Beyin tümörleri, hem hastalar hem de sağlık profesyonelleri için en zorlu kanser türlerinden biridir. Bu tümörler arasında glioblastoma multiforme (GBM)*, en agresif, en sık görülen ve en ölümcül olanıdır. Yetişkinlerde teşhis edilen beyin tümörlerinin büyük bir kısmını oluşturan glioblastoma, hızlı büyüme eğilimi, çevre beyin dokusuna yayılma kapasitesi ve standart tedavilere karşı geliştirdiği direnç nedeniyle tıbbın hâlâ tam anlamıyla çözemediği bir tehdit olarak varlığını sürdürmektedir.
Hastalığın karmaşıklığı yalnızca genetik düzeyde değil, aynı zamanda tümör mikroçevresi, bağışıklık sistemiyle etkileşimi ve hücre içi işleyişindeki düzensizliklerle de şekillenmektedir. Cerrahi, radyoterapi ve temozolomid gibi kemoterapötik ajanlar günümüzde standart tedavi olarak uygulanmaktadır; ancak bu yaklaşımlar çoğu zaman geçici fayda sağlamakta, tümör kısa sürede yeniden büyüyerek hastalığın seyrini değiştirmektedir. Ortalama yaşam süresi genellikle 15 ayla sınırlıdır.
Bilim dünyası bu karanlık tabloya rağmen umudunu yitirmemiştir. Araştırmalar artık sadece tümörü yok etmeye değil, onun varlığını sürdürebilmek için muhtaç olduğu kırılgan sistemleri tanımaya ve bu sistemleri hedef almaya odaklanmaktadır. Glioblastoma hücrelerinin hayatta kalmak ve yayılmak için bağımlı olduğu bu “zayıf halkalar” veya Aşil Topukları*, yeni tedavi stratejilerinin anahtarı olabilir. Bu yazıda, glioblastoma’nın farklı düzeylerde keşfedilmiş bu kırılgan noktaları ile bu keşiflerin sunduğu tedavi umutları anlatılmaktadır.
Ölümcül Tümörün Gizlenen Zayıf Noktaları Mercek Altında
Glioblastoma’nın tedavisini zorlaştıran temel etkenlerden biri, bu tümörün karmaşık yapısı ve birçok savunma mekanizmasıyla donanmış olmasıdır. Ancak son yıllarda yapılan bilimsel çalışmalar, bu güçlü yapının bazı kırılgan bölgeler barındırdığını göstermeye başlamıştır. Araştırmacılar, glioblastoma hücrelerinin hayatta kalmak ve çoğalmak için bağımlı olduğu çeşitli biyolojik süreçleri tek tek mercek altına alarak, bu ölümcül hastalığın “Aşil Topuklarını” tanımlamaya başlamışlardır. Aşağıda özetlenen bulgular, glioblastoma ile mücadelede umut veren yeni stratejilerin temelini oluşturmaktadır.
Glioblastoma’nın Tespit Edilen Zayıf Noktaları (Aşil Topukları)
1- DNA’nın 3 Boyutlu (3D) Organizasyonu: Genetik mutasyonlar uzun zamandır kanserin temel nedeni olarak inceleniyor. Ancak Weill Cornell Medicine’dan yapılan önemli bir araştırma, glioblastomanın yalnızca genetik mutasyonlarla açıklanamayacak kadar karmaşık olduğunu ortaya koydu. Araştırmacılar, bu tümör hücrelerinin çekirdeğinde yer alan DNA’nın üç boyutlu bir düzen içinde organize olduğunu keşfetti. Bu 3D yapı içinde, kanserle ilişkili genler rastgele dağılmak yerine “hiper bağlantılı merkezler” oluşturuyor. Bu merkezler, sadece bilinen onkogenleri değil, glioblastoma ile doğrudan ilişkili olduğu daha önce bilinmeyen genleri de bir araya getiriyor ve onların koordineli bir şekilde çalışmasını sağlıyor. Bu organizasyonun, mutasyonların tek başına yapabileceğinden çok daha güçlü etkilerle tümörün agresifliğini artırdığı düşünülüyor. Laboratuvar deneylerinde bu 3D merkezlerin bozulması, birçok kanserle ilgili genin aktivitesinin düşmesine ve tümör benzeri yapıların oluşmasının engellenmesine yol açtı. Bu bulgu, glioblastoma tedavisinde DNA’nın sadece içerdiği kanserojen mutasyonlara değil, mekânsal düzenine de odaklanan yeni bir tedavi alanının kapılarını aralıyor.(1)
2- MDGI (FABP3) Proteini ve Lizozomal Dayanıklılık; Helsinki Üniversitesi bilim insanları tarafından yapılan araştırmalar, glioblastoma hücrelerinin hayatta kalmak için MDGI adlı bir proteine bağımlı olduğunu ortaya koydu. Aslında MDGI, hücrede atıkların parçalanmasında görevli olan lizozomların zarlarını sağlam tutmakla görevli, sağlıklı hücreler için gerekli ve faydalı bir proteindir. Ancak araştırmacılar, glioblastoma hücrelerinin agresif büyümeleri ve farklı metabolik ihtiyaçları nedeniyle, sağlıklı hücrelere kıyasla MDGI’ye veya onun sağladığı lizozomal bütünlüğe karşı aşırı derecede bağımlı hale geldiğini düşünmektedir. İşte bu bağımlılık farkı, MDGI’yi kanser tedavisinde potansiyel bir zayıf nokta haline getirir.
MDGI’nin işlevi kasıtlı olarak bozulduğunda, lizozomların zar yapısı zayıflar ve içerdikleri sindirici enzimler hücre içine sızar. Sonuç olarak, özellikle bu bozulmaya hassas olan tümör hücresi kendi kendini yok eden bir sürece girerek ölür. Bu mekanizma, glioblastoma hücreleri için kritik bir kırılganlık noktasıdır. Araştırmalar, antihistaminik bir ilaç olan clemastine’in MDGI’yi etkisiz hale getirebildiğini ve bu yolla tümör hücrelerini öldürebildiğini gösterdi. Laboratuvar ortamında ve fare modelleri üzerinde yapılan deneylerde clemastine, sağlıklı hücrelere belirgin zarar vermeden tümör büyümesini yavaşlatmış ve hayatta kalma süresini uzatmıştır. Bu gelişme, özellikle beyin-kan bariyerini geçebilen ve mevcut onaylı ilaçların glioblastoma tedavisinde yeniden kullanılabileceğini gösteren umut verici bir bulgudur.(2)
3- AVIL Onkogeni: Virginia Üniversitesi’nden araştırmacılar, glioblastoma hücrelerinde aşırı aktif olan AVIL adlı bir onkogeni tanımladı. Onkogenler, hücre bölünmesini kontrol eden genlerin bozulmuş ya da aşırı aktif hale gelmiş halleri olup, kanserin oluşumunda önemli rol oynar. AVIL geni glioblastoma hücrelerinde tümörün büyümesini teşvik ederken, normal beyin hücrelerinde oldukça düşük düzeyde bulunur. Laboratuvar deneylerinde AVIL geninin susturulması, tümör hücrelerinin ölümüne yol açarken, fare modellerinde tümör oluşumu tamamen engellenmiştir. Bu durum, AVIL’in hem güçlü bir tümör destekleyici hem de seçici bir tedavi hedefi olduğunu göstermektedir. Çünkü AVIL’e yönelik geliştirilecek terapötik yaklaşımlar, sağlıklı dokulara zarar vermeden yalnızca tümör hücrelerini hedef alabilecek potansiyele sahiptir.(3)
4- MDA-9/Syntenin Proteini ve Otophaji Mekanizması: Virginia Commonwealth Üniversitesi’nde yürütülen çalışmalar, glioblastoma kök hücrelerinin sağkalımında MDA-9/Syntenin adlı proteinin kilit bir rol oynadığını göstermektedir. Bu protein, hücrenin kendi kendini temizleme mekanizması olan otophajiyi düzenler. Normalde hücre sağlığı için koruyucu olan otophaji, glioblastoma kök hücrelerinde bu protein sayesinde tümör hücresine avantaj sağlar. MDA-9/Syntenin, otophaji sürecini destekleyerek tümör hücrelerinin stres ve tedaviye karşı direnç geliştirmesine yardımcı olur. Ancak bu protein baskılandığında, otophaji süreci hücre için toksik hale gelir ve bu durum hücrenin ölümüyle sonuçlanır. Bu nedenle, MDA-9/Syntenin’i hedef alan yaklaşımlar, özellikle tedaviye dirençli glioblastoma kök hücrelerini ortadan kaldırma potansiyeli taşıyan yeni bir terapi penceresi açmaktadır.(4)
5- PGD (Fosfoglukonat Dehidrojenaz) Enzimi ve Metabolik Bağımlılık: Son yıllarda yapılan araştırmalar, glioblastoma hücrelerinin enerji üretimi ve hızlı çoğalması için PGD (Fosfoglukonat Dehidrojenaz) adlı bir enzime bağımlı olduğunu ortaya koymuştur. PGD, hücrede nükleotid üretimi ve antioksidan savunmalar için gereken bileşenleri sağlayan pentoz fosfat yolunda görev alır. Bu yolun verimli çalışması, hızlı bölünen tümör hücreleri için yaşamsal önemdedir. Araştırmalarda PGD’yi hedef alan inhibitörlerin glioblastoma hücrelerini öldürdüğü, üstelik sağlıklı beyin hücrelerine zarar vermediği gözlemlenmiştir. Bu da PGD’yi oldukça seçici ve güvenli bir hedef haline getiriyor. Bu enzimi hedefleyen tedavilerin, tek başına ya da diğer tedavilerle kombinasyon halinde kullanılması, glioblastoma’nın metabolik bağımlılıklarından faydalanarak tümör büyümesini durdurabilir.(5)
Sonuç
Glioblastoma, tedavisi zor, çok katmanlı ve agresif bir kanser türü olmasına rağmen, son dönemde yapılan araştırmalar bu hastalığın birçok zayıf noktasının bulunduğunu göstermektedir. DNA organizasyonundan protein işlevlerine, genetik hedeflerden metabolik bağımlılıklara kadar çok sayıda alanda geliştirilecek yeni tedaviler, bu ölümcül tümörle mücadelede etkili olabilir. Her bir keşif, bilim insanlarının glioblastoma’yı daha derinlemesine anlamasına ve onu yenmek için stratejik yollar geliştirmesine olanak tanımaktadır. Gelecekte, bu farklı Aşil Topuklarını hedef alan kombine tedavi yaklaşımlarının umut verici sonuçlar doğurması beklenmektedir.
***
Glioblastoma multiforme (GBM)*: Beyinde başlayan kötü huylu (malign) bir tümör türüdür. Yani, glioblastoma spesifik bir türdür, beyin kanseri ise daha genel bir terimdir. Glioblastoma, beyin kanserinin bir alt kümesidir.
Aşil Topukları*: Bir kişinin, bir sistemin, bir planın veya herhangi bir şeyin en zayıf, en savunmasız veya hassas noktasını ifade eden deyimleşmiş bir sözdür.
Kaynaklar:
- Three-dimensional regulatory hubs support oncogenic programs in glioblastoma
- Vulnerability of invasive glioblastoma cells to lysosomal membrane destabilization
- The discovery of AVIL as a bona fide oncogene in glioblastoma
- MDA-9/Syntenin regulates protective autophagy in anoikis-resistant glioma stem cells
- MDA-9/Syntenin regulates protective autophagy in anoikis-resistant glioma stem cells
Mehmet Saltuerk
++++++++++++++++++++++++
Dipl. Biologe Mehmet Saltürk
The Institute for Genetics
of the University of Cologne
++++++++++++++++++++++++
