumludur. CMT 1E de tıpkı CMT 1A gibi PMP22 geninden kaynaklanır ve CMT‘ye sahip kişilerin yaklaşık yüzde birini oluşturur. CMT 1E’li hastalarda semptomlar CMT 1A‘lılara göre daha erken başlar ve daha şiddetli semptomlara sahip olma eğilimindedir, ancak bu değişebilir. Hastalardaki sinir iletim hızları genellikle 10 m/s’nin altındadır ve bu değer önemli ölçüde düşme eğilimindedir. (Kollarda normal ileti hızı > 50 m/s. Çocuklar genellikle iki yaşlarında yürümeye başlar. Pek çok insan erken yaşta yürüteç veya tekerlekli sandalyeye ihtiyaç duyar. CMT 1E, CMT‘nin nadir bir şeklidir ve genetik olarak doğrulanmıştır.
• CMT 1F: 8. kromozomda bulunan NEFL genindeki bir mutasyon sorumludur. CMT 1F, vakaların çok küçük bir yüzdesini oluşturur. Hastalık 8. kromozomun ürettiği Nörofilaman hafif zincir proteinindeki kusurdan kaynaklanan otozomal dominant bir CMT şeklidir.

• CMT 1X:  X kromozomunda bulunan GJB1 genindeki bir mutasyon sorumludur. Bu alt tip tüm vakaların yüzde 10-16’sını oluşturan ikinci en yaygın CMT şeklidir. Kadınlar, ailelerindeki erkeklerden daha az etkilenirler. Etkilenen kadınların yaklaşık üçte ikisinin hafif aralıkta, üçte birinin orta düzeyde semptomları vardır. Çoğu erkek, yaşlandıkça orta ya da şiddetli nöropatiye sahip olur. CMT 1X’ten etkilenen bir kadının herhangi bir çocuğunun, (çocuğun cinsiyeti ne olursa olsun) hastalığı kalıtım yoluyla çocuğuna verme riski 50/50 dir. CMT 1X olan bir erkek ise hastalığı kızlarının tümüne aktarır. Ancak tüm erkek çocukları sağlıklı olur.

CMT2

CMT2, CMT1’e benzer ancak CMT‘nin daha az yaygın tipidir. CMT2 tipik olarak otozomal dominant bir kalıtım modeli olmasına rağmen bazı durumlarda otozomal resesif bir karekter de gösterebilir (3)(4)(5). CMT2, tüm CMT vakalarının %12 ila %36‘sını temsil eder (6).

CMT2 hastalarındaki semptomlar distal güçsüzlük*, atrofi, duyusal kayıp, azalmış derin tendon refleksleri ve değişken ayak deformitesi ile karakteristiktir (8). CMT2 semptomlarının başlangıcı genellikle CMT1’e göre daha geçtir. Semptomların başlangıcı tipik olarak 5 ila 25 yaşları arasında görülür (9)(10).

CMT2, CMT1’in aksine Miyelin kılıfın izole edici aksonlarının hasar görmesinden kaynaklanır. Başka bir ifade ile CMT1 Miyelin kılıfa zarar verirken CMT2 aksonlara zarar verir. Bu yüzden CMT2 “Aksonal CMT” olarak adlandırılır. Distal güçsüzlük*: Gövdenin merkezinden uzakta yer alan alt kol ve bacak, el ve ayak kaslarını kapsayan kaslarda meydana gelen güçsüzlük.

CMT2‘nin alt formları

• CMT 2A: 1. kromozomda bulunan MFN2 genindeki dominant (baskın) bir mutasyondan kaynaklanır. Mutasyona uğramış bu gen hücrede enerji üreten mitokondrilerin füzyonunda olumsuz rol oynar. Açıklama: Dominant formda genin bir kopyası hatalı protein üretirken diğeri kopyası normal protein üretir. Normalde bu durum bazı hastalıklarda avantajdır. Çünkü sağlıklı gen tarafından kodlanan protein birçok hastalıkta kişinin sağlıklı kalması için yeterlidir. CMT 2A’da durum farklıdır, çünkü mutasyonlu protein sağlıklı proteini bloke ederek kişinin CMT hastası olmasına sebep olur.
• CMT 2A2B: CMT 2A2B de tıpkı CMT 2A gibi MFN2 genindeki mutasyondan kaynaklanır. Ama bu mutasyon başka bir mutasyondur. CMT 2A2B, CMT 2A’nın resesif (çekinik) formudur. Yani CMT 2A2B baskın bir form iken CMT 2A çekiniktir.
• CMT 2B: 3. kromozomda bulunan RAB 7 geni tarafından üretilen RAB 7 proteinindeki bir bozukluktan kaynaklanır. CMT 2B, şiddetli ülserasyon karakterizedir (mide ve onikiparmak bağırsak sorunları). CMT 2B semptomları açık bir şekilde bir duyusal nöropati olmasına rağmen CMT olmadığına dair ciddi bazı görüşler de var.
• CMT 2C: CMT‘nin diğer semptomlarına ek olarak hastalarda diyafram veya vokal kord paralizisi (ses kısıklığı) olabilmektedir. Çok nadir bir formdur. 12. kromozomla bağlantısı bulundu.
• CMT 2D: 7. kromozomda bulunan GARS1 genindeki bir mutasyondan kaynaklanır. CMT 2D kafa karıştırıcı bir bozukluktur, çünkü bazı hastalarda sensorimotor nöropatiler* varken bazılarında sadece motor semptomlar vardır. (Sensorimotor nöropatiler* hem motor, hem de duysal sinir liflerinin etkilendiği nöropatidir.
• CMT 2E: 8. kromozomda bulunan NEFL genindeki baskın mutasyonlardan kaynaklanır. CMT 2E’yi tedavi etmek için gen düzenleme yöntemi ve akson dejenerasyon yollarını hedefleyen ilaçlar üzerinde çeşitli terapötik yaklaşımlar araştırılıyor.
• CMT 2K: GDAP1 genindeki dominant kalıtsal mutasyonlardan kaynaklanır. GDAP1 geninde mutasyona sahip kişilerin yaklaşık %25’i CMT 2K ve %75’i de CMT 4A‘ya sahiptir ve bunlardaki mutasyon resesifdir. Semptomların başlangıç yaşı değişiklik gösterir. Semptomlar hastaların yaklaşık %25’inde 10 yaşından önce, %41’inde 10-30 yaş arasında, %20’sinde 30 yaşın üzerinde ortaya çıkar. Hastaların sadece %14’ü 50 yaşından sonra semptomsuzdur. CMT 2K hastalarının %10’undan daha azı tam zamanlı tekerlekli sandalyeye ihtiyaç duyar.
• CMT 2O: 14. kromozomda bulunan DYNC1H1 genindeki bir mutasyondan kaynaklanır. Aksonal sinir iletimi çok az veya hiç duyusal semptomu olmayan saf bir motor CMT şeklidir. Şimdiye kadar DYNC1H1 geninde bir tek mutasyon keşfedildi (c.917A> G, p.His306Arg). CMT 2O, spinal musküler atrofi* (SMA-LED) – alt ekstremite zayıflığı, Pes kavus, skolyoz, kalça zayıflığı gibi çeşitli durumlarla ilişkilendirilmiştir. (Spinal musküler atrofi*: Omuriliğin ön boynuzundaki motor sinir hücrelerinin ilerleyen bir şekilde ölmesi)
• CMT 2P: 9. kromozomda bulunan LRSAM1 genindeki mutasyonların neden olduğu nadir bir CMT formudur. CMT‘nin bu türü hakkında literatürde çok fazla yayın yok. Bu nedenle CMT 2P‘ye sahip kişilerin durumunu anlamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç var. Klinik fenotip, yaşamın ikinci veya üçüncü on yılında başlar. Nispeten hafif, çok yavaş ilerleyen bir Aksonal nöropati* olarak özetlenebilir. 30 yaşından sonra çoğu insanda bazı motor semptomlar ve Pes kavus görülür. Ayrıca bacaklarda fasikülasyon veya istemsiz kas seğirmesi ile erkeklerde erektil disfonksiyon rapor edilmiştir. (Aksonal nöropati*: Sinir hücrelerinin gövdesinde yer alan Aksonların zarar görmesidir. Aksonal nöropatili hastalarda ayak ve ayak bileği gibi uzak kaslarda iletim hızı, kollardaki iletim hızından daha az olmasına rağmen nispeten normal sayılır.)
• CMT 2S: 22. kromozomda bulunan IGHMBP2 genindeki bir mutasyondan kaynaklanır. GHMBP2 gen mutasyonları iki farklı fenotip ile ortaya çıkabilir.

1. Fenotip: Şiddetli SMARD1 (Solunum Sıkıntısı ile ilişkili Spinal Musküler Atrofi)
2. Fenotip: Daha hafif semptonarın olduğu durumdur. CMT 2S resesiftir (çekinik) yani hastalık her iki genin hasarlı olması durumunda ortaya çıkar.

• CMT 2Z: 14 kromozomda bulunan MORC2 genindeki bir mutasyondan kaynaklanır. Bazı vakalar bebeklik döneminde genel halsizlik olarak görürken bazı vakalar yetişkinlikte Proksimal kaslarda* duyu kaybını içerebilen güçsüzlük yaşar. CMT 2Z, CMT‘nin tipik bir örneğidir. Bu form ayrıca kişinin boy uzunluğuna da bağlıdır (yani önce omurgadan en uzaktaki sinirleri etkiler ve daha sonra yukarı doğru hareket eder). Pek çok insanda ilk belirtileri bacaklarda kramplar şeklinde başlar. CMT 2Z’li kişiler, ilerleyen zamanda (beşinci on yılda) tekerlekli sandalyeye ihtiyaç duyar. İlk olarak 2016 yılında CMT ile ilişkilendirildiği için, popülasyonun ne kadarının CMT 2Z’ye sahip olduğunu görmek biraz zaman alacaktır. Ancak çok yaygın bir aksonal CMT formu olabilir. Yayınlanan bir makaleye göre bu gen yüksek mutasyon oranına sahip gibi görünüyor. (Proksimal kaslar*: Vücudun orta hattına en yakın kasları)

• CMT3

CMT3, çeşitli kromozomlar üzerinde bulunan MPZ, PMP22, PRX, EGR2 genlerindeki mutasyonlardan kaynaklanmaktadır. Dejerine Sottas Sendromu (DSS) olarak da bilinen tarihsel bir terimdir. Genellikle çekinik ve genellikle belirgin şekilde demiyelinizan (miyelin kaybı) görülür. Sinir iletim hızları <10 m /s‘dir. (Kollarda normal> 50 m/s)

CMT4

Tüm alt tipleri otozomal resesif bir özellik olarak miras alınır. Bazıları hafif, bazıları ağır olmak üzere farklı formları vardır. CMT4’te, gözlerde katarakt ve vücudun bazı bölgelerinde uyuşma gibi de semptomlar görülebilir.

CMT4‘ün alt formları

• CMT 4A: 8. kromozomda bulunan GDAP1 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Bu gen aynı zamanda CMT‘nin CMT 2K formuna da sebep olmaktadır. CMT 4A formunun semptomları yaşamın ilk yirmi yılında ama çoğunlukla da 10 yaşından önce başlar. Hem alt, hem de üst uzuvlarda kas kaybı ve kontraktürler (elastikiyet kaybı) oluşur. Çoğu hasta 30 yaşına geldiğinde ayak ve bileklerde oluşan hareket kaybı (AFO) nedeni ile baston veya yürüteçe ihtiyaç duyar. Hastaların yaklaşık %75’i 30 yaşından sonra tekerlekli sandalye kullanmak zorunda kalır. Hastalık ilerledikçe, boğuk bir ses gelişebilir. Vokal kord paralizisi bildirilmiştir.
• CMT 4B: 11. kromozomda bulunan MTMR2 genindeki bir mutasyondan kaynaklanır. Yapılan sinir biyopsilerinde Miyelin kılıfın fokal olarak katlanmış olduğu tespit edildi. Semptomlar yaşamın erken dönemlerinde (34. ayda) başlar. Çoğu CMT tipinin aksine, hem proksimal, hem de distal zayıflık yaygındır.
• CMT 4C:  5. kromozomda bulunan SH3TC2 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır ve geniş bir şiddet değişkenliğine sahiptir. Duyusal ve motor nöropati çocuklukta başlar.Ayaklar kemerli veya düz taban olabilir. Hastalar genellikle yürümede hafif güçlük çekerler ve bazı hastalar tekerlekli sandalyeye ihtiyaç duyabilir. El ve ayaklarda başlayan güçsüzlük bazen dirsek ve dizlere kadar uzanabilir. İşitme kaybı, ses teli tutulması, yüz felci gibi semptomlar rapor edilmiştir. Kollardaki iletim hızı genellikle 16 ile 36 m/s arasındadır.
• CMT 4D: 8. kromozomda bulunan NDRG1 genindeki bir mutasyondan kaynaklanır. İlk olarak otozomal resesif kalıtıma sahip bir çingene popülasyonunda tanımlandı. Klinik özellikler arasında distal güçsüzlük, kas kaybı ve duyu kaybı, ayak ve el deformiteleri ve derin tendon reflekslerinin kaybı vardı. Bu hastalarda sağırlık genellikle üçüncü on yılda ortaya çıkar. Genç hastalarda sinir iletimi büyük ölçüde azalır.
• CMT 4F: 19. kromozomda bulunan PRX genindeki bir mutasyondan kaynaklanır. İlk olarak büyük bir Lübnanlı ailede tanımlandı. Ciddi bir resesif CMT formudur. Sinir iletimi oldukça yavaştır.
• CMT 4J: 6. kromozomda bulunan FIG4 genindeki bir mutasyonlardan kaynaklanır. İlk olarak 2007 yılında tanımlanan nadir bir form olduğu için hastalığın nasıl ilerlediğine dair elimizdeki bilgiler sınırlıdır. Semptomlar ve başlama yaşı değişkendir. Hastalık, bazı hastalarda klasik bir sunum sergilerken bazılarında, özellikle yetişkinlik döneminde hızlı veya yavaş nöropati sergileyebilir. CMT 4J, otozomal resesif bir formdur, yani semptomların ortaya çıkması için genin her iki kopyasında da mutasyon olması gerekir.

Teşekkürler: Bu makalenin yazım aşamasında benimle deneyim, bilgi ve tecrübelerini paylaşan ve katkı sunan Şakayık Kılıç‘a çok teşekkür ederim.

---

Benzer konularda hazırlanmış diğer makaleler 

• Elma kabuğunda bulunan “Ursolik Asit” kasları güçlendiriyor.
• Güçlü kaslar ile ömür boyu fit kalmak.
• Multipl skleroz(MS) nedir? Tanı ve tedavisindeki yeni bilimsel gelişmeler!
• Kırmızı şarap ve siyah üzüm, Multiple Skleroz(MS) hastalarının durumunu kötüleştiriyor.
• Alkolün kas gelişimine olumsuz etkisi
• Multiple Sklerose (MS) ile savaşta vitamin D
• Sporun Alzheimer’a karşı koruyucu etkisi
• Kokuların anıları çağrıştırması ve koku ile Alzheimer arasında ilişki
• Köpek balığı, Alzheimer ve Parkinson tedavisinde bir umut olabilir
• Alzheimer’a karşı alınacak yedi basit önlem
• Epilepsi hastaları için yeni bir umut : Gen terapisi
• Parkinson tedavisinde kullanılan bir ilaç, Multipl Skleroz tedavisinde de başarılı sonuçlar verdi

---

Mehmet Saltuerk

++++++++++++++++++++++++
Dipl. Biologe Mehmet Saltürk
The Institute for Genetics
of the University of Cologne
++++++++++++++++++++++++

Kaynaklar

1. Dematteis, M. et al. Charcot-Marie-Tooth disease and sleep apnoea syndrome: A family study. Lancet (2001). doi:10.1016/S0140-6736(00)03614-X
2. Dziewas, R. et al. Increased prevalence of obstructive sleep apnoea in patients with Charcot-Marie-Tooth disease: A case control study. Neurol. Neurosurg. Psychiatry (2008). doi:10.1136/jnnp.2007.137679
3. Bouhouche, A. et al. A Locus for an Axonal Form of Autosomal Recessive Charcot-Marie-Tooth Disease Maps to Chromosome 1q21.2-q21.3. J. Hum. Genet. (1999). doi:10.1086/302542
4. Bouhouche, A. et al. Autosomal recessive axonal Charcot-Marie-Tooth disease (ARCMT2): Phenotype-genotype correlations in 13 Moroccan families. Brain (2007). doi:10.1093/brain/awm014
5. Ouvrier, R., Geevasingha, N. & Ryan, M. M. Autosomal-recessive and X-linked forms of hereditary motor and sensory neuropathy in childhood. Muscle and Nerve (2007). doi:10.1002/mus.20776
6. Barreto, L. C. L. S. et al. Epidemiologic Study of Charcot-Marie-Tooth Disease: A Systematic Review. Neuroepidemiology(2016). doi:10.1159/000443706
7. Reilly, M. M. Axonal Charcot-Marie-Tooth disease: the fog is slowly lifting! Neurology (2005). doi:10.1212/01.wnl.0000173904.97549.94
8. Bienfait HME, Verhamme C, Schaik IN, et al. Comparison of CMT1A and CMT2: similarities and differences. J Neurol. 2006;253(12):1572-1580. doi:10.1007/s00415-006-0260-6
9. Thomas D Bird M. Charcot-Marie-Tooth Neuropathy Type 2.; 1998. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1285/pdf/Bookshelf_NBK1285.pdf. Accessed January 23, 2020.

Virüslerin zaman içerisinde mutasyona uğraması olağan görülen bir durumdur ve bu durum SARS-CoV-2 korona virüsü için de geçerlidir. Mutasyona uğramış bir virüs başarılı bir şekilde belirli bir sınır sayıya ulaşabilir ise birkaç hafta içinde baskın form haline gelmesi mümkündür.

Aşağıda SARS-CoV-2 virüsünün G614 varyantının küresel salgının en yaygın biçimi haline gelmesini okuyacaksınız.

Virüsün G614-varyantı

SARS-CoV-2 virüsü, salgına dönüşen yolculuğuna ilk olarak orijinal varyantı D614 formu ile başladı ve salgın sırasında virüs genomu birçok noktasında mutasyon geçirdi. Bu mutasyonların birçoğu salgının genel durumunu değiştirmezken bazılarının salgında belirleyici olduğu tahmin ediliyor. Örneğin, G614formunun ortaya çıkmasına sebep olan mutasyon da bunlardan biri.

Bir mutasyonun zafere yürüyüşü

Virüsün mutasyona uğraması ile ortaya çıkan yeni form ya da bilimsel adıyla G614-varyantı kısa sürede popülasyon içerisinde hızla yayıldı ve neredeyse orijinal formu D614‘in yerini alarak küresel salgının en yaygın biçimi haline dönüştü. Bugün dünya genelinde enfekte olmuş tüm insanların neredeyse yüzde 80’i virüsün bu yeni formu G614‘ü taşıyor.

Mutasyonun Çin’den Almanya’ya oradan Avrupa ve Dünyaya yolculuğu

Bugün G614 formunun ortaya çıkmasına sebep olan mutasyonun ilk olarak nereden ve ne zaman başladığını artık biliyoruz.

Yeni formun başarılı bir şekilde yayıldığına dair ilk belirtiler Nisan 2020’de görülmeye başladı. Şu an için eldeki bilgiler ilk mutasyonun Ocak sonunda Çin’de ve hemen sonrasında Almanya’da ortaya çıktığını işaret ediyor.

Aslında virüsün bu yeni formunun ortaya çıkmasında rol oynayan tanımlanmış dört RNA mutasyonu var. Bu mutasyonlardan üçü Çin’de yaşayan bir hastada oluştu ve hemen ardından bu mutasyonlar Avrupa’ya taşındı. Avrupa’ya taşınan üç mutasyon burada meydana gelen dördüncü bir mutasyonla ile optimize edilerek Spike proteinde* değişiklik oluşturdu. Dört mutasyonun hepsine birden sahip olan ilk virüs varyantı 20 Şubat’ta İtalya’da tespit edildi ve birkaç gün içinde Avrupa’da birçok ülkeye yayıldı.

Virüsün bu başarısının sırrı ne?

G614 mutant virüs ile enfekte olmuş kişilerde en dikkat çeken özelliklerden biri bu hastalarda viral yükün çok fazla olmasıydı. İlk başlarda yüksek viral yük ile mutasyon ve hastalığın şiddeti ve de seyri arasında anlamlı bir bağlantı bulunamamıştı. Ayrıca G614 mutant virüs ile enfekte olmuş ve daha sonra iyileşmiş hastalardan alınan antikorlar ile yapılan çalışmalarda da vücudun mutant virüs ve orjinal virüs ile savaşının aynı şiddette olduğu bulunmuştu. Yani yapılan antikor analizlerinden de işe yarar bir bilgiye ulaşılamamıştı.

O halde G614 varyantının baskın bir form olmasını sağlayan ve mutant virüsü bu kadar başarılı yapan nedir? Nasıl oluyor da bu mutant virüs kısa bir sürede dünya çapında baskın bir form oluyor ?

G614 varyantının yayılması ve olası sonuçları hakkında artık bugün elimizde yeni bilgiler var. Bu konuda Amerika ve İngiltere’de yapılan araştırmalar bize bazı ipuçları veriyor. Bu araştırmalardan ortaya çıkan sonuçlar G614’ün başarısının sırrının yüksek bulaşıcılıkta yattığını gösteriyor. Bulaşıcılık öyle yüksek ki, 1 Mart 2020’den önce dünya çapında tüm SARS-CoV-2 vakalarının % 10’u, Mart ayı sonunda % 67’si, mayıs ayı ortalarında ise % 78’i G614 varyantı kaynaklı.

İngiltere ve Amerika’da yapılan araştırma

1. Araştırma : İngiltere/Sheffield. 999 Covid-19 hastasından alınan virüs genomları analiz edildi ve analiz sonunda dikkat çekici bir mutasyonun keşfedildi. Keşfedilen bu mutasyon, Spike proteinin amino asit diziliminde Asparagin ile Glisin‘in yer değiştirmesine sebep oluyor. Mutasyon nedeniyle Spike proteinin yapısında meydana gelen bu değişiklik muhtemelen virüsün hücreye yapışmasını kolaylaştırarak çok kısa sürede çok fazla virüsün vücuda girmesine sebep oluyor. Bu da vücutta viral yükün artmasına sebep oluyor.

Not : Keşfedilen bu mutasyon fonksiyonel bir mutasyon olduğu ve orjinal virüsten farklı davrandığı için virüsün G614-Varyantı olarak adlandırıldı.

2. Araştırma : Amerikada La Jolla İmmünoloji Enstitüsü ve Duke Üniversitesi tarafından yapılan laboratuvar çalışmalarında da bu konuda önemli bilgilere ulaşıldı. Laboratuvarda hücre kültürleri virüsün orijinal formu D614ve mutant formu G614 ile enfekte edildi ve sonuç olarak G614 mutant virüsün, D614 orijinal virüse göre üç ila altı kat daha fazla bulaşıcı olduğu bulundu.

Sonuç

Virüsün G614 formu orijinal formu D614 den daha bulaşıcı. Bunun sebebi muhtemelen mutasyon nedeni ile spike proteinin yapısının değişmesi ama spike proteinin ne kadar güçlü değiştirdiğine dair henüz elimizde çok anlamlı bilgiler yok. Ayrıca her ne kadar laboratuvar sonuçları bulaşıcılığın yeni formda daha fazla olduğunu gösterse ve bu durum klinik gözlemler ile desteklese de söz konusu mutasyonun salgının genel durumunu kötüleştirdiğini söylemek için erken. Bu konuda kesin bir şey söylemek için daha geniş araştırmalara ihtiyaç var.

Aşı çalışmalarını etkiler mi? : Virüsün D614formundan G614 formuna geçmesinin aşı çalışmalarını olumsuz etkilemesi ve hastalarda bireysel süreçlerin daha kötüye gitmesi beklenmiyor.

Spike proteini*: Virüslerin yüzeyinde bulunan ve konakçı hücredeki reseptöre yapışarak, enfeksiyonu başlatan bir yapı. Korona virüsteki Spike proteinler insanda solunum yolundaki bulunan ACE2 reseptörü ile etkileşime geçerek enfeksiyonun başlamasına sebep olur.

---

Korona hakkında hazırlanmış diğer makaleler

• Korona: Aşı çalışmalarında ilk gelişmeler
• Covid-19

---

Mehmet Saltuerk

++++++++++++++++++++++++
Dipl. Biologe Mehmet Saltürk
The Institute for Genetics
of the University of Cologne
++++++++++++++++++++++++

Kaynak

Tracking changes in SARS-CoV-2 Spike: evidence that D614G increases infectivity of the COVID-19 virus

Bu blogdaki makaleler bir başka yayın organında kaynak gösterilmeden yayınlanamaz, çoğaltılamaz ve kullanılamaz.

Bu makale, aşı çalışmaları henüz sonuçlanmadığı 25 Mayıs 2020 tarihinde hazırlandı, bu yüzden siz bu makaleyi okurken bazı konular güncelliğini kaybetti.

***

SARS-CoV-2’ye karşı aşının bir an önce geliştirilmesi ve birkaç ay içinde hazır olması gerekiyor. Zira bu konudaki tüm veriler Koronavirüsün yayılmasının ancak tüm popülasyonun aşılanması durumunda durdurulabileceğini gösteriyor.

Birçok araştırma grubu ve şirket korona salgınını durdurabilmek için eşi benzeri görülmemiş bir hızda aşı geliştirme arayışı içindeler. Araştırma grupları şu anda aşı üretmek için kullanılabilecek hemen hemen tüm varyantlar üzerinde çalışmaktadırlar.

Aşının görevi 

Bir aşının etkinliği bağışıklık sisteminde yeterli miktarda nötralize edici antikor üretmesi ile orantılıdır. Antikorlar, sadece virüsün hücreye girmesini ve çoğalmasını önlemek ile kalmıyor aynı zamanda bağışıklık sisteminde yer alan ve virüsleri yok etme özelliğine sahip olan Katil hücreleri de aktive özelliğine sahiptirler.

1- mRNA-Aşısı

mRNA aşısı en hızlı sonuç alınabilecek aşılardan biri olma özelliğine sahiptir. Bu yüzden mRNA aşı çalışmaları oldukça ilgi görüyor.

mRNA’lar (Haberci RNA), SARS-CoV-2’nin hayatta kalmasını sağlayan talimatların toplamını içerirler. Bu talimatlar arasında virüsün akciğerlere tutunmasını sağlayan Spike Proteinlerin (S proteini) yapım talimatı da bulunmaktadır.

mRNA aşısında sadece Spike Proteinleri oluşturacak olan kısmın talimatı bulunmaktadır. Spike Proteininin kodunu içeren aşı, vücuda verildiğinde bağışıklık sistemini uyararak vücut tarafından sadece spike proteini üretilir. Vücut, oluşan bu spike proteini sanki virüs enfeksiyonu gibi algılayarak antikor üreterek olası bir virüs enfeksiyonuna karşı önlem alır.

Bu çalışma ile ilgili ilk ara sonuçlar : ABD’li şirket Moderna’nın, Mart 2020’den itibaren ABD’de 45 katılımcıya farklı dozlarda mRNA-1273 aşısı vererek gerçekleştirdiği Faz I klinik çalışmasının sonuçları umut verici. Moderna’nın bildirdiğine göre aşılar yapıldıktan iki hafta sonra tüm deneklerde virüse karşı ilk antikorlar oluştu. Sekiz katılımcıda yaklaşık beş hafta sonra virüsü nötrleştirici miktarda antikor konsantrasyonu oluştuğu ölçüldü. (Ölçülen bu miktar, Covid 19 hastasını iyileştirecek düzeyde.)

mRNA-1273 deneklere en düşük doz olan 25 mikrogram olarak verildi. Bu miktar doğal bir enfeksiyonun büyüklüğüne benzer bağışıklık yanıtı oluşturdu ama bu miktarın gerçek bir SARS-CoV-2 enfeksiyona karşı gerçekten korumaya yeterli olup olmadığı hâlâ net değil.

Her şeyden önce, mRNA-1273 daha fazla denek ile Faz II ve Faz III çalışmalarının yapılması gerekiyor. Moderna, Faz III‘ün çalışmalarını Temmuz 2020’de başlatmayı planlıyor.

2- DNA aşısı

Bu aşının mRNA aşısından farkı Spike Proteinleri (S proteini) oluşturacak olan kısmın talimatı mRNA yerine DNA da yazılı olması.

ABD-İsrail araştırma ekibinin geliştirdiği gen bazlı bu aşının güncel sonuçları Science dergisinde yayınlandı. Yayında, DNA aşısının Rhesus maymunlarını (Macaca mulatta) Covid-19’a karşı etkili bir şekilde koruduğu belirtiliyor. Rhesus maymunlarına önce üç hafta içinde üç doz aşı yapıldı. Ardından maymunlar burun ve bronşlardan yüksek dozda SARS-CoV-2 virüsü verilerek enfekte edildi.

Sonuç: Aşılanmamış kontrol grubundaki maymunların aksine, aşılanan maymunlarda Covid-19 hastalığı ortaya çıkmadı. Harvard Üniversitesi tarafından yapılan açıklamada, maymunların akciğerler ve solunum yollarında viral yükün önemli ölçüde az olduğu ve tıpkı iyileşen Covid 19 hastalarında olduğu gibi aşılanan maymunlarda da yüksek düzeyde nötrleştirici antikorların oluştuğu bildirildi.

Not: İnsanlarda ilk çalışmanın ne zaman yapılacağı henüz belli değil.

3- Ölü Aşı

Aktif bağışıklama elde etmenin en eski ve en basit yolu ölü aşı kullanmaktır. Bunun için inaktive edilmiş virüsler kullanılır. Vücut, inaktive edilmiş virüsü canlı virüs gibi algılayarak antikor oluşturur.

Üç çinli araştırma grubu maymunlar üzerinde ölü aşı’yı test ettiler

Gruplardan biri, mayıs başında maymunlar üzerinde yapmış olduğu başarılı ölü aşı testinin sonuçlarını yayınladı. Yayında, Covid hastalarından izole edilmiş ve hücre kültürlerinde büyütülmüş üç doz öldürülmüş SARS-CoV-2 virüsün Rhesus maymunlarına verildiği ve maymunların hastalanmadıkları, virüsün akciğerlerde çoğalmadığı buna karşın vücudun yüksek miktarda antikor geliştirdiği rapor edildi.

İkinci grup, başka bir ölü aşı adayı olan PiCoVacc‘in FAZ I çalışmasına nisan ortasında Çin’de başlandı. Benzer şekilde üretilen üçüncü bir aşının Faz II testine nisan sonunda Wuhan’da başlandı.

4- Taşıyıcı Virüs Aşısı

SARS-CoV-2 virüsüne karşı başka bir aşı varyantı da umutları güçlendirici sonuçlar verdi. Bu aşı varyantı aslında pek yabancı olmadığımız bir aşı türü. Bu aşılarda kullanılan teknik zararlı virüse ait DNA parçasının zararsız başka bir virüse sokularak vücuda verilmesi prensibine dayanmaktadır. Bu teknik daha önce Ebola ve Tüberküloza karşı geliştirilen aşılarda başarı ile kullanılmıştı.

Oxford Üniversitesi ve ABD Ulusal Sağlık Enstitüleri’nden (NIH) bir araştırma grubu bu tekniği kullanarak SARS-CoV-2 virüsüne karşı aşı çalışmasına başladı. Çalışmada virüsün akciğerlere tutunmasını sağlayan Spike Proteini (S proteini) sentezleyen gen, zararsız bir taşıyıcı virüse sokuldu ve Rhesus maymunlarına verildi. Daha sonra aşılanmış maymunlar yüksek dozda SARS-CoV-2 ile enfekte edildiler.

Sonuç: Enfekte sonrası yapılan testlerde maymunlarda akciğer iltihaplanmasının (pnömoni) olmadığı, viral yükün düşük olduğu görüldü. Bu aşı adayının (ChAdOx1) bir dozu antikor bazlı bağışıklığı oluşturması için yeterli oldu.

Not: Bu aşının FAZ I aşaması 23 Nisan’da İngiltere’de başladı.

Aşılama sonrası komplikasyonlar olmadı

Yukarıda bahsi geçen aşılar için korkulan Antibody mediated enhancement* (Antikor aracılı artış) görülmedi.

Antibody mediated enhancement * : Aşılamadan sonra antikorların oluşumu ile ilgili ortaya çıkan komplikasyonlardır. Bu komplikasyonlar genellikle virüse uymayan antikorların oluşması veya antikorların uygunsuz bir yere yerleşmesi ile ortaya çıkar. Böyle durumlarda virüsün hücrelere girmesi kolaylaşabileceği gibi hastanın durumunun daha da kötüye gitmesi mümkün olabilir.

Böyle bir durum yakın geçmişte SARS ve MERS Korona virüslerine karşı aşı geliştirme sırasında görülmüştü. Bu nedenle, SARS-CoV-2 virüsüne karşı geliştirilen aşılarda böyle bir reaksiyonun ortaya çıkabileceği korkusu hep oldu. Neyseki korkulan olmadı ve şimdiye kadar yapılan hayvan deneylerinde tüm aşı adaylarında bu tür komplikasyon görülmedi.

Sonuç

Faz II ve Faz III çalışmaları daha karmaşık ve ilk tolerans testlerine göre daha uzun bir süreçtir. Koronaya karşı bir aşının büyük olasılıkla en erken 2020 sonu ile 2021 başlarında hazır olacağı tahmin ediliyor. Çok sayıda aşı adayından hangisinin tüm test aşamalarını başarı ile geçerek onay alıp seri üretime gireceği şimdilik belirsiz. Uzmanlar, doktor hemşire hasta bakıcı gibi yüksek derecede risk altında olan sağlık çalışanlarının ölü aşı adayları ile aşılanmasının süreci hızlandıracağı görüşünde.

Not: Aday bir aşının koruyucu etkisinin olup olmadığının kanıtlaması için katılımcılarının doğal ortamda korona virüsü ile enfekte olmaları gerekir. Alınan radikal önlemler nedeni ile pandeminin gerilemesi aşı adaylarının doğal ortamda test edilmelerini zorlaştırıyor.

İnsanların test amacı ile kasıtlı olarak enfekte edilmeleri ise yasal olarak mümkün olmadığı için aşı çalışmalarının öngörülen sürede bitirilmesi uzayabilir.

---

• Covid19

---

Mehmet Saltuerk

++++++++++++++++++++++++
Dipl. Biologe Mehmet Saltürk
The Institute for Genetics
of the University of Cologne
++++++++++++++++++++++++

Kaynaklar

1. Entwicklung eines inaktivierten Impfstoffkandidaten für SARS-CoV-2
2. DNA vaccine protection against SARS-CoV-2 in rhesus macaques
3. Die Impfung mit ChAdOx1 nCoV-19 verhindert eine SARS-CoV-2-Pneumonie bei Rhesusaffen

Bu blogdaki makaleler bir başka yayın organında kaynak gösterilmeden yayınlanamaz, çoğaltılamaz ve kullanılamaz.

Koronavirüs nedir

İlk olarak 1960’ların ortalarında tanımlanan koronavirüsler Coronaviridae ailesine ait büyük bir gruptur. Bu virüsler hem insanları hem de kuşları ve memelileri enfekte edebilme özelliğine sahiptir.

Koronavirüsler, insanlarda basit soğuk algınlığından tehlikeli hatta ölümcül olan Ortadoğu Solunum Sendromu (MERS) veya Şiddetli Akut Solunum Sendromu (SARS) kadar çeşitli hastalıklara neden olabilmektedir. Dünya, geçmiş yıllarda gripten daha az bulaşıcı olan SARS ve MERS koronavirüslerinin salgınlarına sahne oldu.

Tüm virüsler gibi Koronavirüsler de her zaman genetik olarak mutasyonlar ile değişebilirler ama bu mutasyonların virüsün temel özelliklerini otomatik olarak değiştireceği anlamına gelmez.

SARS-CoV-2‘nin yarasalardan türetildiğine inanılmaktadır ancak ilk olarak bir ara konakta tanımlanmıştır. Bugün ilk hastaların Aralık ayı başında Çin’in Hubei eyaletindeki Wuhan kentindeki bir pazarda enfekte olduğu varsayılmaktadır.

Salgın 2020 yılında başladı

COVID-19 ilk olarak Ocak 2020’de Çin’de bir salgın haline geldi ve sonunda dünyaya yayıldı. 11 Mart 2020’de ise Dünya Sağlık Örgütü tarafından küresel salgın ilan edildi.

COVID-19 hastalığına (ingilizce adı: Corona Virüs Disease 2019) ya da yaygın adıyla Korona hastalığına SARS-CoV-2 adında bir virüs sebep olur. Bu virüs 2002 yılının başlarında ortaya çıkan ve SARS hastalığına sebep olan SARS-CoV virüsün yakın akrabasıdır. Her iki virüsün Protein sekanslari % 85’in üzerinde benzerlik göstermektedir. Her iki virüs yüksek seviyede bulaşma potansiyeline sahip tehlikeli virüslerdir.

Johns Hopkins Üniversitesinin verilerine göre bugün itibarı ile (10 Mayıs 2020) Kutuplardan Amazonların ilkel kabilelerine kadar dünyanın her yerinde 4.051.431 kişi enfekte oldu ve bu sayıya her gün 80 ila 100 bin kişi daha eklenmektedir. ilk vakanın ortaya çıktığı günden beri trend hep yükselişte.

Hastalığın çok hızlı ortaya çıkması ve birkaç ay içerisinde salgına dönüşmesi, işin kötüsü çok yeni olması ve bu konuda çok fazla bilgi sahibi olmamamız bizlere karantina gibi radikal önlemler almaktan başka pek fazla seçenek bırakmadı. Bugün itibarı ile (10 Mayıs 2020) hastalığa karşı ne etkili bir aşı, ne de enfekte olmuş insanların tedavisinde kullanılacak etkili bir ilaç var.

Salgının çok hızlı ilerlemesi bilimsel çalışmalara alışılmışın dışında bir hız kazandırdı. Gün geçmiyorki bilim çevrelerinden korona konusunda yeni bir şeyler öğrenmeyelim. Bu konuda öyle çok yeni bilgi geliyor ki, bazen bu bilgilerin yeni araştırmalardan elde edilen bilgiler ile çeliştiği bile oluyor.

Hastalığın semptomları ve vücuda verdiği zararlar

Bazı hastalarda titreme ve boğaz ağrısı ile sadece hafif soğuk algınlığı semptomları görülürken bazılarında baş ağrısı veya ishal olabiliyor. Bazı vakalarda ateş olmayabiliyor. Uzmanlar hastalarda görülen yüksek ateş ve kuru öksürüğün aldatıcı olduğunu, bunun grip ile çok kolay karıştırılabileceğini bu yüzden hastalığın seyrinin dikkatli bir şekilde takip edilmesi gerektiğini vurguluyorlar. Bu konuda Prof. Akiko İwasaki açıklaması çok dikkat çekici. İwasaki şöyle diyor: “SARS-CoV-2 gripten 30 kat daha ölümcül ve neredeyse 2 kat daha bulaşıcı. En kötüsü de SARS-CoV-2 ‘ye karşı henüz bağışıklığımız yok”

Dünya sağlık örgütüne (WHO) göre, vakaların yaklaşık yüzde 80’i hafif bir seyirde izliyor. Hastalıktan şiddetli etkilenenlerin yüzde 14’ünde nefes darlığı, yaklaşık yüzde 5’inden ise solunum durması, septik şok veya çoklu organ yetmezliği gibi yaşamı tehdit eden semptomlar görülmektedir. Yine WHO verilerine göre, hafif semptomları olan hastalar iki hafta içinde iyileşirken şiddetli semptomları olan hastaların iyileşmesi üç ilâ yedi hafta sürebilmektedir.

Risk grubu : 65 yaş üstü kronik solunum yolu hastaları, yüksek tansiyon, kardiyovasküler ve diyabet hastaları özellikle bağışıklık sistemi ilâçlarla zayıflamış olanlar risk altındalar.

Her geçen gün yeni semptomlar ortaya çıkıyor

Hemen hemen tüm hastalarda yüksek ateş ve kuru öksürük görülmekle beraber yapılan son çalışmalar hastaların yaklaşık yüzde 85’inde tat veya koku kaybı olduğunu da gösteriyor.

Tat kaybının sebebi henüz bilinmese de koku kaybının sebebinin virüsün koku alma mukozası ve koku alma ampulünde bulunan hücrelere saldırıp hasar vermesinden kaynaklandığı artık biliniyor (1).

Hastalık çok yeni, bu yüzden her geçen gün hastalık hakkında yeni bilgilere ulaşıyoruz. 10 Mayıs 2020 itibari ile bunlarda en yenileri; hastaların yüzde 36’sında görülen duyu kaybı, baş ağrısı, baş dönmesi, felç ve kramp gibi nörolojik semptomlardır (2). Virüs ayrıca kanı pıhtılaştırarak tromboz ve akciğer embolisi (pnömoni) riskini yükseltiyor. Hatta hastalığın şiddetli seyretmesi durumunda akciğer embolisine bağlı olarak gelişen kalpte kalıcı hasarlar oluşabiliyor. Hatta virüs bazı hastalarda felç ve inme gibi ağır nörolojik hastalıkları da tetikleyebiliyor (3)(4)(5).

Korona testleri ve güvenilirlikleri

Bu konuda değişik testler bulunmaktadır. Bunların bir kısmı uzun yıllardır Laboratuvarlarda değişik hastalıkların teşhisinde zaten kullanılıyordu. Ancak son birkaç ayda sadece COVID-19’a özel değişik testler de geliştirildi.

PCR Testi

Eğer vücutta virüs varsa onun RNA nın tespit eden güvenilir bir testtir. Bu test burundan veya boğazdan numune alınarak yapılır. Alınan numuneden virüsün RNA’sı reverse Transkriptaz enzimi ile DNA ya çevrilir. Ve ardından iki primer ve Polymerase enzimi ile DNA nın küçük bir bölgesinin PCR cihazında milyonlarca kopyası yapılır. Eğer PCR sonucunda virüsün RNA’sı çıkarsa hasta enfekte olmuş demektir.

PCR testinin yanlış çıktığı durumlar

1. PCR testi % 90 üzerinde emniyetli bir testir ve sonuç 2-4 saat arasında alınır. Ama bu test zaman zaman hatalı sonuçlar da verebilir. Hatanın kaynağı testin kendisinden değil, bilakis seçilen primer ile ilgili. Eğer primerlerin seçildiği bölgede DNA büyük bir mutasyon geçirmiş ise primer o bölgeyi tanıyamacağı için hasta enfekte olmasına rağmen test sonucu negatif çıkar.
2. Primer ile ilgili bir başka problem de primerin seçildiği bölgedeki DNA diziliminin bir başka virüsün DNA’sı ile aynı olması. Örneğin SARS-COV-1 virüsünün genetik materyali %90 civarında SARS-CoV-2’ye benzerlik göstermekte. Eğer Primerin seçildi bölge iki virüsün ortak bölgesinde ise hastanın SARS virüsü ile mi yoksa SARS-CoV-2 ‘ye virüsü ile mi enfekte olduğunu bilemeyiz. Bu da hastaya yanlış teşhis konulmasına sebep olur.
3. Hastada SARS-CoV-2 enfeksiyonu olmasına rağmen PCR testinin negatif çıkmasının başka bir sebebi de boğaz ve burundan alınan numunelerin hatalı olması. Burada en sık yapılan hata, numune alınan pamuklu çubuğun (swap) yeterince derine daldırılmamış olması.

CRISPR / Cas teknolojisi ile yapılan hızlı test

Yeni geliştirilen bu test, PCR testlerine benzer bir prensiple çalışıyor ama PCR testinden hem daha çabuk hem de daha güvenli bir test. Bu test virüsün RNA’sını geleneksel PCR laboratuvar testine benzer şekilde tespit ediyor ve bu işlem sadece 40 dakika sürüyor. Bu testinin başka bir avantajı laboratuvara örnek götürmek zorunda kalmadan her yerde gerçekleştirilebiliyor olması.

CRISPR teknoloji (gen makası) ile çalışan bu yeni test, genetik materyalin spesifik bölümlerini bulma ve bunlara kenetlenme prensibine göre çalışıyor. CRISPR’ye entegre edilmiş kısa bir RNA fragmanı, Cas12 enzimi ve doğru yeri arayıp bulan guide RNA yardımıyla hedef genomda doğru baz dizisini bulur (6).

Antikor testi

Antikor testi uzun yıllardır birçok viral enfeksiyonun tespitinde kullanılmaktadır. Eğer bir kişi bir virüs tarafından enfekte olmuşsa bağışıklık sistemi o virüse karşı antikor üretir. Antikor testi, bu antikorun kanda tespit edilme prensibine dayalıdır.

Antikor testinin yanlış çıktığı durumlar: Piyasada çeşitli antikor testleri vardır. Son zamanlarda COVID-19 için alelacele geliştirilmiş bazı testler de bulunmaktadır. Dünya sağlık örgütü (WHO) bu testlerin güvenirliği konusunda bizleri uyarıyor ve bu konuda şöyle diyor: “Bu testlerin doğrulukları ve güvenilirlikleri daha fazla kontrol edilmelidir, çünkü kalitesiz testler enfekte olmuş kişilerde antikorlar oluştuğunu göstermiyor, bazı testler ise COVID-19 virüsü ile hiçbir zaman enfekte olmayan kişileri hasta olmuş gibi pozitif gösteriyor. Kalitesiz testler bazen uzun zamandır bilinen diğer koronavirüslerden herhangi birine de tepki verebiliyor ve hatta soğuk algınlığı vakalarına bile tepki verebiliyor.” (7) Ayrıca hızlı testler enfeksiyonun erken safhasında yeterince antikor oluşmadığı için negatif sonuç verebiliyorlar. Bu yüzden ayaküstü yapılan ve kısa sürede sonuç veren bu testler güvenli bir teşhis için uygun olmayabilir.

Yeni antikor testi: 4 Mayıs 2020 tarihinde Roche Firması hastanın SARS-CoV-2 virüsüne maruz kalıp kalmadığını % 99.8 doğrulukta belirleyen yeni bir Antikor testi geliştirdiğini bildirdi. Elecsys® anti-SARS-CoV-2 adındaki bu test ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından onayladı. Roche firması testin Mayıs ayı ortalarından itibaren piyasada olacağını ve tüm dünyada yaygın olarak kullanılan Cobas e serisi cihazlar ile analiz edilebileceğini bildirdi. Elecsys® anti-SARS-CoV-2 antikor testi, evde yapılan ayak üstü testler gibi değil, aksine Cobas e serisi bulunan laboratuvar veya hastanelerde yapılacak (8).

Devam eden Aşı projeleri

Aşı geliştirme 6 basamaktan oluşan ve uzun zaman alan bir süreçtir. Birkaç yıl öncesine kadar tüm aşamaların tamamlanması 15 – 20 yıl sürüyordu. Ancak yeni teknolojiler ve daha önce benzer virüslerin aşı çalışmalarından elde edilen deneyimler süreci oldukça kısalttı.

SARS-CoV-2 virüsü hızla yayılmaya devam ederken şirketler ve araştırma enstitülerinin aşı geliştirme çalışmaları yoğun bir şekilde devam ediyor. Şu günlerde gündemin en önemli konusu yeni koronavirüse karşı bir aşının mümkün olduğunca hızlı bir şekilde geliştirilmesi var. Sadece Ocak 2020’den beri SARS-CoV-2’ye karşı en az 121 aşı projesi başlatıldı. Birçok gönüllü ile testler yapılmaya başlandı ve önümüzdeki aylarda bu çalışmalar genişleyerek devam edecek. Dünya Sağlık Örgütü de 5 Mayıs 2020 itibariyle yürüyen 108 projenin olduğunu ve en az 13 projenin daha başlamak üzere olduğunu bildirdi. Linkte devam eden aşı projeleri bulunmaktadır.

Tedaviye dönük ilâç projeleri

Koronavirüse karşı şu anda devam eden gerek terapötik ilâçlar, gerekse aşı çalışmaları benzeri görülmemiş bir hızda devam ediyor. Yeni kitlesel bir aşının (veya aşıların) 2020 yılı içerisinde geliştirilmesi pek olası görünmüyor. Bu nedenle enfekte olanları tedavi edecek ilâçların geliştirilmesinin daha hızlı olacağı düşünülüyor. Tedaviye yönelik ilâçların odak noktası özellikle başka bir hastalık için geliştirilmiş ve onaylanmış ilâçların değiştirilerek SARS-CoV-2 karşı optime etmek.

Bu konuda Avrupa İlaç Ajansı (EMA), araştırma enstitülerine ve şirketlere Covid 19 konusunda ilâç geliştirme çağrısında bulundu. EMA, hastalığı tedavi etmeye yönelik yapılacak bu araştırmaların çok uluslu, çok kollu, kontrollü ve randomize olması gerektiğini bildirdi.

Not : Çok kollu, kontrollü ve randomize ne demek?: Hastaların tesadüfi farklı gruplara ayırıp, her birine farklı bir tedavi uygulanması. Bu tür büyük araştırmalardan çıkan sonuçlar küçük araştırmalardan çıkan sonuçlara göre çok daha anlamlı olduğu için ilâcın onaylanma sürecini de kısaltıyor.

Yeniden yapılandırılan ilâçlar dört grup altında toplandı

• Antiviral ilâçlar : HIV, Ebola, hepatit C, grip, SARS veya MERS için geliştirilen antiviral ilâçlar. Virüslerin çoğalmasını engellemek veya akciğer hücrelerine girmelerini önlemek için tasarlanmıştır.
• İmmünomodülatörler : Romatoid artrit veya inflamatuar bağırsak hastalıklarına karşı geliştirilmiştir. Şiddetli akciğer enfeksiyonlarında vücudun bağışıklık savunmasını yavaşlatmaya yardımcı olacak şekilde tasarlanmıştır.
• Akciğer hastalıklarına karşı ilâçlar : Idiyopatik pulmoner fibrozis’e karşı geliştirilmiştir. Fibrozis hastalarında akciğerden kana yeterli oksijen verilemediği için bu ilâçlar akciğerden kana yeterli oksijen verilmesine yardımcı olur.
• Kardiyovasküler ilâçlar : Bu ilâçlar kan pıhtılarına veya kardiyak aritmilere karşı geliştirilmiştir. Covid 19 hastalıklarından kaynaklanan komplikasyonları önlemeyi amaçlamaktadırlar.

Dünya Sağlık Örgütünün (WHO) peojesi

Avrupa İlaç Ajansı (EMA) çağrısının ardında Dünya Sağlık Örgütü (WHO) SOLIDARITY adında bir proje başlatacağını açıkladı (Siz bu satırları okurken belki proje başlamış olacak). Birkaç bin hastanın katılması beklenen bu projede hastalar rastgele dağıtılarak her gruba çeşitli ilâç kombinasyonları uygulanacak.

SOLIDARITY projesinde hastalara uygulanacak kombinasyonlar

1. Sadece standard tedavi
2. Standard tedavi + Remdesivir (virüsün RNA polimerazının inhibitörü)
3. Standard tedavi + ritonavir / lopinavir (HIV ilâcı)
4. Standard tedavi + ritonavir / lopinavir (HIV ilâcı) + beta interferon (MS ilâcı)
5. Standard tedavi + klorokin veya hidroksiklorokin (her ikisi de sıtma ilâcı)

Bu çalışmanın, teknik donanımı, izleme kurulu, çalışmaların ara sonuçlarının düzenli olarak gözden geçirilmesi, Arjantin, Brezilya, Kanada, Endonezya, İran, Norveç, Peru, Katar, İsviçre, İspanya, Güney Afrika, Almanya ve Tayland’in koordineli iş bölümü ile yapılacak. Çalışmaların Almanya ayağı Alman Enfeksiyon Araştırmaları Merkezi (DZIF) ve Alman Akciğer Araştırmaları Merkezi (DZL) tarafından koordine edilecek. Çalışma hakkında ayrıntılı bilgiler, Dünya Sağlık Örgütü Uluslararası Klinik Araştırmalar Kayıt Platformu ISRCTN registry‘de kayıt altına alınıcak.

Fransız araştırma kuruluşu INSERM’in projesi

Fransız araştırma kuruluşu INSERM tarafından koordine edilen AB ve İngiltere’de uygulanacak DISCOVERY adında, SOLIDARITY projesine çok benzeyen bir çalışma daha başladı. Bu çalışmaya Almanya, Belçika, Fransa, Lüksemburg, Hollanda, İspanya, İsveç ve İngiltere’den 3.200 hastanın katılması bekleniyor. Bu çalışmada Klorokin yerine İnterferon beta 1A kullanılacak.

DISCOVERY projesinde hastalara uygulanacak kombinasyonlar

1. Sadece standard tedavi
2. Standard tedavi + ritonavir / lopinavir (HIV ilâcı)
3. Standard tedavi + beta interferon (MS ilâcı)
4. Standard tedavi + deksametazon (bağışıklık sistemini baskılayıcı kortizon türevi)
5. Standard tedavi + hidroksiklorokin (sıtma ilâcı)

Oxford Üniversitesi’nin projesi

İngiltere’de Oxford Üniversitesi tarafından RECOVERY adında bir başka büyük çalışma daha başlatıldı.

RECOVERY projesinde hastalara uygulanacak kombinasyonlar

1. Sadece Standard tedavi
2. Standard tedavi + ritonavir / lopinavir (HIV ilâcı)
3. Standard tedavi + beta interferon (MS ilâcı)
4. Standard tedavi + deksametazon (bağışıklık sistemini baskılayıcı kortizon türevi)
5. Standard tedavi + hidroksiklorokin (sıtma ilâcı)

Ulusal Sağlık Enstitüsünün (NIH) projesi

Amerika Birleşik Devletleri, Ulusal Sağlık Enstitüsünün (NIH) sorumluluğunda AB ve İngiltere ile dünya çapında tıbbi alanda faaliyet gösteren yaklaşık 75 firmanın katılacağı bir çalışma başladı.

NIH projesinde hastalara uygulanacak kombinasyonlar

1. Sadece Standard tedavi
2. Standard tedavi + Remdesivir (virüsün RNA polimerazının inhibitörü)

Şirketlerin yeniden  yapılandırma çalışmalarına başladığı ilâçlar

Sağlık ve ve kimya alanından çalışan yüzlece şirket COVID 19 hastalarının tedavisinde kullanılmak üzere yüzlerce değişik ilâç ve etken maddenin çalışmasına başladı veya çalışmaya başlamayı planlıyor. Aşağıda bu çalışmalara katılan yüzlerce firma ve yüzlerce ilâçtan bazılarına kısa başlıklar halinde değinildi. Muhtemelen siz bu satırları okurken bunların bazılarının çalışması bitmiş veya devam ediyor olacak. Yine muhtemelen listeye yenileri eklenmiş olacak.

Antiviral ilâçlara örnekler

1. Remdesivir : Remdesivir başlangıçta Gilead Sciences tarafından Ebola enfeksiyonlarına karşı geliştirilmişti ancak yapılan laboratuvar çalışmaları MERS virüsüne karşı da etkili olduğu gösterilmişti. İlâç birkaç hafta boyunca, SARS-CoV-2 virüsüne karşı da çeşitli çalışmalarda test edildi. çalışmanın ilk sonuçları 29 Nisanda ABD’deki Ulusal Alerji ve Enfeksiyon Hastalıkları Enstitüsü (NIAID) açıkladı. Sonuçlar Remdesivir hastalığın süresini birkaç gün kısalttığını gösteriyor. Ancak, bu sonuçlar başka bir çalışma ile doğrulanmadı. İlerleyen günlerde ileri çalışmaların sonuçlarının çıkması bekleniyor (9). Açıklama : Remdesivir, RNA polimeraz adı verilen ve virüsün vücutta çoğalmasını sağlayan enzimin çalışmasını durduruyor.
2. Leronlimab : Uzun süre önce HIV ve Üçlü Negatif Meme Kanserine karşı geliştirilmiştir. Bazı ağır Covid 19 hastaları tedavisi için programa alındı. Şimdi CytoDyn firması Leronlimab’ın koronavirüse karşı etkili olup olmadığını test ediyor. Çalışmalar Faz II seviyesinde devam ediyor (10).
3. Lopinavir, Ritonavir ve Novaferon : AbbVie firması, Lopinavir ve Ritonavir etken maddelerini bir başka HIV ilâcı ile kombine ederek bunu Covid-19 hastalarında test etmek üzere hazırlıklara başladı. Ayrıca Beijing Genova Biotech Co firması da Çin’de hepatit B tedavisi için kullanılan Novaferon‘u Lopinavir ve Ritonavir ile kombine ederek Covid 19 hastaları ile çalışmaya başladı. Ayrıca bu kombinasyonun dünya çapında büyük çalışmalarda da test edilmesi planlanıyor.

İmmünomodülatörler (Bağışıklık sistemi düzenleyici) ilâçlara örnek

1. Sarilumab : Sanofi&Regeneron firması, Almanya, İtalya, İspanya, Fransa, Rusya, Kanada ve ABD’de Covid-19 hastalarına bağışıklık sistemi düzenleyici olarak Sarilumab’u test etmeye başladı. (Sarilumab, romatizma tedavisinde interlökin-6 antagonisti bloke etmesi nedeniyle onaylanmıştır) (11).
2. Canakinumab : Novartis firması, Fransa, İspanya, Almanya, İtalya, İspanya, İngiltere ve ABD Canakinumab’i klinik çalışmalarda Covid 19 hastalarında immünomodülatör olarak kullanmayı planlıyor. (İlaç, çeşitli periyodik ateş sendromları, Still sendromu, sistemik jüvenil idiyopatik artrit ve gut artriti dahil olmak üzere çeşitli otoimmün hastalıkları tedavi etmek için onay almıştır) (12).
3. Baricitinib, Ruxolitinib : Eli Lilly firması, hastaneye yatırılmış Covid 19 hastalarına Barisitinib tedavisi başlattı(13). Novartis firması da benzer şekilde aşırı bağışıklık tepkilerini Ruxolitinibini ile azaltmayı umut ediyor. Bu nedenle Covid 19 hastaları ile çalışmalara başladı. (Barisitinib, Romatoid artrit için, Ruxolitinib ise belirli kanser türlerinin tedavisi için onay alan iki ilâçdır) (14).

Akciğer hastalıklarına karşı kullanılan ilâçlar

1. Pirfenidon : Çinli araştırmacılar patenti Rosch’a ait olan ve aktif bileşen Pirfenidon olan bir ilâcı test etmek üzere programa aldı. (Pirfenidon, idiyopatik pulmoner fibrozis’li hastalar için onaylanmış bir ilaçdır. Bu ilâç, hasar görmüş akciğer dokusunun iltihaplanmasını önlüyor) (15).
2. NP-120 : Kanadalı şirket Algernon Pharmaceuticals, etken maddesi İfenprodil olan NP-120 ilâcını Covid 19 hastalarının tedavisinde uygun olup olmadığını test etmeyi planlıyor. (İfenprodil, Japonya ve Güney Kore’de nörolojik hastalıklara karşı kullanılan patentsiz bir etken madde. Algernon firması, bir süredir bu aktif bileşeni idiyopatik pulmoner fibrozis karşı bir ilâç olarak geliştirmekle meşgul) (16).
3. Solnatide : Viyana biyoteknoloji şirketi Apeptico, aktif bileşen Solnatide olan bir ilâcı Covid-19 hastalarında test etmeyi planlıyor. (Solnatide, akut akciğer yetmezliği olan hastaların akciğer dokusunda bulunan zarların sıkılığını düzeltmek için tasarlanmıştır) (17).

Kardiyovasküler ilâçlara örnekler

Şiddetli bir Covid-19 enfeksiyonu sadece akciğerleri etkilemekle kalmıyor, aynı zamanda kalbi, böbrekleri ve diğer organları da etkileyebiliyor. Ayrıca, bazı Covid-19 hastalarında ölüm sonrası kan pıhtıları tespit edildi. Bir dizi onaylanmış kardiyovasküler ilâçlar Covid-19 komplikasyonlarına karşı test edilmektedir.

1. Rivaroxaban : BAYER firması kaynaklı rivaroksaban, akut koroner sendrom tedavisi için onaylanmıştır ve pıhtılaşma önleyici özelliği olan bir etken maddedir. Covid 19 hastalarında kalp komplikasyonlarını önleyip önleyemeyeceğini belirlemek amacıyla test edilmeye başlandı (18).
2. Enoxaparin : Sanofi firması tarafından geliştirilen pıhtılaşma önleyici özelliği olan Enoxaparin Covid-19 hastaların test ediliyor. (Enoxaparin, Venöz tromboembolik karşı (pıhtılaşmaya bağlı damar tıkanıklığı) geliştirilen ve aynı zamanda Akut koroner sendromu tedavisi için de onaylanmıştır) (19).
3. Dapagliflozin : AstraZeneca firması, Dapagliflozin‘in Covid-19 hastalarında kalp yetmezliği ve diğer organ yetmezliği vakalarında ciddi komplikasyonları önleyip önleyemeyeceğini test ediyor.(Dapagliflozin, Tip 2 diyabet tedavisi için onaylanmış bir ilâç) (19).

Koronavirüse karşı alınacak basit ve etkili önlemler

Cleveland Clinic Enfeksiyon Hastalıkları Bölümünden Dr. Kristin Englund. enfeksiyon riskini kişisel önlemlerle nasıl en aza indirilebileceği konusunda tavsiyelerde bulundu.

Herkesin bildiği bu tavsiyeleri kısaca şöyle.

1. Düzenli, kapsamlı el yıkama. El yıkama, koronavirüs enfeksiyonundan korunmanın en iyi yolu. Basit olduğu kadar etkili de.
2. Kalabalık yerlerde hijyen konusunda özellikle titiz olunmalıdır. Özellikle spor salonları ziyaret ettikten sonra ve toplu taşıma araçlarını kullandıktan sonra eller sabun ile kapsamlı bir şekilde yıkanmalıdır.
3. Selamlarşırken, klasik tokalaşmalardan kaçınmalı.
4. Vücudu formda tutmak önemli. Virüsün bulaşma korkusu ile birçok insanın spor salonuna gitmekten kaçınabilir. Bu ilk başta mantıklı gibi görünse de uzmanlar bunun iyi bir fikir olmadığı görüşündeler. Zira bu süreçte vücut ve zihin sağlığına dikkat etmek son derece önemli. Buna iyi uyumak, sağlıklı beslenme ve düzenli egzersiz de dahil. Düzenli egzersiz sağlık açısından son derece önemli. Bu, hem bağışıklık sistemini formda tutmak hem de vücudu virüsler ile savaşmaya hazır tutmak için önemli. Egzersiz ayrıca stresi azaltarak otonom sinir sistemini düzenlemeye ve dengelemeye yardımcı olur. (Enfeksiyon kapma korkusu ile spor salonuna gitme konusunda edişelenenler, evde ve açık havada spor yapmalıdır.)
5. Seks sırasında virüs bulaşır mı ?: Virüs yakın temas yoluyla yayıldığı için fiziksel temastan kaçınmak da mantıklı bir sonuç gibi görünmektedir. Eğer karşı tarafta şüpheli bir durum varsa sexten kaçınılmalıdır.

Mehmet Saltuerk

++++++++++++++++++++++++
Dipl. Biologe Mehmet Saltürk
The Institute for Genetics
of the University of Cologne
++++++++++++++++++++++++

Kaynaklar

1. Loss of smell could be a symptom of COVID-19
2. Neurologic Manifestations of Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China.
3. Acute Pulmonary Embolism in COVID-19 Patients on CT Angiography and Relationship to D-Dimer Levels
4. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19
5. Cardiac Involvement in a Patient With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)
6. CRISPR–Cas12-based detection of SARS-CoV-2
7. “Immunity passports” in the context of COVID-19
8. Immunoassay to qualitatively detect antibodies (including IgG) against Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2)
9. Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19
10. CytoDyn Reports Strong Results from eIND COVID-19 Patients Treated with Leronlimab; Majority of Patients Have Demonstrated Remarkable Recoveries
11. First patient outside u.s. treated in global kevzara® (sarilumab) clinical trial program for patients with severe COVID-19
12. Novartis announces plan to initiate clinical trial of canakinumab for patients with COVID-19 pneumonia
13. Lilly partners with NIH to test Olumiant in patients hospitalized with COVID-19
14. Novartis announces data showing Jakavi® (ruxolitinib) more effective than best available therapy in acute graft-versus-host disease
15. Coronavirus Outbreak: 35 Drugs In The Race To Treat COVID-19
16. Algernon to Support Planned Phase 2 Trial of Ifenprodil for Coronavirus
17. APEPTICO agrees supplying its development compound SOLNATIDE for the immediate treatment of COVID-19 patientsAntithrombotisches Management von COVID-19-Patienten – das sollten Sie beachten
18. Preventing COVID-19 Complications With Low- and High-dose Anticoagulation (COVID-HEP)
19. AstraZeneca and Saint Luke’s Mid America Heart Institute initiate Phase III DARE-19 trial with Farxiga in COVID-19 patients

Bu blogdaki makaleler bir başka yayın organında kaynak gösterilmeden yayınlanamaz, çoğaltılamaz ve kullanılamaz.

İstisnalar olsada boy konusunda bizler ebeveynlerimizden, çocuklarımız ve torunlarımız ise bizden daha uzun oluyor.

Yapılan araştırmalar bu artışın gerek hamilelik sırasında gerek çocukluk ve gençlik yıllarında yüksek kalorili süt ve süt ürünleri ile diğer yüksek kalorili gıda alımlarından kaynaklandığını gösteriyor. Gelişen teknolojiye paralel olarak yüksek kalorili gıdaların üretimi ve bunlara kolay ulaşım her toplumda boyun uzamasına ve buna bağlı olarak çeşitli sağlık sorunlarının ortaya çıkmasına yol açıyor.

Boy ile hastalıklar arasında ilişki var mı

Boy ile bazı önemli yaygın hastalıklar arasında bir bağlantının olduğu uzun zamandır araştırılıyor ve konuda yayınlanmış çeşitli araştırmalar bulunmaktadır. Bu konuda yapılmış araştırmalar uzun boylularda saç dökülmesi ve diyabet riskinin düşük ama buna karşılık kanser riskinin yüksek olduğunu gösteriyor (1) (2).

Aşağıda boy ile demans riski arasında ilişkiye ele alan Danimarka üniversitesi tarafından yapılmış ve eLIFE dergisinin şubat 2020 sayısında yayınlanmış istatistiksel bir araştırma bulunmaktadır.

Araştırma sadece istatiksel bir çalışma olup konunun biyoloji ve genetik sebepleri henüz bilinmiyor ancak 600000 kişinin verilerilerin değerlendirildiği bir araştırma ciddiye alınması gereken bir çalışmadır. İlerleyen zamanda konu hakkında laboratuvar ve klinik çalışmalar başlayacaktır.

Not : Bu blogda boy ve hastalıklar konusunda daha önce hazırlanmış iki makale bulunmaktadır. Makalelere buradan ulaşabilirsiniz. Link1, Link 2

Uzun boylu erkeklerde bunama riski daha düşük

Şaşırtıcı fenomen : Boy ile hastalıklar arasındaki ilişkiyi inceleyen bir başka çalışma ise uzun boylu erkeklerde demans riskinin daha az olduğunu gösteriyor. Araştırma, yetişkinlikte ortalamadan altı santimetre daha uzun olan erkeklerin ihtiyarlıkta yüzde on daha az demans riski taşıdıkları gösteriyor. Boy ile demans arasındaki bu ilişkide hangi faktörlerin rol oynadığı henüz tam olarak belli bilinmiyor ve ayrıca bu sonuçların kadınlar için de geçerli olup olmadığı konusu henüz belli değil. Bütün bunların aydınlığa kavuşması için daha fazla çalışma ihtiyaç var.

Boy ile demans arasında açık bir bağlantı var

Danimarka sağlık kayıtlarında iz arama : Boyun demans ile bağlantılı olup olmadığını görmek ve aynı zamanda çevresel koşulların ve genetik faktörlerin etkisini araştırmak amacıyla Danimarka ulusal sağlık kayıtları incelemeye alındı.

Araştırma için 1939 ile 1959 yılları arasında doğan 666.333 erkeğin verileri analiz edildi. Araştırmada ayrıca ailesel ve genetik faktörlerin etkisinin olup olmadığını anlayabilmek için araştırmaya 7.388‘i ikiz olmak üzere 70.608 erkek kardeş de dahil edildi. Aynı yıllarda doğan erkekler aynı grupta değerlendirildi. Her grubun boy ortalaması ayrı ayrı hesaplandı.

Sonuç

Boydaki her altı santimetrelik fark olumlu etki yapıyor : Yapılan çalışma sonunda boydaki her altı santimetrelik artışın demans geliştirme riskini yüzde on azalttığı tespit edildi. İncelenen tüm doğum gruplarında bu korelasyonun neredeyse aynı olduğu görüldü.

Aynı etki kardeşler arasındaki boy farkında da var : Boy ile demans arasındaki bu ilginç bağlantı boyları birbirinden farklı erkek kardeşler ile ikiz kardeşler arasında da görüldü. Araştırmacılar, bu konuda genetik ve ailesel etkinin belirleyici faktör olamayacağını aksine çevresel koşulların daha fazla etkili olduğu kanısındalar. Örneğin, kardeşler arasında görülen boy farkının beslenme ve çocuklukta geçirilen hastalıklardan kaynaklandığı bununda bir şekilde demansın ortaya çıkmasına sebep olduğu düşünülüyor.

Zekânın ek etkisi var mı? : Zekâ ve eğitim kişinin zihinsel birikimine katkıda bulunan önemli iki faktördür ve bu iki faktör zihinsel bozulmanın başlangıcındaki açıkları telafi ederek günlük problemlerin üstesinden gelmesine yardımcı oluyor. Bu araştırmada zekâ ve eğitimin ne kadar rol oynadığı konusu da ele alındı ve araştırma sonunda kısa boy ve demans riski arasındaki olumsuz ilişkinin zekâ ve eğitim ile biraz geriye çekildiği tespit edildi.

Kadınlarda durum ne? : Sadece erkek katılımcılar ile yapılan bu araştırmanın sonuçlarının kadınlar için de geçerli olup olmadığı şimdilik bilinmiyor. Bu konuda daha önce yapılan araştırma sonuçları çelişkili olduğu için erkeklerden elde edilen bu sonuçların kadınlara kolayca aktarılıp aktarılamayacağı konusuda zıt fikirler var.

---

Benzer konuda hazırlanmış diğer makaleler 

• Kısa boy ile diyabet 2 riski arasında ilişki var !
• Boy uzunluğunun diyabet 2, kalp-damar hastalıkları ve kansere etkisi
• Şeker hastaları için yeni bir umut: Yağ hücrelerinden insülin üreten beta Hücreleri üretildi
• Boy uzunluğunun Tip 2 Diyabet, kalp-damar hastalıkları ve kansere etkisi
• Diyabete bağlı görme bozukluğu tedavisinde umut
• Şeker hastaları için yeni bir umut: Mide hücrelerinden insülin üretildi
• Öksürük Şurubunun diyabete olumlu etkisi
• Yapay tatlandırıcıların diyabeti de tetikleyen yan etkileri
• Kas Egzersizleri Tip 2 Diyabet Riskini Düşürüyor
• Tip 1 Diyabet hastaları için biyonik pankreas geliştirildi
• Diyabet araştırmalarında yeni çığır açıldı: insülin iğnesi yerine ilaçlı tedavi
• Erken yaşta başlayan menstruasyon, yüksek diyabet riskini de beraberinde getiriyor.
• Tip 2 Diyabet hastalarına umut : „İnsülin Direncinin“ sebebi bulundu.
• Süt “Tip 2 Diyabet ” riskini düşürüyor.
• Tip 2 Diyabette kullanılan “Metforminin alzheimer’a karşı önleyici etkisi.
• Serotonin, insülin ve diyabet arasındaki ilişki

---

Mehmet Saltuerk

++++++++++++++++++++++++
Dipl. Biologe Mehmet Saltürk
The Institute for Genetics
of the University of Cologne
++++++++++++++++++++++++

Kaynak

Body height in young adult men and risk of dementia later in adult life

1. Meta-analysis identifies novel risk loci and yields systematic insights into the biology of male-pattern baldness
2. Associations of short stature and components of height with incidence of type 2 diabetes: mediating effects of cardiometabolic risk factors
3. Size matters: height, cell number and a person’s risk of cancer

Bu blogdaki makaleler bir başka yayın organında kaynak gösterilmeden yayınlanamaz, çoğaltılamaz ve kullanılamaz.

Hemofili, kanın pıhtılaşma bozukluğu hastalığıdır ve en yaygın görülen kalıtsal hastalıklardan biridir. Sağlıklı bir kişi hafif yaralandığında kan vücut tarafından üretilen Pıhtılaşma faktörü VIII ve Pıhtılaşma faktörü IX ile pıhtılaştırılarak kanama kısa sürede kendiliğinden durur. Hemofili hastalarında ise pıhtılaşma faktörlerinin kısmen veya tamamının eksikliği nedeni ile kan pıhtılaşmaz veya pıhtılaşma çok yavaş gerçekleşir.

Hemofili çeşitleri

Hemofili, X Kromozomu hastalığıdır. Hastalık X Kromozomu üzerinden bulunan ve Pıhtılaşma faktörlerini sentezlemeden sorumlu FVIII ve FIX genlerin mutasyonlarından kaynaklanır. Çocuklarda görülen Hemofili vakalarının yaklaşık yarısı, ebeveynlerden alınan mutasyonlu genlerden diğer yarısı da ilgili genlerde spontan oluşan mutasyonlardan kaynaklanır.

Hemofili A ve Hemofili B olmak üzere iki temel Hemofili tipi vardır

• Hemofili A : Tüm Hemofili vakalarının yaklaşık yüzde 80 ila 85’ini oluşturur ve Pıhtılaşma faktörü VIII eksikliğinden kaynaklanır.
• Hemofili B : Daha az yaygın olan formudur. Hemofili vakalarının yaklaşık yüzde 20’sini oluşturur ve pıhtılaşma faktörü IX eksikliğinden kaynaklanır (Not: Bu forma Noel faktörü, ya da Noel hastalığı da denir)

Bir başka kan pıhtılaşma bozukluğu türü 12. kromozomda bulunan VWF-Genindeki mutasyondan kaynaklanan Von-Willebrand-Juergens Sendromudur. Hastalığa sebep olan mutasyon VWF-Genin 12p13.3. lokasyonunda bulunur. Tip1, Tip2, ve Tip 3 olmak üzere üç farklı formu vardır. En hafif formu Tip1, en ağır formu Tip 3 dür. Erkek ve kadınlarda eşit sıklıkta görülür.

Hastalığın belirtileri

Hemofilinin en sık görülen semptomu kanamadır. Kanama eğilimi, kandaki pıhtılaşma faktörlerinin miktarına bağlı olarak kişiden kişiye değişir. Semptomların şiddeti hastalığın formuna göre farklı olsa da hem Hemofili A, hem de Hemofili B de aşağı yukarı aynıdır. Her iki formda pıhtılaşma faktörünün miktarı hastalığın şiddetini belirler. Pıhtılaşma faktörü ne kadar eksikse etkileri de o kadar ciddi olur.

Hastalık kendini dört farklı şekilde gösterir

1. Sub Hemofili (% 25-50) : Genellikle herhangi bir şikayeti yoktur. 
2. Hafif Hemofili (% 5-25) : Genelde günlük hayatta hiçbir belirti olmamakla birlikte herhangi bir cerrahi müdahale sırasında kanama sağlıklı insanlara göre daha fazladır. Her ikisinde spontan kanamalar nadiren görülmekle birlikte, ciddi yaralanmalar veya operasyonlarda yaralar genellikle daha uzun süre kanar. 
3. Orta Derece Hemofili (%1-5) : Küçük yaralanmalar ağır kanamalara neden olabilir. 
4. Şiddetli Hemofili (< %1) : Durum oldukça ciddidir. Kanamalar sebepsiz olarak ortaya çıkar, küçük yaralanmalardan sonra bile dışarıya, dokulara, kaslara eklemlere ağır kan akışı olabilir. ve bu kanamalara bağlı olarak eklemlerde ağrılar(hemartroz) ortaya çıkar (1).

Çocuklarda durum : Çocuklarda ilk kanama genellikle yaşamın ilk yıllarında, çocuk bağımsız olarak aktif hale geldiği yıllarda ortaya çıkar. İlk belirtiler çoğu zaman çocuklukta vücutta çürüklerin oluşması ile (hematomlar) fark edilir. Bu dönemde küçük yaralanmalar bile dokuda ve özellikle eklemlerde yoğun kanamaya neden olabilir. Bu tür yaralanmalar tedavi edilmezse vücutta deformasyona neden olabilir. Dil, boyun ve ağız tabanındaki kanamalar oldukça tehlikelidir. Bu kanamalar solunum yollarını daraltabilir. Bu tür kanamalar hızlı ve yoğun bir tedavi gerektirir. Bazı çocuklarda ise ilk belirtiler doğumdan önce göbek kordonu kanaması şeklinde kendini gösterir.

Hemofilinin genetik nedenleri

Hemofili, genetik bilginin depolandığı cinsiyet kromozomları üzerinde bulunan FVIII ve FIX adında iki gende meydana gelen mutasyonlardan kaynaklanır.

Açıklama : Kadınlar iki adet cinsiyet kromozomu vardır ve bunların her ikisi de X kromozomudur. Kadınlarda iki adet X Kromozomu olduğu için FVIII ve FIX genlerinden de ikişer adet bulunur. Burada yeri gelmişken hemen belirtelim; her genden iki tane bulunması kadınları hastalıklar konusunda avantajlı hale getiriyor. Zira genlerden birinin bozuk olması durumunda diğer gen kişinin normal yaşantısını devam ettirmesine yetiyor. Yani kadınlarda her genin bir yedeği vardır denebilir. (Not: Bu durum her hastalık için geçerli değil. Örneğin Huntington hastalığında kişinin sağlıklı bir yaşam sürebilmesi için iki genin de sağlıklı olması gerekiyor.)

Erkeklerde de iki adet cinsiyet kromozomu vardır. Erkeklerdeki cinsiyet kromozomunun kadınlardakinden farkı birinin X diğerinin Y kromozomu olmasıdır. Kadınlarda her bir genin yedeği bulunurken erkeklerde her genden sadece bir adet vardır ve bu durum erkekleri genetik hastalıklar konusunda kadınlara göre daha korumasız hale getirir.

İki kalıtım biçimi vardır

Hemofili, X kromozomuna bağlı kalıtsal bir hastalıktır, bu nedenle Hemofilinin sebebi anneden de kaynaklanabilir, babadan da. Bazı durumlarda ise her ikisinden de kaynaklanabilir. Şimdi hangi durumlarda hasta, hangi durumlarda sağlıklı, hangi durumlarda ise sağlıklı ama taşıyıcı olunur ona bakalım.

• Baskın (Dominant) kalıtım : İki genden sadece biri mutasyona uğramış olsa bile baskın bir genetik eğilimden bahsedilir. Bu durumda kişi hasta olur. Baskın kalıtımda sağlıklı kopya mutasyona uğramış gen tarafından reddedilir.
• Çekinik (Resesif) kalıtım : İki genden sadece biri mutasyona uğramışsa bu durum hastalığına yol açmaz. Hastalık sadece her iki gende mutasyona uğradığında ortaya çıkar.

Açıklama : Resesif kalıtımda, pıhtılaşmayı sağlayan iki genden birisinin sağlıklı olması kişinin sağlıklı olması için yeterli. Ama bu durum sadece kadınlar için geçerlidir. Çünkü yukarıda da belirtildiği gibi kadınlarda iki adet X Kromozomu bulunmakta ve bu kromozomlardan herhangi birinde sağlıklı FVIII ve FIX geni bulunması diğerinin eksikliğini dengeler.

Erkeklerde bir adet X Kromozomu vardır ve eğer bu kromozomda bulunan FVIII ve FIX genlerinden biri Hemofili mutasyonu taşıyorsa kişinin hasta olması kaçınılmazdır. Çünkü erkeklerde bir genin eksikliğini dengeleyecek ikinci bir gen yoktur.

Kısaca özetleyecek olursak, erkekler Hemofili konusunda kadınlara göre daha büyük risk altındadır. Çünkü erkeklerde Hemofiliye sebep olan genin sadece bir kopyası var. Kadınlar ise tek mutasyonlu gen ile sağlıklı olarak yaşamaya devam eder ama taşıyıcı oldukları için bu geni çocuklarına aktarırlar.

Şimdi hangi durumlarda hasta, hangi durumlarda sağlıklı ve hangi durumlarda sağlıklı ama taşıyıcı olunur, şekillerle anlatmaya çalışalım.

Hemofili baba ve sağlıklı anneden doğan çocuklar

Hemofili baba ile sağlıklı bir anneden doğan çocuklar ister kız, ister erkek olsun hepsi sağlıklı bir yaşam sürerler. Ancak kız çocukları babadan kusurlu bir X Kromozomu aldığı için taşıyıcı olacaklardır. Ayrıca ileride bu kızlardan doğacak olan çocuklar risk altındadır.

Sağlıklı baba ve taşıyıcı anneden doğan çocuklar

Sağlıklı baba ve taşıyıcı anneden doğan kız çocuklar %50 oranında taşıyıcı, %50 oranında sağlıklı olma olasılığı vardır. Erkek çocukların %50 Hemofili hastası, %50 sağlıklı olma ihtimali var.

Hemofili baba ve taşıyıcı anneden doğan çocuklar

Hemofili baba ve taşıyıcı anne çok seyrek rastlanan bir durumdur. Bunlardan doğan kız çocukların % 50’sinin Hemofili hastası, % 50′ sinin taşıyıcı olma olasılığı var. Erkek çocuklarda durum biraz farklı. Bunların % 50’sinin Hemofili hastası, % 50’sinin sağlıklı olma ihtimali var. Özetle söylemek gerekirse, bu evliliklerden doğan çocukların sadece % 25’nin sağlıklı olma ihtimali var. Tabii bu sadece erkek çocuklar için geçerli. Geri kalan % 75’lik oran ya hasta, ya da taşıyıcı olacaktır.

Kalıtım mı yoksa kendiliğinden mutasyon mu : Yapılan araştırmalar Hemofili vakalarının yaklaşık üçte ikisinin ebeveynden kalıtsal olarak geçtiğini, üçte birinin ise yaşamın herhangi bir evresinde FVIII veya FIX genlerinde kendiliğinden meydana gelen mutasyonlardan kaynaklandığını gösteriyor. 

Not : Eğer ailede sadece kız çocuklar dünyaya gelirse genetik mutasyon birkaç nesil boyunca keşfedilmeden gizli kalabilir.

Hemofili sadece erkekleri etkileyen bir hastalık değildir

Birçok insan Hemofilinin sadece erkekleri etkileyen bir hastalık olduğuna inanır. Evet bu birkaç istisna dışında doğru. Ancak kadınlar da Hemofiliyi çocuklarına geçebilir. Bunun tıbbi terimi Taşıyıcıdır (conductors). Çoğu taşıyıcıda semptomlar görülmez, cok az bir kısmında hafif Hemofili derecesinde kan pıhtılaşması ile ilgili sorunları olabilir.

Bir kadın aşağıdaki kriterlere uyuyorsa kesin taşıyıcıdır 

• Hemofili olan bir babanın kızı ise
• Hemofili olan bir oğlu varsa ve en az bir diğer aile üyesinde de Hemofili varsa (erkek kardeş, anne büyükbabası, amca, yeğen veya kuzen)
• Hemofili olan bir oğlu varsa ve Hemofili genini taşıyan başka bir aile üyesi olduğu biliniyorsa (Örneğin, anne, kız kardeş, anneanne, teyze, yeğen veya kuzen)
• Hemofili hastası iki veya daha fazla oğlu varsa

Bir kadın aşağıdaki kriterlere uyuyorsa muhtemelen taşıyıcıdır 

• Hemofili olan bir oğlu varsa ama başka bir aile üyesinin Hemofili yoksa veya Hemofili geninin taşıyıcısı ise
• Bir erkek kardeş, amca veya diğer erkek akrabada Hemofili varsa
• Anneye veya bir kadın akrabadan birine taşıyıcı teşhisi konmuşsa

Bir kadın aşağıdaki kritere uyuyorsa taşıyıcı değildir 

Biyolojik babası sağlıklı, ancak babanın erkek akrabalarında Hemofili varsa o kadın taşıyıcı değildir.

Bu belirtiler taşıyıcı olma ihtimalini güçlendiriyor

Taşıyıcılarda eksik pıhtılaşma faktörünün tipik belirtileri

• Hafif çarpmalardan sonra mavi lekeler oluşuyorsa
• Şiddetli ve uzun süren adet kanamaları varsa
• Sık sık burun kanaması varsa
• Diş tedavilerinde sonra uzun süren kanamalar oluyorsa
• Doğum sırasında ve sonrasında ağır kanamalar oluyorsa
• Ameliyat sırasında dikkat çekici kanamalar oluyorsa

En güvenli yol genetik test yaptırmak

Kendinizde veya bir yakınınızda Hemofili olduğu konusunda şüpheniz varsa, bunu anlamanın en kesin ve güvenli yolu genetik test yaptırmaktır

İlaçlı tedavi mümkün

Piyasada tablet, ampul, sprey şeklinde satılan etkili ve güvenli ilaçlar bulunmaktadır. Bunlar kanamanın çeşidine göre değişmektedir. Bu ilaçların, çeşitli yan etkileri olabilmekte, bu yüzden mutlaka doktor kontrolünde kullanılmalıdır. Ayrıca birçok firma ve araştırma enstitüsü bu konuda farklı ilaçlar geliştirmek için yoğun çalışmalar yapıyor. Örneğin, Bayer firması farklı prensiplerle çalışan Pıhtılaşma faktörü VIII ve anti-TFPI Antikörper konusunda çalışmalar yapıyor (2). 

Genetik tedavi konusunda da çalışmalar sürüyor

Genetik Tedavi konusunda da çeşitli çalışmalar yürütülüyor. Bunlardan birinin klinik faz 1 ve faz 2 çalışmaları sonuçlandı. New England Journal of Medicine dergisinin Aralık 2017 sayısında yayınlanan bu çalışmada, Hemofili B hastası olan ve bu nedenle yeterince kan pıhtılaşma faktörü IX (FIX) oluşturamayan veya hiç oluşturamayan 10 erkeğe araştırma amaçlı gen tedavisi uygulandı ve hastaların sağlık durumu altı aydan bir buçuk yıla kadar takip edildi.

Sonuç : Bu süre zarfında :

• 10 hastanın 9’unda hiç kanama olmadı
• 10 hastanın 8’i kan pıhtılaşma faktörüne ihtiyaç duymadı
• 10 hastanın 2’si çok az miktarda pıhtılaşma faktörüne ihtiyaç duydu (3).

New England Journal of Medicine dergisinin Ocak 2020 sayısında yayınlanan başka bir makalede ise gen tedavisi ile F8 genindeki hatanın düzeltildiği ve bu yolla onüç Hemofili A hastasının üç yıldan fazla şiddetli kanamalarının durduğu rapor edildi (4).

---

Benzer konuda hazırlanmış diğer yazılar

• Kan grubu ile kalp krizi taşıma riski arasındaki ilişki
• Şeker, meme kanseri için büyük risk oluşturuyor.
• Sentetik olarak alınan progesteron hormonu meme kanserini tetikliyor
• Tüm kanser vakalarının % 40 ı önlenebilir.

---

Mehmet Saltuerk

++++++++++++++++++++++++
Dipl. Biologe Mehmet Saltürk
The Institute for Genetics
of the University of Cologne

++++++++++++++++++++++++

Kaynaklar

1. Querschnitts-Leitlinien (BÄK) zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten
2. Genchirurgie gegen Bluterkrankheit Neue Therapieansätze für Erbkrankheiten
3. Hemophilia B Gene Therapy with a High-Specific-Activity Factor IX Variant
4. Multiyear Follow-up of AAV5-hFVIII-SQ Gene Therapy for Hemophilia A

Konu ile ilgili diğer yayınlar

5. Barthels M, Bergmann F, Czwalinna A. Faktor VIII. In: Barthels M, ed. Das Gerinnungskompendium. 2rd ed. Stuttgard: Gerog Thieme Verlag; 2012:474-491.
6. Barthels M. Hämophilie A und B. In: Barthels M, ed. Das Gerinnungskompendium. 2rd ed. Stuttgard: Gerog Thieme Verlag; 2012:107-120. Universitätsklinikum Ulm Zentrale Einrichtung Klinische Chemie Leistungsverzeichnis Seite: 4 von 4 Stand: 13.05.2019 Druckdatum: 13.05.2019 /
7. Franchini M, et al. Acquired Hemophilia A: A concise review. Am J Hematol. 2005;80:55–63.
8. O’Donnell J, et al. High prevalence of elevated factor VIII levels in patients referred for thrombophilia screening: role of increased synthesis and relationship to the acute phase reaction. Thromb Haemost. 1997;77:825-828.
9. Verbruggen B, et al. Diagnosis of factor VIII deficiency. Haemophilia. 2008; 14 Suppl 3:76-82.
10. Kyrle PA, et al. High plasma levels of factor VIII and the risk of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med. 2000;17;343(7):457-62.
11. Huth-Kühne A, et al. International recommendations on the diagnosis and treatment of patients with acquired hemophilia A. Haematologica. 2009;94:566-575. 8. Miller CH. Laboratory testing for factor VIII and IX inhibitors in haemophilia: A review. Haemophilia. 2018;24:186–197.

Bu blogdaki makaleler bir başka yayın organında kaynak gösterilmeden yayınlanamaz, çoğaltılamaz ve kullanılamaz.

Meme kanseri gerek ülkemizde gerekse dünyada kadınlarda görülen en yaygın kanser türüdür. Türkiye’de her yıl 30 bin kadının meme kanseri olduğu tahmin ediliyor. Yapılan istatistikler her kadının 85 yaşına kadar meme kanserine yakalanma riskinin yaklaşık % 12 olduğunu, başka bir ifade ile her 8 kadından 1’nin risk altında olduğunu gösteriyor. 

Aşağıda iki bölümden oluşan bir makale bulunmaktadır. Birinci bölümde kalıtsal meme kanserine sebep olan en tanınmış BRCA1 ve BRCA2 genleri hakkında önemli bilgiler yer almakta. İkinci bölümde ise Kanser-Şeker-Metastaz arasındaki ilişki anlatılıyor.

1. Bölüm

Kalıtsal meme kanseri

Meme kanseri oluşumu ve gelişiminde birçok genetik ve epigenetik faktörler rol oynamaktadır. Meme kanseri vakalarının yaklaşık % 20’sinin genetik sebeplerden kaynaklandığı, bunun da yaklaşık % 5 ile % 10’nun Monogenik* kaynaklı olduğu biliniyor

Kalıtsal monogenik meme kanserine ek olarak multifaktöriyel (polijen), yani kısmen kalıtsal sebeplerden kaynaklanan meme kanserleri de bulunmaktadır.

Bilim ve gen teknolojisindeki gelişmeler sayesinde her geçen gün meme kanserine sebep olan yeni genler ve bu genler üzerinde bulunan farklı mutasyonlar ortaya çıkarılıyor. Umut veren bu gelişmeler aynı zamanda bu mutasyonların yüksek mi yoksa düşük mü penetrasyon gücüne sahip olduğunu da anlamamıza ayrıca olanak sağlıyor.

Artık geldiğimiz noktada meme kanserine sebep olan birçok gen ve bu genler üzerinde birçok mutasyonun var olduğunu biliyoruz.

Meme kanseri için yüksek risk oluşturan genler: BRCA1 ve BRCA2

Kalıtsal meme kanserlerinin en yaygın sebeplerinden biri de BRCA1 ve BRCA2 genlerinde meydana gelen mutasyonlardır. Bu iki genin sebep olduğu meme kanseri tüm meme kanserleri vakalarının % 50 ile % 60’nı oluşturuyor. Bu mutasyonların toplumda görülme sıklığı ise 1:400’dür.

Hemen belirtelim, meme kanseri geni olarak bilinen bu iki gen bir Onkogen değildir, aksine DNA tamir mekanizmasında görev alan genlerdir yani asıl görevleri zarar görmüş DNA ları tamir ederek kanseri engellemektir. Başka bir ifade ile genin mutasyonsuz hali kanseri önlerken, mutasyonlu hali meme kanserine sebep oluyor.

BRCA1 için yaklaşık 1000 farklı mutasyon tanımlanırken, BRCA2 için bu rakam yaklaşık 800’dür. Yine hemen belirtelim bu genlerde meydana gelen her değişiklik kanser anlamına gelmiyor.

Araştırmalar, BRCA1 geninde meme kanseri riski oluşturan 3 bölge (breast cancer cluster regions, BCCR), yumurtalık kanseri riski oluşturan 1 bölge (ovarian cancer cluster region, OCCR), BRCA2 geninde ise en az 3 BCCR ve en az 3 OCCR olduğunu gösteriyor (1).

• Meme ve / veya yumurtalık kanseri olan bir ailede eğer BRCA1 geninde bir mutasyon varsa, aile bireyleri ömür boyu % 80’e varan meme kanseri, % 55’e varan yumurtalık kanseri riski taşımaktadır.
• BRCA2 geni için bu risk biraz daha düşüktür. Bu genlerde meydana gelen mutasyonlar Jinekolojik tümörler dışında prostat ve pankreas kanseri riskinde de bir miktar artışına sebep oluyor.

Kanser/Organ	Genel risk	BRCA1	BRCA2
Meme/Kadın	% 12	% 50-80	% 40-70
Yumurtalık	% 1-2	% 24-40	% 11-18
Meme/Erkek	% 0,1	% 1-2	% 5-10
Prostat	% 15	< % 30	> % 39
Pankreas	% 0,5	% 1-3	% 2-7

BRCA1 geninde meydana gelen değişiklikler genellikle belirli tümör özellikleriyle ortaya çıkar. Örneğin, Üçlü Negatif Meme Kanseri bunlardan biridir (triple negative breast cancer (TNBC)). Bu kanser türüne negatif denmesinin sebebi üzerinde Östrojen hormon reseptörü (ER), Progesteron hormon reseptörü (PR) ve Human epidermal büyüme faktörü reseptörleri (HER2) yoktur. Yani bu tümörlerlere hormon tedavisi uygulanamaz, çünkü hormonları yakalayacak reseptörlere sahip değildir. Bu yüzden bu tümörlerle mücadele ışın tedavisi yöntemi ile yapılır.

Kadınlarda BRCA1 ve BRCA 2 genlerindeki mutasyonlar yaşa bağlı olarak değişiklik gösterebiliyor

BRCA1 ve BRCA2 geninde mutasyon bulunan kadınların meme kanserine yakalanma riski yaşa bağlı olarak değişebilir. BRCA1 geni için bu risk 40 yaşından itibaren her yıl için yaklaşık % 3 artarken, özellikle 45 ve 49 yaş arasında risk en yüksek seviyelere ulaşıyor. Buna ek olarak mutasyonlu BRCA1 geni taşıyan kadınlar birinci kanser vakasından bağımsız olarak 15 yıl içerisinde % 30 üzerinde ikinci bir kanser riski de taşıyorlar. Yumurtalık kanseri riski biraz daha geç yaşlarda başlıyor.

BRCA2 genin için meme kanseri riski yaş arttıkça sürekli yükselirken yumurtalık kanseri riski 60’li yaşlarda azalıyor

Erkeklerde durum

BRCA1 veya BRCA2 genlerinden birinde mutasyon bulunan erkeklerin genel nüfusa göre prostat kanseri riski daha yüksektir. Buna ek olarak, BRCA2 mutasyonlu erkeklerin genel nüfusa göre meme kanseri riski % 6 daha fazladır. BRCA1 mutasyonlu erkeklerde bu oran % 1-2 dir (2).

Kimler test yaptırmalı : Yapılan birçok araştırma ile kimlerin genetik risk taşıdığı ve risk kriterlerinin neler olduğu artık büyük ölçüde biliniyor.

Buna göre aile bireyleri genetik test yaptırmalılar. Eğer ailede;

• en az 3 kadın meme kanseri ise (hastalığın yaşı ne olursa olsun)
• en az 2 kadın meme kanseri ve bunlardan 1’i 51 yaşından önce ise
• en az 1 kadın meme kanseri, 1 kadın yumurtalık kanseri ise
• en az 1 kadın meme ve yumurtalık kanseri ise
• en az 2 kadın yumurtalık kanseri ise
• en az 1 kadın 41 yaşın altında yumurtalık kanseri ise
• en az 1 kadın 51 yaşın altında ikili meme kanseri ise
• en az 1 kadın 36 yaşın altında tek taraflı meme kanseri ise
• en az 1 erkek meme kanseri ve 1 kadın meme veya yumurtalık kanseri ise
• en az 1 erkek meme kanseri ise

Yukarıdaki kriterlere uyan aile bireylerinin BRCA1 ve BRCA2 genlerinin genetik analizi bir genetik uzmanı tarafından yapılmasında fayda vardır.

(Monogenik mutasyon*: Tek gende meydana gelen bir mutasyondur. Genellikle yumurta döllendikten sonra başlayan hücre bölünmesi ile tüm hücrelere yayılan ve doğumdan sonra da devam eden kalıtsal bir hastalıktır. Doğumla birlikte monogenik mutasyon taşıyan bir kadın mutlaka günün birinde meme kanserine yakalanacak diye bir kural olmasa da yüksek risk grubu içinde oldukları söylenebilir.)

2. Bölüm

Kanser hücreleri şekeri çok sever. Özellikle fruktozu

Şeker ve kanser arasında yakın bir ilişki olduğu, kanserli hücrelerin şekeri özellikle de fruktozu sevdiği biliniyor. Şeker alımıyla birlikte kanda insülin seviyesinin yükselmesi kanserli hücrelerin en sevdiği ortamın oluşmasına sebep oluyor. Bu ortam pasif durumdaki kanserli hücreleri aktif hale geçirerek akciğerlerde metastaz riskinin önemli ölçüde artmasına sebep oluyor (3).

Şeker neden tehlikeli

Şeker bütün hücreler için iyi bir enerji kaynağıdır. Sağlıklı hücreler şekeri kandaki oksijeni kullanarak mitokondrilerde enerjiye çevirirken, kanserli hücrede mitokondriler çalışmadığı için alınan şeker kanserli hücrenin çoğalmasında kullanılır.

Kanserli hücreler çoğalırken bir taraftan da Laktik asit üretirler ve laktik asit üretimi arttıkça bir süre sonra ortam asidik olur ki, bu kanserli hasta için iki kötü durumun oluşmasına sebep olur. 

1. Durum : Asidik ortam hem sağlıklı hücreleri, hem de kanser hücrelerini sıkı bir şekilde bir arada tutan kollajen yapının bozulmasına sebep olur. Kolajen yapının bozulması ile birlikte hücreler arasındaki bağ zayıflar ve kanserli hücrelerin vücutta serbestçe hareket etmesinin önu açılır. Metastaz denilen olay tamda budur.
2. Durum : Ortamın aşırı asidik olmasının ikinci dezavantajı bağışıklık sisteminin işlevsiz hale gelmesidir. Asidik ortam, kanserli hücreyi adeta bir zırh gibi koruyarak vücudun doğal savunucuları olan antikorların kanserli hücreye ulaşarak onlar ile mücadelesini engeller.

Şeker, meme kanseri vakalarında tümörlerin akciğere sıçramasına sebep oluyor

Texas Üniversitesi M.D. Anderson Kanser Merkezi tarafından yapılan ve 1 Ocak 2016 tarihli Cancer Research dergisinde yayımlanan araştırmada şekerin 12-llipoksijenaz (12-LOX) adlı enzimin aktivitesini artırarak tümörün büyümesi ve dağılmasını (metastaz) teşvik ettiği tespit edildi. Ayrıca kesin olmamakla birlikte fazla şekerin doymamış bir yağ asiti olan 12-HETE‘nin meme kanseri tümörüne bağlanmasını sağlayarak tıpkı 12-lipoksijenaz’de olduğu gibi kanserli hücrelerin hem aktif hale geçmesini hem de dağılmasını yani metastazıyı teşfik ettiği tahmin ediliyor.

Bu araştırma için yapılan deneyden kısaca bahsetmeden geçmeyelim. Deney fareler ile yapıldı ve fareler dört farklı diyet grubuna ayrıldılar. Gruptaki farelere 6 ay boyunca çeşitli derecede sakkaroz (çay şekeri) ve fruktoz (meyve şekeri) içeren yiyecekler verildi.

Sonuç : Altı ayın sonunda hem yüksek sakkaroz hemde fruktoz ile beslenen farelerde % 50 ile % 58 oranında daha fazla meme kanseri vakası görüldü. Ayrıca her iki gruptaki akciğer metastazı oranı nişasta grubundaki farelere göre ki, bu grup kontrol grubu, daha yüksek çıktı.

Şeker, metastaz için yüksek risk oluşturuyor

Bu çalışma, sakkaroz ve fruktozun 12-LOX ve 12-HETE üretimini teşvik ederek meme kanserinin ortaya çıkmasında önemli bir risk faktörü oluşturduğunu göstermesi açısından önem arz ediyor.

Özelliklede endüstri ülkelerinde şeker ve şekerli gıda tüketiminin gittikçe artması halk sağlığı tehdit eden önemli bir faktördür. Türkiye’de kişi başına yıllık şeker tüketimi 2016 / 2017 yılları için 32,16 kg ki, bu rakam hiç de az sayılmayacak bir miktardır (4). Bu yüzden devletlerin şeker tüketimi konusunda halkı aydınlatmaları ve şeker tüketimini kısıtlayıcı halk sağlığı politikaları üretmesi gerekiyor.

Not : Her ne kadar bu araştırma 12-LOX sinyal yolunun (signaling pathway) nasıl çalıştığını ortaya çıkarsa da 12-HETE sinyal yolunun nasıl çalıştığı henüz tam olarak bilinmiyor.

Diyabet hastaları kansere daha yatkın

Diyabet ve prediyabet hastalarında yükselen insülin seviyesi ve buna bağlı gelişen insülin direnci, iltihaplanma reaksiyonlarını başlatarak uyku halindeki kanser hücrelerinin aktif hale geçmesi ve çoğalmasını teşvik edebiliyor. Bu konuda daha önce yapılan çalışmalar, vücutta inflamasyon yani iltihaplanma reaksiyonlarını teşvik eden şekerin kanser gelişiminde önemli bir rol oynadığını göstermişti. Ayrıca öncü diyabetin de göğüs ve kolon kanseri riskini yükselttiği  belirlenmişti (5).

Bu bağlamda düşünecek olursak diyabet ve öncü diyabet hastalarının olası bir kanser riskini minimuma indirmek için mutlaka şekerin kontrol altına alınması gerekiyor.

Sadece şeker değil fazla kilolar da sorun oluşturuyor

Tabii ki, insülin direncinden sadece şeker sorumlu değil. Kuzey Kaliforniya Duke Üniversitesi‘nin yapmış olduğu bir çalışma aşırı kilolu diyabet hastalarının kanlarında, BCAA amino asitlerinin (Valin, İzolosin ve Losin) metabolik atıkları bulundu. Araştırmacılara göre bu metabolik atıklar hücre metabolizmasını olumsuz etkileyerek insülin direncinin gelişmesine yol açıyor. Yani şişman kişilerin hem zengin proteinle hemde yüksek yağlı gıdalar ile beslenmeleri bir taraftan insülin metabolizmasının bozulmasına sebep olurken diğer taraftan kansere de davetiye çıkarıyor (6).

Şeker yoksa – kanser de yok

Bu söylem pek yeni sayılmaz. Sağlıklı kalmak için şeker ve şekerli gıdaların aşırı tüketiminden kaçınmak, çok fazla protein tüketmemek, kesinlikle fazla yağlı yiyeceklerden uzak durmak, sigara içmemek ve spor yaparak normal vücut ağırlığını korumak gerekiyor. Bu basit önlemler bile sadece kanser riskini azaltmakla kalmıyor aynı zamanda kendimizi günlük yaşamda çok daha rahat hissetmemizi sağlıyor. Çünkü şeker sadece kanser riskini arttırmakla kalmıyor aynı zamanda diyabet, kemik ve eklemlerde kireçlenme, eklem iltihapları, diş çürümesi, kalp damar hastalıkları gibi daha birçok kronik hastalığa da yol açıyor.

Kalıtsal meme kanserlerine sebep olan diğer genlerin listesi

Yukarıda belirtildiği gibi kalıtsal meme kanserlerinin çoğunluğu BRCA1 ve BRCA2 genlerin den kaynaklanıyor. Bu iki gen, tüm meme kanserlerinin % 50 – 60’inden sorumlu. Bu iki gen dışında başka genlerde meydana gelen mutasyonlar da meme kanserine sebep oluyor.

Bunlardan bazıları şunlardır :

• CHEK2 geni : Kalıtsal meme kanserlerinin yaklaşık % 4’ünü oluşturuyor.
• RAD51C geni : Kalıtsal meme kanseri hastalıklarının % 1- 4’ünü oluşturuyor.
• RAD51D geni : Son yıllara ait verilere göre, tüm kalıtsal meme ve yumurtalık kanseri hastalıklarının yaklaşık % 0.9’u bu gendeki mutasyon dan kaynaklanıyor.
• PALB2 geni : Bu gende meydana gelen mutasyonun kansere etkisinin % 0,6 ile 3,9 arasında olduğu tahmin ediliyor (7). Başka bir araştırmada ise bu oran 50 yaşına kadar % 14, 50 -70 yaş arası % 35 dir. (8).

Bu genlerin dışında başka genlerden kaynaklanan meme kanserleri de bulunmaktadır. Bu genlerden bazıları şunlardır: ATM, CDH1, NBN, TP53, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, BRCA1, BRCA2, TP53, ATM, CDH1, NBN, PTEN.

---

Benzer konuda hazırlanmış diğer yazılar

• Tüm kanser vakalarının % 40 ı önlenebilir.
• Sebze ve meyva, kanseri önlemede etkili mi ?
• Sentetik olarak alınan progesteron hormonu meme kanserini tetikliyor

---

Mehmet Saltuerk

++++++++++++++++++++++++
Dipl. Biologe Mehmet Saltürk
The Institute for Genetics
of the University of Cologne
++++++++++++++++++++++++

Kaynaklar

1. Association of Type and Location of BRCA1 and BRCA2Mutations With Risk of Breast and Ovarian Cancer
2. Hochrisikogene BRCA1 und BRCA2
3. A Sucrose-Enriched Diet Promotes Tumorigenesis in Mammary Gland in Part through the 12-Lipoxygenase Pathway
4. Dünya, AB ve Türkiye şeker istatistikleri
5. Prediabetes and the risk of cancer: a meta-analysis
6. Interplay between Lipids and Branched-Chain Amino Acids in Development of Insulin Resistance
7. Breast-Cancer Risk in Families with Mutations in PALB2
8. Analysis of PALB2 Gene in BRCA1/BRCA2 Negative Spanish Hereditary Breast/Ovarian Cancer Families with Pancreatic Cancer Cases

Bu blogdaki makaleler bir başka yayın organında kaynak gösterilmeden yayınlanamaz, çoğaltılamaz ve kullanılamaz.