GENETİK

Domuzdan insana organ nakli: xenotransplantation

Bir organın veya bir vücut parçasının tamamının veya bir kısmının bir vericiden (donörden) alınarak bir başka kişinin (alıcının) hasarlı veya çalışmayan organının yerine konulması işlemine organ nakli ya da organ transplantasyonu denir. Eğer nakil aynı türün genetik olarak farklı bireyleri arasında gerçekleştiriliyor ise allotransplantation, farklı türler arasında gerçekleştiriliyor ise xenotransplantation denmektedir.

Organ yetmezliği veya bir kaza sonucu kaybedilen bir organın yerine sağlıklı bir organın bulunması çoğu hasta için büyük şanstır, ancak bağışlanan organ sayısının yetersiz olması organ bekleyen hastaların yıllarca beklemesine sebep olmaktadır ve bu bekleme sırasında birçok insan hayatını kaybetmektedir. Türkiye’de 2021 yılında nakil bekleyen hasta sayısı 25000-30000 civarındadır, gerçekleşen nakil sayısı ise 4000-5000 civarındadır. Birçok ülkede bekleme listesindeki hasta sayısı, donör organ sayısının genellikle 8-10 katı civarındadır.

Xenotransplantation

Bilim çevreleri 1980’lerin başlarında hayvan donör organlarının kullanımı olan xenotransplantation fikrini ortaya attılar ve bir çocuğa Babun kalbi (bir maymun türü) nakledildi ve bu nakil güçlü ret tepkiler nedeniyle ölümle sonuçlandı. Bu olaydan sonra bir süreliğine xenotransplantation fikrinden vazgeçildi. Ancak xenotransplantation son zamanlarda tekrar gündeme geldi. Çünkü genetikteki yeni gelişmeler insan bağışıklık sisteminde akut ret tepkimelere yol açan spesifik hayvan genlerini kapatmayı mümkün kıldı.

Burada yeri gelmişken organ nakillerinde en önemli sorun olan organ reddi konusuna kısaca değinmekte fayda var.

Organ reddi

Nakledilen yeni organ, alıcının vücudunda işlevini yerine getiriyor ise nakil başarılı demektir. Ancak hemen belitelim, verici ve alıcı dokuları çok iyi uyuşsa bile yeni organ alıcının organizması tarafından yabancı cisim olarak kabul edilir. Bunun tek istisnası ise verici ve alıcının tek yumurta ikizi olmasıdır.

Vücut nakilden sonra yeni organı reddetme eğilimi içindedir, bu yüzden hasta nakilden sonra ilaç dedavisi ile desteklenmelidir aksi takdirde nakledilen organ bağışıklık tepkisinin bir sonucu olarak kaçınılmaz olarak tahrip olacaktır. Bu nedenle nakilden sonra alıcının ömür boyu immünosupresanlar* alması gerekmektedir.

– İmmünosupresanlar*: Bağışıklık sistemi tepkisini baskılayan ilaçlardır. Vücudun yeni organı kabul etmesinin tek yolu budur.

Organ reddini basitce üç farklı zaman dilimine ayırabiliriz

Hiperakut ret: Transplantasyondan sonraki ilk 3 gün içinde ortaya çıkar. Bazen saatler hatta dakikalar içinde bile ortaya çıkabilir.
Akut ret: Nakilden 4 ila 5 gün sonra başlar ve genellikle nakilden sonraki ilk 3 ila 4 ay içinde ortaya çıkar. Akut ret transplantasyondan uzun süre sonra da mümkündür. Bunun nedeni genellikle immünosupresyonların bağışıklık tepkisini yetersiz baskılamasıdır. Akut ret, organın fonksiyonunda bozulma, ateş, nakledilen organda şişlik ve ağrı şeklinde kendini gösterir. Bu reddetme şekli organda geri dönüşü olmayan bir hasara sebep olmadan hemen ilacın dozajı artırılarak engellenebilir.
Kronik ret: Kronik ret, transplantasyondan sonraki en büyük ve uzun vadeli sorunu temsil eder ve immünosupresif ilaç dozlarındaki artışlara zayıf yanıt verir. Bu formun ortaya çıkması aylar hatta bazen yıllar sürer. Bu süre içerisinde nakledilen organın işlevi yavaş yavaş ve artan bir şeklinde bozulur. Kronik redde, akut reddin aksine ateş, ağrı veya şişlik oluşmaz. Bu ret şekli, nakledilen organa yerleşen antijen-antikor komplekslerinden kaynaklanır

Domuz organları nakil için daha uygun

Domuz organları gerek boyut gerekse doku özellikleri bakımından insana daha uyumlu olduğu için transplantasyona uygun kabul ediliyor. Bu konuda 2021 ve 2022 yıllarında başarılı iki operasyon yapıldı.

1- Domuzdan insana böbrek nakli

New York Üniversitesi Langone Health (NYU)‘den organ nakli doktoru Robert Montgomery ve ekibi eylül 2021 tarihinde, GTKO geni bloke edilmiş domuz böbreğini, 54 saat boyunca beyin ölümü gerçekleşen bir kadının bacak damarından vücut dışına bağlandı. (Bunun sebebi böbreğin düzenli olarak gözlemlenmesi ve numune alınabilmesi içindi.)

Beyin ölümü gerçekleşen kişinin yakınlarının rızası ile yapılan bu deneyin amacı genetiği değiştirilmiş domuz böbreğinin ani bir bağışıklık saldırısını tetikleyip tetiklemeceğini gözlemlemekti. Etik nedenlerle 54 saat gibi çok kısa bir sürede sonlandırılan bu deneyde vücudun böbreği reddetmediği ve hemen çalışmaya başlayarak idrarı süzdüğü ve kreatinin salgıladığı belirlendi

2- Domuzdan insana ilk kalp nakli

Baltimore’daki Maryland Üniversitesi Tıp Merkezi’nde 7 Ocak 2022’de tarihinde ağır bir hastaya özel bir izinle domuz kalbi nakledildi. Bu nakil, ağır hasta olan adamın hayatta kalması için tek şansıydı.

Nakil öncesi: Organ reddini önlemek için donör domuzda dört gen devre dışı bırakıldı ayrıca domuza altı insan geni eklendi. Eklenen insan genlerinden ikisi tamamlayıcı inhibitör geni (CD46 ve DAF), ikisi pıhtılaşma önleyici gen (EPCR ve trombomodulin) ikisi de bağışıklık düzenleyici gendi (CD47 ve HO1). Özetle söylemek gerekirse tranplantasyon öncesi donör domuza on genetik modifikasyon yapıldı. Ayrıca bütün bunlara ek olarak vücudun domuz kalbini reddetmemesi için bağışıklık sistemini baskılamaya yardımcı olan ilaçlarlar kullandı.
Nakil sırası ve sonrası: Domuz kalbi, transplantasyonun hemen öncesinde kalp perfüzyon cihazı ile soğutularak özel bir besin solüsyonunda muhafaza edildi. Nakil sırasında ve sonrasında özel ilaçlar da kullanıldı. Ret reaksiyonlarına karşı konvansiyonel aktif bileşenlerler kullanıldı.

Sonuç: Doktorların bildirdiğine göre 57 yaşındaki hastanın durumu şu ana kadar iyi gidiyor ancak bunun uzun vadede böyle devam edip etmeyeceği henüz belli değil.

Hiç kuşkusuz xenotransplantation alanındaki bu başarı yıllarca süren araştırmaların, testlerin, genetik mühendisliğin doruk noktasıdır ve Transplantasyon Tıbbı alanında yeni bir çağın başlangıcını temsil ediyor. Bu deneylerden elde edilen veriler, farklı bir türlerden nakledilen organların Hiperakut reddinin genetik modifikasyon yoluyla önlenebileceğini gösteriyor. Ama uzmanlar bu konuda şimdilik oldukça dikkatli konuşuyorlar. Zira her iki transplantasyon da çok yeni kesin bir şey söylemek için biraz daha zamana ihtiyaç var.

Xenotransplantation virüs bulaşma riski

Hayvanlardan insanlara yapılan organ nakllerindeki tek tehlike Hiperakut ret değil. Örneğin domuzdan nakledilen organlar ile bulaşabilecek retrovirüslerin riski de tam olarak bilinmiyor. Bazı biyoteknoloji şirketleri, organları daha sonra nakil için kullanılacak domuzları laboratuvarda virüssüz yetiştirmeye çalışıyorlar.

ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) xenotransplantation onaylandı

ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), yaşamı tehdit eden ve tek seçeneği xenotransplantation olan hastalar için acil durum izni verildi. Ayrıca FDA, ABD şirketi Revovicor‘e organ nakli kullanılacak domuzlara genetik modifikasyon yapabilmesi için onay verdi. Bu onay organ kıtlığı krizini çözmeye bir adım daha yaklaştırdı.

*** ***

Not 1: Bu makale hazırlanırken hayatta olan David Bennett’in operasyondan iki ay sonra 8 Mart 2022 Salı günü Baltimore’daki Üniversite Hastanesinde öldüğünü bildirildi. Ölümünden birkaç gün önce durumu kötüleşmeye başlayan hasta palyatif bakım aldı. David Bennett son saatlerinde ailesiyle hala iletişim kurabiliyordu. (8 Mart 2022)

Not 2: Ölüm nedeni bulundu: Donör domuz, transplantasyondan öncesi herpes virüsünün bir türü olan domuz sitomegalovirüsü (PCMV) ile enfekte oldu ve virüs transplantasyon öncesi yapılan testlerde tespit edilemediği için organı tahrip ettii. Yani sorun donör kalbin kendisi değil, tespit edilemeyen bir domuz virüsü. (16 Mayıs 1922)

Mehmet Saltuerk

++++++++++++++++++++++++
Dipl. Biologe Mehmet Saltürk
The Institute for Genetics
of the University of Cologne
++++++++++++++++++++++++

Kaynaklar

Bu blogdaki makaleler bir başka yayın organında kaynak gösterilmeden yayınlanamaz, çoğaltılamaz ve kullanılamaz.

Viagranın Alzheimer’a karşı koruyucu etkisi

Viagra, içeriğinde Sildenafil sitrat adında etken madde bulunan erektil disfonksiyona (penis sertleşmesi bozukluğu) karşı kullanılan bir ilaçtır. Viagra daki aktif bileşen Sildenafil sitratın iktidarsızlığa ve pulmoner hipertansiyona karşı yardımcı olduğu bilinse de yapılan araştırmalar ilâcın bu özelliklerinin dışında vücutta başka işlev bozukluklarını iyileştirmede de rol oynadığını gösteriyor. 2013 yılında keşfedilen yağ yakma özelliği de bunlardan biridir.

Sildenafil, Alzheimer riskini yüzde 69 oranında azaltıyor

Nature Aging dergisinin 06 Aralık 2021 tarihinde yayınlanan ve 7 milyon kişinin sağlık verilerinin değerlendirildiği bu araştırmada, sildenafilin mevcut hastalıklar ve diğer risk faktörlerinden bağımsız olarak Alzheimer riskini yaklaşık yüzde 69 oranında azalttığı bulundu.

Proteinlerin karşılıklı etkileşimi

Alzheimere ortaya çıkmasında iki önemli protein rol oynamaktadır. Bunlar β Amiloid ve Tau proteinleri dir. Bugüne kadar yapılan çalışmalar bu iki proteinin beyinde kümelenmesini önlemeye yönelik çalışmalardı ama bu konuda yapılan çalışmalar ve bulunan ajanların pek başarılı olduğu söylenemez.

Son yıllarda yapılan araştırmalar Alzheimer hastalığının ortaya çıkmasında β Amiloid ve Tau proteinleri arasındaki karşılıklı etkileşimin, her iki proteinin tek başına olduğundan daha fazla katkıda bulunduğunu gösteridi. Bu nedenle Alzheimer ile savaşta bu iki protein arasındaki moleküler ağa bağlanan aktif maddelerin bulunmasının tedavide başarı için büyük öneme sahip olabileceği varsayıldı.

Cleveland Clinic’teki Lerner Araştırma Enstitüsü’nden Jiansong Fang liderliğindeki bir ekip, geliştirilen bir Moleküler Genetik Model yardımıyla, insanların uzun yıllar kullandığı ilaçlarda bulunan 1.600 değişik aktif maddenin Alzheimer’a karşı koruyucu bir etkisinin olup olmadığı inceledi. İncelenen bu aktif maddelerden biri de Viagranın etken maddesi sildenafilindi.

Sildenafil kullananlarda daha az Alzheimer görülüdü

Sildenafil, en umut verici 66 aday arasından alzheimer’a karşı en iyi aday olarak öne çıktı. Sonuçlar, Sildenafil içeren ilaçları kullanan katılımcıların kullanmayan katılımcılara göre yüzde 69 oranında daha az Alzheimere yakalandığı gösterdi.

Hücre kültüründe de etkili

Ortaya çıkan bütün veriler birlikte ele alındığında, bu sonuçların sildenafilin Alzheimer’ın önlenmesi veya tedavisinde aktif bir bileşen adayı olabileceğini düşündürmektedir. Bu düşüncenin kaynağı ise beyinde bulunan PDE-5 enziminin sildenafil tarafından inhibe ediliyor olması.

Farelerle yapılan ilk deneyler, sildenafilin β Amiloid ve Tau proteinin aktivitesini bloke ederek bu iki proteinin sinir hücreleri üzerinde birikmesini önlediğini gösteriyor.

Klinik çalışmalar yolda

Araştırmayı yapan ekibin sözcüsü, bu araştırmanın tedavi yolunda iyi bir başlangıç noktası olabileceğini, bu olumlu etkinin kapsamlı ve sistematik klinik çalışmalar ile teyid edilmesi gerektiğini vurguladı. Sözcü ayrıca Sildenafilin klinik etkisini doğrulamak için Alzheimer hastalarıyla bir Faz II çalışması planlandığını da belirtti.

Benzer konularda hazırlanmış diğer makaleler

Mehmet Saltuerk

++++++++++++++++++++++++++
Dipl. Biologe Mehmet Saltürk
The Institute for Genetics
of the University of Cologne
++++++++++++++++++++++++++

Kaynaklar

Endophenotype-based in silico network medicine discovery combined with insurance record data mining identifies sildenafil as a candidate drug for Alzheimer’s disease

Bu blogdaki makaleler bir başka yayın organında kaynak gösterilmeden yayınlanamaz, çoğaltılamaz ve kullanılamaz.

Bebeklik ve çocukluk çağında epilepsinin nedenleri, tanı ve tedavi

ÖNEMLİ: Aşağıda okuyacağınız makalede bazı epilepsi türlerinde kullanılan ilaç isimleri yeralmaktadır. Bu ilaçlar doktor tavsiyesi olmadan kesinlikle kullanılmamalıdır. Yanlış kullanılan ilaçlar telafisi mümkün olmayan hasarlara sebep olabilir.

***

Epilepsi, beynin belirli bir süreliğine fonksiyonel bozukluğudur. Epileptik nöbetler ile karakterizedir. Nöbetler beyindeki sinir hücrelerinin (nöronlar) kısa bir süreliğine, aniden kontrolsüz olarak uyarılması ile ortaya çıkar ve şiddeti hastadan hastaya değişir. Nöbetler bazı hastalarda tek tek kaslarda yalnızca hafif bir seğirme veya karıncalanma şekline olurken bazı hastalarda orta şiddette sarsıntılar veya kısa süreli bilinç kaybı ile birlikte tüm vücutta kontrolsüz sarsıntılar şeklinde olur.

Epilepsinin nedenleri ve risk faktörleri

Epilepsinin çoğu vakada belirgin bir nedeni yoktur ve gelişimi karmaşık ve çeşitlidir. Bazı durumlarda, hastanın açık seçik epilepsi nöbeti geçirdiği bilinmesine ve modern muayene yöntemleri ile tespit edilmesine rağmen nöbetlerin spesifik bir nedeni tespit edilemez. Bu tür vakalara için kriptojenik epilepsi (açıklanamayan epilepsi) denir.

Bazı durumlarda nöbet geçiren hastanın beyninde metabolik bir bozukluk veya patolojik bir değişiklikliğe rastlanmaz. Böyle durumlarda hastanın neden epileptik nöbet geçirdiği açıklanamaz. Bu tür vakalara idiyopatik epilepsi denir. Ancak son zamanlarda, idiyopatik epilepsi terimi yerine genetik epilepsi terimi kullanılmaktadır. Bunun sebebi hastaların çoğunda, nörotransmitterlerin bağlanma bölgeleri olan reseptörlerde genetik değişikliklerin tespit edilmiş olmasıdır. Uzmanlara göre bu tür genetik değişiklikler epilepsi gelişimine katkıda bulunabilir fakat genellikle kalıtsal değildir. Ebeveynler genellikle nöbetlere karşı duyarlılıklarını çocuklarına aktarırlar ancak nöbetler çocukta uykusuzluk veya hormonal değişiklikler gibi dış etkenler ile tetiklenir.

Bunların dışında birçok hastanın beyninde oluşan yapısal değişiklikler veya çeşitli hastalıklar epileptik nöbetlere neden olabilmektedir. Bu durumdaki vakalara semptomatik epilepsi veya yapısal/metabolik epilepsi denir. Konjenital malformasyonlar (doğum öncesi dönemde oluşan beyin hasarları), hamilelik sırasında oksijen eksikliği, beyin kanaması veya vasküler malformasyonlar, bir kaza sonucu oluşan kafa travmaları, beyin tümörleri, felç, beyin iltihabı, menenjit, diyabet, tiroid gibi bazı metabolik hastalıklar, zehirlenme, alkol veya uyuşturucu kullanımı sonucu oluşan epilepsiler semptomatik epilepsiye örnek teşkil eder.

Sınıflandırma

International League Against Epilepsy (ILAE) (Uluslararası Epilepsiye Karşı mücadele Ligi), en son 1989’da onaylanmış olan sınıflandırmayı yeni bilimsel veriler ışığında 2017 yılında güncelledi. Buna göre hastalığın sınıflandırılması ve hastalıkta kullanılan terminoloji kısmen değişti.

International League Against Epilepsy (ILAE) nöbet tipine göre epilepsiyi dört temel sınıfa ayırdı:

Genelleştirilmiş epilepsi
Fokal epilepsi
Genelleştirilmiş ve fokal epilepsi
Genelleştirilmiş veya fokal epilepsi olup olmadığı belli olmayan epilepsi

Epilepsi türü nasıl teşhis edilir?

Epilepsi farklı semptom ve kalıpları olan kompleks bir hastalıktır. Bu nedenle epilepsinin birçok farklı türü vardır. Epilepsinin tipini sınıflandırmak ve hangi türe sahip olduğunu bilmek doğru tedaviyi bulmada önemlidir. Her epilepsi türünde değişik nöbet tipleri vardır ve bunlar beyinde normal elektriksel dalgalanmaları geçici olarak bozan/engelleyen gök gürültülü fırtınalar gibidirler.

International League Against Epilepsy (ILAE), yeni nöbet sınıflandırmasını üç temel özelliğe göre yapıtı.

Beyinde nöbetlerin başladığı yer
Nöbet sırasındaki farkındalık/bilinç düzeyi
Nöbetlerin ve diğer semptomların özellikleri

Epilepside ortaya çıkan semptomları değerlendirmek ve buna göre hastalığı doğru bir şekilde sınıflandırmak oldukça zor ve uzmanlık gerektiren bir konudur. Bu yüzden hastanın tedavisinin uzman bir hekim tarafından yürütülmesi gerekmektedir.

Doktorlar, elektroensefalografi (EEG), nörogörüntüleme, genetik ve metabolik testler yaparak yüksek düzeyde teşhis koyabilirler. Doktorlar ayrıca hasta ve yakınlarına bazı sorular sorarak, eğer varsa nöbetler esnasında çekilen bir videoya bakarak en doğru tanıyı koymaya çalışır.

1- Nöbetleri beyinde başladığı yere göre tanımlama

Epilepsi tedavisinde kullanılacak ilaçlar, cerrahi müdahaleler ve diğer seçenekler nöbet çeşidinin tespiti için önemlidir. Bu nedenle sınıflandırmada ilk adım nöbetlerin beynin hangi bölgesinde başladığını tespit etmektir. Bunun için hastanın durumunun aşağıdaki seçeneklerden hangisine uyduğu bulunur.

Fokal/odak nöbetler: Eski sınıflandırmaya göre kısmi nöbet olarak bilinen bu nöbetler beynin bir tarafında bulunan hücreler veya hücre ağlarında başlar.
Genelleştirilmiş nöbetler: Eski sınıflandırmaya göre birincil jeneralize nöbetler olarak adlandırılan bu nöbetler, beynin her iki tarafındaki ağlarada başlar. Nöbetler genelleştirilmiş motor nöbet veya jeneralize motor olmayan nöbet şeklinde olabilir.
Bilinmeyen nöbetler: Bir nöbetin başlangıç yeri bilinmiyorsa, nöbet bilinmeyen başlangıçlı kategorisine girer. (İlerleyen zamanda nöbetlerin başladığı yer netleştikçe nöbet tipi değiştirilebilir)
Focal ve bilateral nöbetler (iki odaklı nöbet): Beynin bir tarafında veya bir kısmında başlayan ve daha sonra her iki tarafa yayılan nöbetlerdir. İkincil jeneralize nöbet olarak da bilinir.

2- Nöbet sırasında farkındalık/bilinç düzeyine göre tanımlama

Bilinç, kişinin nöbet sırasında vücut güvenliğini etkileyen ana faktörlerden biri olduğu için pratik öneme sahiptir. Değerlendirmesi daha kolay olduğu için bilinç yerine farkındalık kullanılır.

Fokal farkındalık: Eğer kişi nöbet sırasında konuşamıyor veya tepki veremese bile, farkındalık bozulmadan kalıyorsa, bu nöbete fokal farkında nöbet
Fokal bozulmuş farkındalık: Nöbet sırasında farkındalık/bilinç bozulmuş veya kişi kendisine ne olduğu hakkında belirsiz bir fikre sahipse bu tür nöbetlere fokal bozulmuş farkındalık (Bu terimdir, 2017 yılından önce karmaşık kısmi nöbet terimi kullanılıyordu.
Bilinmeyen farkındalık: Kişi yalnız yaşıyorsa veya sadece geceleri nöbet geçiriyorsa kişinin nöbet sırasında bilincinin yerinde olup olmadığını bilmek mümkün değildir. Bu durumda farkındalık terimi kullanılmaz onun yerine bilinmeyen farkındalık terimi kullanılır.
Genelleştirilmiş nöbetler: Nöbetlerin bilinci veya farkındalığı bir şekilde etkilediği varsayılır. Bu nedenle genelleştirilmiş nöbetlerde farkındalığı tarif etmek için özel terimlere gerek yoktur.

3- Fokal/Kısmı nöbetlerde motor ve diğer semptomları tanımlama

Nöbet sırasında birçok değişik semptom ortaya çıkabilir. Bu da nöbetlerin temel sistemde özelliklerine göre alt gruplara ayrılmasına sebep olur.

Fokal motor nöbet: Nöbet sırasında değişik dramatik hareketler meydana gelir. Örneğin vücudun bir parçasının seğirmesi, sarsılması veya sertleşmesi veya dudak yalama, elleri ovuşturma, yürüme veya koşma gibi otomatik hareketler ortaya çıkabilir (otomatizmalar)
Fokal motor-olmayan nöbet: Bu tür nöbetlerde nöbet öncesi semptomlar vardır, Örneğin, duygu, düşünce veya deneyimlerde değişiklikler gibi…

Auralar, nöbet başlangıcının hemen öncesinde hissedilen semptomlardır. (Aura terimi yeni sınıflandırmada yer almıyor ama yine de bu terim kullanılmaya devam ediyor zira bu erken semptomların bir nöbet başlangıcı olabileceğini bilmek önemlidir.)

***

Çocukluk çağı epileptik sendromları

Syndrom terimi, genellikle farklı semptomların bir kombinasyonu anlamına gelir. Çocukluk çağı epilepsi ise belirli bir yaşta başlayan ve farklı nöbet kombinasyonları gösteren bir tür çocukluk sendromu olarak kabul edilir.

Eğer genetik analizler, EEG sonuçları ve hastalığın seyrindeki tipik özellikler değerlendirilerek hastaya epilepsi tanısı konmuş ise bir uzman hekim eşliğinde uygun bir tedaviye geçilir.

Epileptik ensefalopatiler (EE): Epileptik ensefalopatiler, genellikle hayatın ilk yıllarında başlayan ve ilâçlı tedaviye dirençli epileptik sendromları tanımlamak için kullanılır. Epileptik ensefalopati ayrıca beyindeki fonksiyonel bozuklukları da tetiklediği durumları ifade eder. Dolayısıyla epileptik ensefalopati sadece epileptik nöbetlere yol açmazlar aynı zamanda gelişimsel ve dil bozukluklarına da yol açabilir. Epileptik ensefalopatilerin mutlaka olumsuz bir seyir izler diye bir kural yok, bazen süreç iyi doğru da evrilebilir.

Yenidoğanlarda epilepsi sendromları

Ohtahara sendromu

Erken çocukluk çağı epileptik ensefalopatisidir. Çok nadir görülen çok ciddi bir epilepsi sendromudur.

Ohtahara sendromu, kontrol edilmesi zor nöbetler ve gelişimsel gecikmeler ile karakterizedir. Epileptik nöbetler genellikle yaşamın ilk üç ayında (çoğunlukla doğumdan sonraki ilk 10 gün içinde) ortaya çıkar.

Nöbetler, sık tonik spazmlar (kasların çok gergin kaldığı uzun süreli spazmlar) veya fokal-motor (beyinde bir bölgede sınırlı) veya nadiren miyoklonik nöbetler (istemsiz kas hareketi) şeklindedir.

MRT (Manyetik rezonans görüntüleme) tekniği ile yapılan çekimlerde etkilenenlerin bazılarında beyin malformasyonları bulunmakla birlikte büyük bir çoğunluğunda hiçbir değişikliğin olmadığı görüldü. Bu sendromun seyri kötüdür. Çoğunlukla ağır engelli olan çocukların yaklaşık her ikisinden biri hayatlarının ilk yılında ölmektedir. Son çalışmalar, Ohtahara sendromunun genellikle genetik nedenlerden kaynaklandığını göstermektedir.

Ohtahara Sendromunun genetik nedenleri: Ohtahara sendromu vakalarının çoğu beyin malformasyonundan veya belirli gen mutasyonlarından kaynaklanır. Metabolik nedenler daha az olasıdır. Bazı durumlarda, net bir neden bulunamaz.

Beyin malformasyonlar yaygın olarak beynin her iki tarafında görülmekle beraber beynin yalnızca bir alanında veya bir tarafında olabilir.

Gen mutasyonları, bir tek gende veya birden fazla gende olabilir. Ohtahara sendromuyla ilişkilendirilen bazı genler şunlarıdır: ARX, CDKL5, SLC25A22, STXBP1, SPTAN1, KCNQ2, ARHGEF9, PCDH19, PNKP, SCN2A, PLCB1, SCN8A, ST3GAL3, TBC1D24, BRAT1

Tedavi: Nöbetleri kontrol etmek için nöbet önleyici ilaçlar kullanılır ancak bu ilaçların çok etkili olduğu söylenemez. Kortikosteroidler (prednizolon veya ACTH) bazı hastalarda faydalıdır. Bazen ketojenik diyet (yüksek yağ, düşük karbonhidrat) uygundur.

Fokal beyin lezyonu olan durumlarda (beynin bir bölgesinde hasar olması) cerrahi müdahale faydalı olabilir.

West sendromu

West sendromu, genellikle yapısal beyin hasarının (ensefalopatinin) neden olduğu nadir görülen bir erken çocukluk dönemi epilepsisi dir. Semptomlar, vakaların %50-70 inde yaşamın 3. ve 7. ayı arasında başlar. Nadir de olsa doğumdan hemen sonraki günlerde veya 5 yaşına doğru da başlayabilir.

Hastalığın prevalansı 1- 6 / 100.000 olarak tahmin edilmektedir. Bazı kaynaklarda daha fazla olduğu rapor edilmiştir.

Blitz-Nick-Salama-Kramps (BNS) olarak da bilinen bu epilepsi türünde nöbetler, şimşek gibi kısa kasılmalar veya tonik spazmlar (kasların çok gergin kaldığı uzun süreli spazmlar), başın ve vücudun üst kısmının öne doğru bükülerek kolların yukarıya doğru kaldırılması ile karakterizedir. Bu kramplar 0,2 ila 2 saniye sürer. Ancak diğer nöbet türleri de mümkündür.

West Sendromu vakalarının yaklaşık %75 i beyinde meydana gelen malformasyonlar veya metabolik bozukluklardan kaynaklanırken %25 nin nedeni bilinmiyor. Erkekler hastalıktan kızlara göre daha sık etkilenir. Ayrıca Down sendromlu çocukların West sendromu geliştirme riski daha yüksektir.

Genetik yatkınlık: Yapılan araştırmalar beyin gelişimi ve işlevinde rol oynayan ARX ve CDKL5 genlerinin mutasyonlu formlarının erken çocukluk çağı nöbetlerine neden olduğunu göstermiştir. Her iki genin X kromozomu üzerinde bulunması nedeniyle hastalık X bağlantılı West sendromu olarak da bilinir.

ARX genindeki mutasyon: ARX genindeki mutasyondan kaynaklanan West sendromu, X’e bağlı resesif kalıtımdır yani genin iki kopyasından birinin mutasyonlu olması sendromu tetiklemek için yeterlidir. Erkekler için durum daha ciddidir zira X kromozomu erkeklerde bir tanedir dolayısı erkeklerde bu genin sağlıklı bir kopyası bulunmaz dolayısı ile kadınlara göre semptomlar daha ağırdır.
CDKL5 genindeki mutasyon: CDKL5 genindeki mutasyondan kaynaklanan West sendromu, X’e bağlı dominant kalıtımdır yani sendromu tetiklenmesi için genin iki kopyasının da mutasyonlu olması gerekli. CDKL5 geninde meydana gelen mutasyon hem erkeklerde hemde kadınlarda sendromun eşit şiddette görülmesini sebep olur.

Bu genlerin dışında daha başka genler de rapor edilmiştir.

Tedavi: West sendromunun tedavisi için tek tip bir terapi konsepti yoktur.

İlaç tedavisi şunları içerir

Adrenokortikotropik hormon (ACTH) veya glukokortikoidler
Antikonvülsanlar (sultiam, vigabatrin, levetirasetam, valproat, topiramat)
Benzodiazepinler (Klonazepam, Nitrazepam)
Piridoksal fosfat (B6 vitamini)

İlaçlı tedaviye yanıt kişiden kişiye değişir. Hastalık ilaçlı tedaviye dirençlidir.

Operatif tedavi

Beyin hasarı durumunda cerrahi müdahale düşünülebilir. Tedavi başlangıçta başarılı olmasına rağmen, 6 ay sonra vakaların %30 unda hastalık yeniden başladığı rapor edilmiştir.Çocuklar 5 yaşına geldiğinde nöbetler genellikle durur ancak daha sonra nüks ettiği rapor edilmiştir. Motor, duyusal eksiklikler yeni yürümeye başlayan çocukların %75 inde görülür ve epilepsi vakaların %50-60 ında tedaviye dirençlidir.

Dravet-Syndrom: Bu konuda ayrıntılı makaleye buradan ulaşabilirsiniz

Küçük çocuklardaki epilepsi sendromları

Lennox-Gastaut sendromu (LGS)

Lennox-Gastaut sendromunda (LGS) nöbetler ilk kez 2 ile 7 yaşları arasında ortaya çıkar ve çok farklı biçimleri vardır. Hastalığın yaklaşık yüzde 70-80 nin tanımlanabilir bir nedeni vardır. Hastalık semptomatik lennox-gastaut sendromu olarak da adlandırılır. Sebepler arasında beyin korteksinin anormal gelişimi (kortikal displazi), konjenital enfeksiyonlar, inme, travma, doğumdan önce meydana gelen düşük oksijen (perinatal hipoksi), ensefalit gibi merkezi sinir sistemi enfeksiyonları yer alır. Menenjit ve tüberoskleroz veya nadir genetik bozukluklar da sebepler arasında yer almaktadır.

Lennox-Gastaut sendromlu bireylerin yaklaşık yüzde 17-30 unda daha önce West sendromu öyküsü vardır. Hastaların yaklaşık yüzde 20-30 unda neden bilinmiyor. Bu grup Kriptojenik Lennox-Gastaut sendromu olarak da sınıflandırılabilir. Bu grupta olan kişilerde önceleri nöbet aktivitesi, nörolojik problemler veya bilişsel bozukluk öyküsü yoktur. Kriptojenik vakalarlarda semptomlar genellikle daha geç başlar.

Lennox-Gastaut sendromunda nöbetler sıklıkla uyku sırasında ortaya çıkar ve Lennox-Gastaut sendromunun en karakteristik özelliği tonik kramplar (%17-92), atonik kramplar (Kasların ani bir şekilde gevşemesi sonucu düşme ve kısa süre sonra tekrar kalkma) (%26-56) ve atypical absences nöbetlerdir (%20-65). (beynin her iki tarafında başlayan tipik olmayan genel başlangıçlı nöbetler)

Tedavi: Tedavi zordur çünkü geleneksel antikonvülsanlar genellikle başarısızdır. Tedavide valproat, lamotrijin, felbamat veya topiramat gibi antiepileptik ilaçları uygulanır. Genellikle nöbetleri kontrol edecek tek bir antiepileptik ilaç yoktur. Çocuklar başlangıçta iyileşebilir ancak bir çoğu daha sonra ilaca tolerans gösterir veya kontrol edilemeyen nöbetler geliştirir.

Hasta deneyimli bir uzman tarafından muayene edilerek en uygun ilaç ve doz belirlenmelidir ve etkili ilaç tespit edildikten sonra ilaç düzenli olarak alınmalıdır.

Ebeveynler ve çocuğun düzenli uyumasına ve uyku ritmine dikkat etmeli ayrıca nöbetleri tetikleyebilecek parlak yanıp sönen ışıklardan ve karmaşık motiflerden kaçınmalıdır. Çocuğun düşmesi durumunda kendini çok fazla yaralamaması için kask takmasında fayda vardır.

Ketojenik diyet: Özellikle 1930’dan beri yüksek yağlı ve düşük karbonhidratlı ketojenik diyet bilinen ek bir tedavi şeklidir. 2000 li yıllardan itibaren özellikle epilepsisi ilaçlarına yanıt vermeyen çocuklarda bu terapi giderek daha sık kullanılmaya başladı.

Vagus sinir stimülasyonu: Bazı hastalarda vagus sinir stimülasyonu ile tedavi denenebilir. Bunun için köprücük kemiği üzerindeki derinin altına cerrahi bir müdahale ile küçük bir cihaz yerleştirilir ve elektriksel uyarılar gönderen elektrotlar ile vagus sinirleri uyarılır.

Hastalığın genel popülasyonda yıllık insidansının 1:1.000.000, prevalansının ise 15:100.000 olduğu tahmin edilmektedir. Etkilenen çocuklar genellikle fiziksel ve zihinsel gelişim gecikmeleri gösterir.

Doose-sendromu

Doose sendrom, Miyoklonik astatik epilepsi olarak da bilinir. 18 ay ile 5 yaş arasında başlar. Miyoklonik-astatik ve Atonik-astatik nöbetler bu sendromun karakteristiğidir. Çoğu çocuk ateşsiz olarak jeneralize tonik-klonik nöbetler (kaskatı kesilip ve yere düşme ve vücut kaslarında kasılıp gevşeme) geçirir. Ateşe bağlı nöbetler %11 ila %28 oranındadır.

Teşhis yöntemleri: Nöbet türü, nörolojik muayene ve elektroensefalogram (EEG) bulgularına dayanır. Ayırıcı genetik ve metabolik testler yapılmalıdır. Vakaların bir çoğunda sebep tam olarak bilinmemekle beraber poligenik bir kalıtımdan şüphelenilmektedir. En yaygın monogenik sebepler arasında SLC6A1 (3p25.3), CHD2 (15q26.1), AP2M1 (10q23.2) bulunur. Bildirilen diğer nedensel değişkenler arasında SLC2A1 (1p34.2), SCN1A (2q24.3), SYNGAP1 (6p21.32), KCNA2 ve NEXMIF (Xq13.3) genleri de bulunmaktadır.

Doose sendromunun prognozu (hastalığın seyri) karışıktır. Araştırmalar Doose sendromlu çocukların yaklaşık yüzde 20 sinde gelişimsel gecikme olduğunu, eğer çocuklar nöbet geçirmiyorsa, zihinsel ve psikomotor gelişimlerinin olumlu olduğunu gösteriyor.

Tedavi: Bazı çocuklarda nöbetler başarılı bir şekilde tedavi edilebiliyor ve bu çocuklar normal bir gelişim gösteriyor. Bazı çocuklarda ise nöbetleri kontrol etmek zordur. Gelişim bozukluğu gösteren bu çocuklar sıklıkla nöbet önleyici ikili veya üçlü kombine ilaçlara ihtiyaç duyarlar.

Sodyum valproat, sodyum valproat ile lamotrijin kombinasyonu sinerjistik etki gösteriyor. Özellikle miyoklonik nöbetlerde levetirasetam ve etosüksimid etkili olduğu, alternatif olarak da zonisamid, topiramat, klobazam ve klonazepam etkili olduğu belirtiliyor.

Nöbet önleyici ilaçların başarısız olduğu durumlarda ise ketojenik diyet öneriliyor. Ketojenik diyetin, miyoklonik-astatik epilepside en etkili sonuç verdiği ve bu tedavi ile hastaların %50-90 ında %50 oranında nöbetlerin azaldığı rapor edilmiştir.

Prognoz (hastalığın seyri): Sonuçlar değişkendir. Hastaların %60 ında normal bilişsel gelişme veya hafif bir bilişsel gecikme görülür. Üç yıl ve üzeri devam eden nöbetlerde bilişsel gelişim ve davranışlarda olumsuzluklar görülür.

CSWS- sendromu

Yaşa bağlı olarak gelişen bir epileptik ensefalopati çeşididir. Nöbetler, 2-4 yaşları arasında başlar ve genellikle uykuda ve vücudun bir tarafında ortaya çıkar. Nöbetler tonik-klonik veya klonik türdedir. Nöbetler 5-6 yaş civarında hem daha sık hem daha şiddetli hem de tedaviye dirençli hale gelir. Bu dönemde gelişimde belirgin bozulmalar olur. (Örneğin. dil, sosyal etkileşim, genel zeka, motor beceriler ve davranışlarda gerileme gibi). Ergenlik öncesi nöbetlerde ve EEG deki anormalliklerde spontan bir düzelme olsa da çoğu hasta ciddi şekilde geri kalır.

Teşhis: Vakaların yaklaşık % 50 sinde talamusu etkileyen vasküler hasarlar veya kortikal gelişim malformasyonları gibi erken gelişimsel bozukluklar tanımlanmıştır.

Genetik faktörler: Yakın zamanda CSWS ile ilişkilendirilmiş GRIN2A geninde mutasyonlar bulunmuştur. CSWS nin otozomal dominant kalıtım tarzında çocuğa aktarıldığı düşünülüyor. Bu nedenle CSWS sendromlu çocuğu olan ebeveynlerin en az birinde GRIN2A geninin mutasyonlu olduğundan şüpheleniliyor. Bu nedenle ailelere genetik danışmanlık önerilir.

Tedavi: Tedavinin temel amacı nöbetleri kontrol etmektir. EEG deki anormalliklerin uzun vadede iyileşip iyileşmeyeceğini tahmin etmek zordur. Diazepam veya klobazam gibi yüksek dozlarda gece alınan benzodiazepinler, epileptik aktiviteyi azaltır. En sık kullanılan antiepileptik ilaçlar valproat, levetiracetam, lamotrigine ve ethosuximid tır. Kortikosteroidler faydalıdır, ancak uzun vadede yan etkileri vardır. Bazı özel vakalarda cerrahi müdahale etkili bir tedavi yöntemi olabilmektedir.

Hastalığın Prevalansı bilinmiyor. Bazı çalışmalara göre epilepsili çocukların % 0.5-1.5’ni etkileyen nadir bir sendromdur. Erkekler hastalıktan kızlara göre daha sık etkileniyorlar (3:2).

Prognoz (hastalığın seyri): Ergenlikle birlikte nöbetler ve EEG deki anormallikler normale dönme eğiliminde olsa da çoğu vakada bilişsel bozulma devam ettiği için gelişimin prognozu kötüdür.

Landau-Kleffner-Sendromu

Landau-Kleffner sendromu, genellikle üç ila on yaşları arasında ortaya çıkar ve sadece çocukları ve ergenleri etkiler. Etkilenen çocukların yaklaşık %70 i çeşitli türde epileptik nöbet geçirirler ve bunların çoğunluğu uykuda gerçekleşir.

Landau-Kleffner sendromu, nadir görülen kombine fokal generalize epilepsidir (Nedeni bilinmeyen genelleştirilmiş nöbetler ile karakterize bir epilepsi türü) ve konuşma merkezinde meydana gelen bir hasar sonucu oluşan dil bozuklukları hastalığın tanımlayıcı özelliğidir (edinilmiş afazi). Konuşma zorluklarının yanı sıra okuma veya yazma gibi becerilerde de kısmen ya da tamamen zorluklar görülür. Çoğu zaman, dil becerileri günler veya haftalar içinde aniden kaybolur. Her dört çocuktan sadece biri dil becerilerini birkaç ay içinde yavaş yavaş geri kazanır.

Hastalığın ilk belirtileri, duyulanı anlamada yaşanan güçlüklerdir. Bazı çocuklar tamamen konuşamazken bazı çocuklar konuşma akıcılığını kaybederler.

Dilsel gerilemeye ek olarak, dikkat eksikliği, hiperaktivite, dikkat dağınıklığı gibi davranış sorunları da yaygındır. Hastaların üçte ikisinde nöbetler görülür ve bu nöbetlerin kontrol edilmesi genellikle kolaydır. Nöbetler 15 veya 16 yaşına kadar, yani ergenlik döneminde kaybolabilir ancak etkilenenlerin üçte ikisinde yetişkinlikte bile az çok ciddi dil bozuklukları görülür.

Hastaların yaklaşık üçte birinde cidde bir nöbetler olmasada kısmi motor nöbetler sıklıkla gözlenebilir.

Teşhis yöntemleri: Landau-Kleffner sendromunu güvenilir bir şekilde teşhis etmek için çeşitli nöropsikolojik yöntemler kullanılır. Örneğin, bir EEG çekimi yapılır. Hasta uyanıkken yapılan EEG çekimi genellikle herhangi bir bulgu vermez ancak uykuda yapılan EEG çekimi bulgular konusunda yardımcı olur. Ayrıca hastanın klinik görünümü örneğin, edinilmiş afazi özellikleri de (konuşma ve anlama zorluğu) tanıda yardımcı olan özelliklerdir.

GRIN2A mutasyonu olan ailelerde otozomal dominant kalıtımdan şüphelenilmelidir.

Tedavi: Nöbetleri önlemede kullanılan birçok antiepileptik ilaç genellikle etkilidir. Bu nedenle nöbet kontrolü sorun değildir. Nöbetler, antikonvülzanlar (valproat, karbamazepin, sultiam) veya glukokortikoidler kullanılarak ilaçla tedavi edilir. Ayrıca Kortikosteroidler dil becerilerini geliştirmek ve stabilize etmekle de ilişkilidir. Konuşma ile ilgili sonuçlar hastadan hastaya değişkendir. Dil becerileri ergenlikle gelişebilir ancak hastalık öncesi aşamaya ulaşamaz. Hastalara işitme testleri ve takip muayeneleri önerilir. Konuşmayı anlama, geliştirme ve sürdürme terapisi gereklidir. Bazı hastalarda cerrahi bir teknik olan subpial transeksiyonu başarıyla kullanılmıştır.

Prognoz (hastalığın seyri): Nöbetlerin kontrol edilebilmesi ve ergenlikle birlikte kaybolması hem hasta hem de hasta yakını için olumlu bir durumdur. Hastalığın seyrindeki farklılıklar nedeniyle genel gidişat ile ilgili iddialı bir şey söylemek mümkün değildir. Nöbetler durduktan sonra semptomlarda iyileşmeler prensip olarak mümkündür ancak tam remisyon (belirti ve bulguların ortadan kalkması) çok nadirdir.

Panayiotopoulos sendromu

Panayiotopoulos sendromu, çocukluk çağında nispeten yaygın görülen bir epilepsi türüdür. Hastalık öyküsü doğum öncesi ve doğum sonrası normaldir. Doğum sonrası yapılan muayeneler kafa büyüklüğü ve diğer testler genellikle normaldir.

Hastalığın erken varyantı 2 ila 8 yaşları arasında başlarken geç varyantı 3 ila 16 yaşları arasında başlar. Etkilenenlerin üçte birinde nöbet süresi değişkendir. Nöbet süresi kimi zaman dakikalar, kimi zaman saatler sürebilir. Gece uyku esnasında gelen nöbetlerde yapılan EEG çekimlerinde nöral aktiviteler genellikle yüksek tepelidir. Çoğu hastada nöbetler nadir görülür ve bu hastaların %25 inde tek bir çeşit nöbet görülür. Az bir hastada ise nöbetler sık görülür, bunlar otonom status epileptikus şeklinde nöbetler olabilir (uzun veya seri aralıklarla olan kısa nöbetler). Genellikle 11-13 yaşlarda nöbetlerde düzelme görülür. Hastaların %5-17 sinde ise ateşli havale öyküsü vardır.

Yaklaşık her dört vakanın birinde aile öyküsü vardır (epilepsi veya başka nöbetler türleri). Panayiotopoulos sendromu her iki cinsiyet eşit oranda görülür. Gelişim ve biliş normaldir. Bununla birlikte aktif nöbet dönemlerinde konuşmada sorunlarının olduğu rapor edilmiştir.

Panayiotopoulos sendromu, beynin arkasında yer alan loblardan biri olan oksipital lobdan kaynaklanan fokal epilepsilerden biridir. Nöbetler daha çok otonom sinir sistemini etkileyen fokal nöbetlerdir (beynin sınırlı bölgesi). Etkilenen çocukların dörtte üçü mide bulantısı ve kusmadan şikayet ederler ve solgun görünürler. Göz bebekleri genellikle ciddi şekilde daralır veya genişler.

Tedavi: Panayiotopoulos sendromlu çocuklarda nöbetler genellikle seyrek görülür bu nedenle nöbet önleyici ilaçlara ihtiyaç duyulmayabilir. Nöbetlerin daha sık olduğu durumlarda nöbet önleyici ilaçlar için doktor ile görüşülmelidir

Çocukların uzun nöbet geçirmesi durumunda, acil tıbbi tedaviye ihtiyaç olabilir. Diazepam rektal jel veya dilin altında verilen benzodiazepin türü preparatlar tedavide yardımcı olabilir.

Ebeveynler, acil durumlar hakkında bilgi edinmek için çocuğu tedavi eden nörolog veya sağlık uzmanıyla konuşmalıdır.

Prognoz (hastalığın seyri): Panayiotopoulos sendromunun seyri odukça iyidir. Genellikle hastalık 14 yaşına kadar iyileşir.

Benzer konularda hazırlanmış diğer makaleler

Mehmet Saltuerk

++++++++++++++++++++++++++
Dipl. Biologe Mehmet Saltürk
The Institute for Genetics
of the University of Cologne
++++++++++++++++++++++++++

Kaynaklar

Genetik hastalıklar: Dravet sendromu

Dravet sendromu nedir

Dravet sendromu, bebeklik veya erken çocukluk döneminde başlayan hafiften şiddetliye kadar değişen semptom yelpazesi gösteren ve bireyleri yaşamları boyunca etkileyen bir epilepsi çeşididir. Toplumda görülme sıklığı yaklaşık 1:15.700 kişidir

Nöbetler genellikle bir yaşından önce başlar. İlk nöbetler genellikle uzun sürelidir ve vücudun yarısını etkiler. Daha sonraki nöbetler vücudun diğer tarafına geçebilir. Çocuklar yaşamlarının ilk birkaç yılında normal gelişim göstermelerine rağmen nöbetler arttıkça ve yaş ilerledikçe gelişimde yaşıtlarının gerisinde kalmaya başlar. Yaşamın ikinci veya üçüncü yılına kadar gelişimsel gecikme ve anormal EEG ler gibi diğer komorbiditeler genellikle belirgin değildir.

Dravet sendromu 1989’dan önce Epilepsy with polymorphic seizures (polimorfik nöbetli epilepsi), Polymorphic epilepsy in infancy (PMEI) (bebeklik dönemi polimorfik epilepsi) veya Severe myoclonic epilepsy in infancy (SMEI) (bebeklik dönemi şiddetli miyoklonik epilepsi) olarak biliniyordu.

Yaygın görülen sağlık sorunlar

Uzun ve sık nöbetler.
Davranışsal ve gelişimsel gecikmeler.
Hareket ve denge sorunları.
Ortopedik sorunlar.
Gecikmiş dil ve konuşma sorunları.
Büyüme ve beslenme sorunları.
Uyku güçlükleri.
Kronik enfeksiyonlar.
Duyu bütünleme bozuklukları.
Vücut ısısı, kalp atış hızı, kan basıncı ve diğer sorunları düzenlemede güçlüklere yol açabilen disotonomi veya otonom sinir sistemi bozukluklar.

İkincil sağlık sorunları

Bazı durumlarda hastadan hastaya değişen şiddette ikincil sağlık sorunları görülebilir.

Kardiyovasküler sorunlar
Diş sağlığı sorunları
Disotonomi (İstemli sinir sisteminde işlev yetersizliği)
Ortopedik ve skolyoz sorunları
Uyku bozuklukları
Zayıflamış bağışıklık

2015 yılında yapılan bir çalışmaya göre aşağıdaki kriterlerden en az 4’ünü gösteren hastalara Dravet sendromu tanısı konuyor.

Nöbetlerin başlangıcından önce normal veya normale yakın bilişsel ve motor gelişim
1 yaşından önce ateşli veya ateşsiz iki veya daha fazla nöbet.
Miyoklonik, hemiklonik veya jeneralize tonik-klonik nöbetlerden oluşan nöbet öyküsü
10 dakikadan uzun süren iki veya daha fazla nöbet.
2 yaşından sonra nöbetlerin devam etmesi durumunda birinci basamak antiepileptik ilaç tedavisine yanıt vermeme.

Sendromun diğer belirtileri arasında aşılarla karşı gelişen nöbetler, sıcak banyo ve sıcak havayla ilgili problemler, gelişimsel yavaşlama veya durgunluk veya yaşamın ilk yılından sonra gelişimde gerileme, davranışsal sorunlar ve konuşmada gecikme.

Dravet sendromlu bebekler başlangıçta normal gelişim gösterirler ve yukarıdaki kriterlerin birçoğu yaşamın ilk yılında belirgin değildir, bu yüzden aşağıdaki semptomlardan birini gösteren bebekler genetik test yapılması düşünülmelidir:

1 yaşına kadar 2 veya daha fazla uzun süreli nöbet.
1 yaşına kadar 1 uzun süreli nöbet ve herhangi bir hemiklonik nöbet (vücudun bir tarafında sürekli, ritmik sarsıntı).
Vücudun çeşitli yerlerini etkileyen kısa veya uzun 2 nöbet.
18 aylıktan önce nöbet öyküsü. Kollar veya bacaklarda hızlı ve istem dışı uzun veya kısa süreli kasılma nöbetleri (Miyoklonik, absens nöbetler).

Eğer çocuğunuz veya bir yakınınızda bu belirtiler varsa Dravet sendromundan şüphelenilmeli ve bir nöroloji uzmanı görüşülmelidir.

Sebep: Genetik

Birkaç gende meydana gelen mutasyonun Dravet sendromuyla ilişkili olduğunu biliniyor. Bu genlerden SCN1A, SCN2A ve SCN9A genleri hücre zarında bulunan ve iyon giriş çıkışından sorumlu olan sodyum kanalları (Na) ilgili genlerdir. GABRG2 geni ise GABA reseptörü ile ilişkili gendir.

Dravet sendromu vakalarının %90’ından fazlasında SCN1A geninde meydana gelen anormal dizilimden kaynaklanır. Bu anormal dizilim, bazen bir mutasyon (bir veya daha fazla nükleotidin başka nükleotidler ile yer değiştirmesi), bazen bir delesyon (bir veya daha fazla nükleotidin kaybolması), bazen de duplikasyon (bir veya daha fazla nükleotidin tekrarı şeklinde olur. Her üç şekilde de kodlanan Nav1.1 proteini hatalıdır. Hastalığın şiddeti bu değişikliklerin yani mutasyon, delesyon veya duplikasyonun) nerede olduğuna bağlı olarak değişir.

Dravet sendromu nadiren de olsa SCN1B, GABRG2 veya HCN1 gibi diğer genetik mutasyonlarla ilişkili olabilir. Klinik görünüm benzer olsa da bazı hastalar alternatif tedavi yolları gerektirebilir.

Bazen genetik testlerde bir mutasyon, delesyon veya duplikasyon bulunmayabilir ancak doktorlar semptomlara dayanarak Dravet sendromu teşhisi koyabilir.

Mutasyonların kaynağı ve etkileri:

SCN1A mutasyonlarının %90’ı de novo’dur, yani hastanın ebeveynlerinde bulunmazlar.
SCN1A mutasyonlarının %4-10’u ebeveynden alınır. Bu durumda mutasyonun çocuklara geçme olasılığı %50’dir.
SCN1A geni 6.000 civarında nükleotidten oluşur, dolayısı ile bir mutasyonun gerçekleşebileceği çok fazla yer vardır. Bu nedenle, çoğu hastanın mutasyon noktası başka bir hasta ile aynı değildir, bu da hastalığın şiddetinin hastadan hastaya farklılık göstermesine sebep olur.
SCN1A geninde görülen her mutasyon Dravet sendromuna sebep olmaz. Daha açık bir ifade ile bu tür mutasyonlar amino asit diziliminde bir değişikliğe sebep olmayan zararsız mutasyonlardır ve protein yapısını değiştirmezler.
SCN1A mutasyonları ayrıca migren, ateşli nöbet (FS) ve ateşli nöbet+epilepsi (GEFS+) ile ilişkilidir.

SCN1A geni ve Dravet sendromuna etkisi

SCN1A geninin görevi nedir: SCN1A geni hücre zarında yer alan ve sinir sisteminin düzenli işleyişinde rol oynayan sodyum kanallarını kodlayan bir gen dir. Her sağlıklı kişinin beyninde bir işlem gerçekleşeceğinde bu kanallardan (+) ve (-) yüklü iyonlar hücre içine ve dışına belirli bir düzen çerçevesinde girer ve çıkarlar.

Sinirler arası bilgi akışı ve iyon kanallarının rolü

Beynimizde sinirler arası iletişim sinir hücreleri arasında elektrik akımı kullanılarak gerçekleştirilir. Bu elektrik akımları, sodyum, potasyum, kalsiyum ve klorür gibi pozitif (+) ve negatif (-) yüklü iyonlar aracılığı ile sürdürülür.

Sinir hücreleri, elektrik taşıyan kablolara benzerler ve birbirleri ile iletişimde + yüklü Sodyum (Na+) ile + yüklü potasyum (K+) önemli rol oynar. Sinir hücresi komşu sinir hücresi ile bir iletişimde bulunmazken içi negatif yüklüdür. Sodyum (Na+) ve potasyum (K+) gibi pozitif yüklü iyonlar ise çoğunlukla hücrenin dışında tutulur.

Bir sinir hücresi uyarıldığında yani bir mesaj göndermesi gerektiğinde aniden bir elektrik akımı başlar ve bunun için sodyumun (Na+) hücreye girmesine izin verir. Pozitif ve negatif iyon dengesindeki bu değişiklikler elektrik akımına yol açar ve bu da komşu sinir hücre ile iletişim kurulmasını sağlar.

İletişimi kesmenin zamanı geldiğinde bu süreç tersine çevrilir. Böylece içeride daha fazla negatif, dışarıda daha fazla pozitif yüklü iyonlar yer alır. İyonların hücre içinde ve dışında dengelenmesi hücrenin elektriksel aktiviteyi durdurması için önemlidir ki, bu daha fazla pozitif yüklü iyonun dışarıya taşınması anlamına gelir.

İyonların hücre içine ve dışında hareket etmeleri için hücrelerin özel kanallara ihtiyacı vardır. Bu kanallar Sodyum (+Na) için ayrı, potasyum (K+) dir. Yani her iyon için özelleşmiş iyon kanalına ihtiyaç vardır. Bu kanalların düzgün çalışmaması veya yeterli sayıda olmaması durumunda sinir hücreleri elektrik akımlarını düzenleme, iletme ve durdurmada zorlanır. Bu düzensiz elektrik akımları ise nöbetlerin ortaya çıkmasına yol açar.

Sodyum (Na +) kanalının bozulması nöbetlerin ortaya çıkmasına sebep oluyor

Dravet sendromunun en yaygın nedeni SCN1A genin kodladığı Nav1.1 adındaki sodyum kanalında meydana gelen bir problemden kaynaklanır.

Birçok Dravet sendromlu hastada, Nav1.1’i kodlayan iki SCN1A geninden en az birinde mutasyon bulunur. SCN1A geninin bir kopyayında meydana gelen mutasyon Nav1.1 sodyum (Na +) kanallarının kabaca yarısının düzgün çalışmamasına veya hiç bulunmamasına sebep olur. Bu durum pozitif ve negatif yüklü iyonların hücreye düzenli bir şekilde girip çıkmasında problemlere neden olur ki, bu da nöbetlere yol açabilir.

Not: Dravet sendromunda SCN1A geni dışında sinirler arası elektrik akımlarını düzenleyen birden fazla gen rol oynar ve bu genlerde meydana gelen mutasyonlar da nöbetlerin ortaya çıkmasında rol oynarlar.

İlaçlı Tedavi

Dravet sendromu bir spektrum bozukluğudur, yani hastalarda çok çeşitli şiddette nöbet tipleri vardır. Bu yüzden birine faydalı olan bir ilaç diğerine faydalı olmayabilir.

Dravet sendromundaki nöbetleri kontrol etmek zordur ancak Antikonvülzan/antiepileptik ilaçlar nöbetleri azaltılabilir. ABD Gıda ve İlaç Dairesi FDA, 2 yaş ve üzeri Dravet sendromlu çocukların kısmi yada generalize istemsiz kasılma sıklığını azaltan ve etken maddesi fenfluramin olan Fintepla adında bir ilacı onayladı ve ilaç şubat 2021 yılında piyasaya çıktı.

Haziran 2018’de ABD Gıda ve İlaç Dairesi, 2 yaş ve üstü Dravet sendromlularda nöbetlerin tedavisi için Epidiolex ve Diacomit’i onaylamıştı.

Bazı tedaviler bazı hastalarda tam olarak çalışmasa da bazı hastalarda olumlu sonuçlar vermiştir. IVIG tedavisi (İntravenöz immünglobülin), ketojenik Diyet ve VNS (Vagus Sinir Stimülasyonu) buna örnektir.

Acil durum ilaçları

Birçok hasta, acil müdahale gerektiren uzun süreli nöbetler (status epilepticus) yaşar. Bu nedenle doktorlar nöbet durdurmak için içeriğinde benzodiazepin olan bir kurtarma ilacı reçete edebilir.

Bazı acil durum ilaçları şunlarıdır

Klonazepam (Klonopin)
Diazepam (Diastat)
Lorazepam (Ativan)
Midazolam (Versed)

Gen Tedavisi

SCN1A geni 6000 nükleotidten oluşan oldukça büyük bir gendir. Genin büyük olması yıllardır uygulanan geleneksel gen tedavi metotları için zorluk oluşturuyordu. Ancak son yıllarda geliştirilen yeni teknikler tedaviyi daha yakın hale getirdi.

Yukarıda da belirtildiği gibi Dravet sendromu vakalarının %90’ından fazlası Nav1.1’i kodlayan SCN1A geninin iki kopyasından birinde meydana gelen mutasyonlardan kaynaklanıyor. Bu da Nav1.1 sodyum kanallarının %50 daha az olması anlamına geliyor.

Gen tedavisine yönelik çalışmalar iki ana strateji üzerine kurgulanmaktadır. Bunlardan biri mutasyonsuz SCN1A genini daha fazla çalışmaya teşvik etmek yani genin ekspresyonunu artırmak, diğeri ise mutasyonlu geni yeniden dizayn etmek.

Tasarlanmış transkripsiyon faktörü ile tedavi: ETX101

ETX101, Dravet sendromunun sebep olduğu tüm nöbet, bilişsel, davranışsal, gelişimsel ve Motor becerileri geliştirmek için geliştirilmiş hücre seçici bir gen tedavisidir.

Merkezi San Francisco bulunan Encoding Therapeutics firması geliştirdiği ETX101 adında yeni bir gen terapisi stratejisi ile SCN1A geninin ekspresyonunu artırmayı başardı. ETX101, SCN1A’nin yeni bir kopyasını yapmak yerine, genin sağlıklı kopyasının daha fazla çalışmasını teşvik ediyor (ekspresyonunu yükseltiyor) ve bu sayede sodyum kanalı Nav1.1’nin sayısı artıyor. Sodyum kanalı Nav1.1 artması ise nöronlar arasında iletişimi gerçekleşmesine ve buna bağlı olarak Dravet sendromunun tedavisini mümkün kılıyor. (şimdilik deney hayvanlarında)

Encoding Therapeutics firması yaptığı açıklamada, bu tedavi yaklaşımının Dravet sendromlu fare modellerinde etkili olduğunu belirtiyor. Firma ayrıca ETX101’nin primatların beynine bir virüs vasıtasıyla (Adeno-associated viruses (AAV) enjekte edildiğini ve olumlu sonuçlar verdiğini de belirtiliyor. Encoding Therapeutics firması 2021’in sonunda insanlarda deneme hazırlıklarına başlamayı ve 2022’de ilk hastaları tedavi etmeyi planlıyor.

CRISPR tekniği ile tedavi

CRISPR, klinik öncesi hücre ve kemirgen modellerinde test edilen bir başka yaklaşım. Bu teknik ile SCN1A geninin düzenlenmesini hedeflemektedir.

CRISPR/Cas9 teknolojisi yaygın olarak DNA dizilerinde hatalı kısmı kesmek ve dizayn edilmiş sağlıklı kısmı yapıştırmak şeklinde kullanılır. Bununla birlikte, bazı araştırmacılar bu teknolojiyi gen ekspresyonunu artırmak için farklı bir şekilde kullanmakta. Araştırmacılar bu tür kullanımda kesme işlemini gerçekleştiren Cas9 enzimini devre dışı bırakarak SCN1A geninin mutasyonsuz kopyasının çalışmasını artırmanın yolunu araştırıyor. Fare modellerinde yapılan çalışmalar, bu yaklaşımın sağlıklı SCN1A genini daha fazla çalıştırarak Nav1.1 sodyum kanalı sayısını arttırdığını gösteriyor.

Antisens oligonükleotidtir (ASO) ile tedavi: STK-001

STK-001, hücrede SCN1A-mRNA seviyesinin artmasını teşvik ederek Nav1.1 sodyum kanalının üretiminin normale yakın seviyelere gelmesini sağlayan bir Antisens oligonükleotidtir (ASO). Antisens oligonükleotit veya ASO olarak adlandırılan STK-001, hücrelere erişmesine izin veren bir lipid damlacığı içinde paketlenir ve ardından intratekal enjeksiyon ile (omurilikten) verilir.

Ön klinik çalışmalar, Dravet sendromlu fare modelinde nöbetleri ve mortaliteyi azaltmada etki gösterdi. STK-001’in Dravet sendromlu hastalarda güvenliğini belirlemek için 2020’nin sonlarında ve 2021’in başlarında klinik denemeler başladı. STK-001 ile yapılan çalışmanın ilk sonuçlarının 2021’in sonuna kadar rapor edilmesi bekleniyor.

Klonlama teknigi ile tedavi

Yukarıda bahsedildiği gibi, Dravet sendromunda gen tedavisi için en büyük zorluklardan biri, SCN1A geninin 6000 nükleotid uzunluğundaki boyutudur. Çünkü bu büyüklükteki bir gen uygun bir vektörlere sığmıyor (klonlanamıyor).

Çeşitli araştırma grupları SCN1A geninin sağlıklı bir kopyasını hücreye sokabilecek daha büyük vektörler üzerinde çalışıyor. Bazı çalışma grupları ise SCN1A genini bölerek iki farklı vektöre klonlama yaparak hücreye sokmayı ve hücreye girdikten sonra tekrar iki parçayı birleştirmeyi deniyor.

Bu çalışmaların tümü hala erken aşamada ancak hücre kültürü ve fare modellerinde yapılan bazı çalışmalar umut verici sonuçlar vermeye başladı. Bu yaklaşımların insanlarda kullanmanın zorluklarının ne olabileceği henüz belinmiyor ancak çalışmalar istikrarlı bir şekilde ilerliyor.

Öngörü ve tavsiyeler

Nöbet tetikleyicilerden kaçınılmalı

Mümkün olduğunca nöbet tetikleyicilerden kaçınılmalı. Dravet sendromlu hastalar için yaygın tetikleyiciler arasında çevre ve/veya vücut sıcaklığındaki hızlı değişiklikler ile hastalıklar, stres, aşırı heyecan, desenler ve yanıp sönen ışıklar. Aileler çocuklarını nöbet tetikleyici durum ve ortamlardan uzak tutmalı ve bunun için özel camlı gözlükler ile serin tutan giysiler sağlanmalı.

Yüksek Ateşten kaçınılmalı

Ateşin yükselmesi durumunda bir çocuk doktoru veya nörolog tarafından bir plan dahilinde acilen tedavi edilmeli.

Diğer zorluklar

Dravet sendromlu çocuklar genellikle bilişsel gecikmeler, iletişimde zorluklar, sosyal beceri ve davranışlarda sorunlar gibi otizmli bireylerde görülen benzer semptomlar sergileyebilirler. Bu yüzden hastalara düzenli gelişimsel değerlendirmeler yapılarak konuşma ve gelişim konusunda destek verilmeli.

Aile olarak başa çıkmak

Gerek Dravet sendromlu gerekse diğer kronik hastalığa sahip çocukların aileleri büyük bir yük ve sorumluluk altındadır. Bu durum zaman zaman öfke, korku, şok, kafa karışıklığı, kendini suçlama ve çaresizlik gibi ruhsal tepkimeler verilmesine sebep olur. Bu yüzden aileler bir aile danışmanından destek almalı ve aynı durumdaki aileler ile dayanışma içerisinde olmalıdırlar.

Dravet sendromlu çocuklar yaşlandıkça, bilişsel işlevlerdeki düşüş dengelenir. Yaşla birlikte atakların sayısı ve süresi azalır. Yürüyüş anormallikleri ergenlik döneminde daha da kötüleşiyor gibi görünüyor. Dravet sendromlu kişilerde ani, beklenmedik ölüm riski genel popülasyondan daha fazladır, ancak bu risk hala küçüktür.

Benzer konularda hazırlanmış diğer makaleler

Mehmet Saltuerk

++++++++++++++++++++++++++
Dipl. Biologe Mehmet Saltürk
The Institute for Genetics
of the University of Cologne
++++++++++++++++++++++++++

Kaynaklar

Din ve maneviyatın nörolojik boyutu

Din ve maneviyat konusu yüzyıllar boyunca birçok kültürde öne çıkan unsurlar olmuştur ancak bu konuda yapılan elektroensefalografi (EEG), elektrofizyoloji, fonksiyonel manyetik rezonans görüntüleme (fMRI), manyetik rezonans görüntüleme (MRI), pozitron emisyon tomografisi (PET) gibi görüntüleme teknikleri ile genetik ve nörolojik çalışmalar din ve maneviyatın artık bilimin de konusu olduğunu gösteriyor. Nöroteoloji, veya biyoteoloji olarak adlandırılan bilimin bu dallarında din ve maneviyatın nöral (sinirsel) izleri aranmaktadır.

Nöroteoloji ya da diğer adıyla biyoteoloji konusunda çalışan bilim insanları, objektif sinirsel fenomenlerin subjektif maneviyat deneyimleri ile korelasyonlarını inceleyerek din ve maneviyat konusunda hipotezler geliştirmektedirler ve bu konuda yaptıkları çalışmalar ile maneviyat ve din olarak kategorize edilebilecek geleneksel öznel deneyimlerin nörolojik ve evrimsel düzlemde nesnel izleri sürmektedirler.

Epilepsi, beyin yaralanmaları ve dini eğilimler konusunda yapılan bazı çalışmalara örnekler

Epilepsi ve aşırı dini eğilimler arasındaki ilişki yüzyıldan beri bilinmektedir. Yakın tarihli bir çok çalışmada dindarlık, manevi deneyim ve dine yatkınlık ile epilepsi arasında nörolojik bir ilişki olduğunu bulundu. Bu bulgular insan beynindeki din ve nöropsikolojik süreçler arasındaki bağlantıya ışık tutuyor (1).
1975 yılında yayınlanan bir araştırmada temporal lob epilepsi olan hastaların aşırı dindarlık davranışlarında gözle görülür değişiklikler geliştirdiği belirtiliyor (2).
1998 yılında yayınlanan Phantoms in the Brain: Probing the Mysteries of the Human Mind adındaki bir kitapta ise temporal lob epilepsi hastalarının dini içerikli kelimelere karşı artan bir şekilde fizyolojik tepki gösterdikleri yer alıyor (3).
MRT ve fMRI, EEG gibi modern görüntüleme yöntemleri ile de meditasyon ve dinin beynin ödüllendirme merkezini açık bir şekilde etkilediği görüntülenebiliyor (4)(5).

Bunun dışında belirli beyin yaralanmalarının veya epileptik nöbetlerin dini duyguları etkileyebileceği veya azaltabileceğini gösteren kanıtlar da bulunmaktadır.

Dindarlık ilk olarak beyin sapında gelişiyor

29 Haziran 2021 tarihli Biological Psychiatry dergisinde yayınlanan bir araştırmada ise din ve manevi duyguların beynin hangi bölgesinde ortaya çıktığı araştırıldı ve araştırma sonunda beyin sapında dini duyguların oluştuğu önemli bir merkez keşfettiler.

Araştırmacılar, keşfedilen bu bölgenin evrimsel geçmişinin oldukça eskilere dayandığını ve bu bölgesinin sadece biz memelilerde değil sürüngenler ve balıklarda da bulunduğunu, bu nedenle bunun şaşırtıcı bir gelişme olduğunu belirtiyorlar

Beyni hasar gören hastalarla yapılan bir araştırma

Boston’daki Brigham and Women’s Hastanesinde 88 hastanın beyin tümörü ve çeşitli nedenler beyinlerinin farklı bölümlerinin çıkarılması gerekiyordu. Hastalar, hem ameliyattan önce hem de ameliyattan sonra dini inançları ile maneviyatı konusunda ayrıntılı bir ankete tabi tutuldular.

Sonuç

Hasar görmüş bölgeye bağlı olarak hastaların dini duygularında azalma veya artma görüldü.

Beyin operasyonu geçirenlerin çoğunun dini inancında önemli bir değişiklik olmamakla beraber beyin sapının belirli bir bölümüne yapılan bazı müdahalelerde farklı sonuç elde edildi. Eğer hastanın beynin Periaqueductal grey (PAG) bölgesi hasar görmüş ise, ruhsal algı kökten değişiyor. Bu bölgeye yapılan müdahaleler hem dini duyguları engelleyici hem de teşvik edici alanların var olduğunu gösteriyor. Buna göre, Periaqueductal grey (PAG)‘daki bazı sinir düğümlerinin bulunduğu üst bölgenin alınması durumunda dini inancın önemli ölçüde azalırken, alt alanların alınması durumunda dini ve manevi duygular artıyor (6)(7).

Araştırmayı yapan ekip, Vietnam Savaşı sırasında kafa travması sonucu beyninin belirli bölgeleri alınmış 100’den Amerikan askerinin verilerini kullanarak bu sonuçları doğruladı.

Mehmet Saltuerk

++++++++++++++++++++++++++
Dipl. Biologe Mehmet Saltürk
The Institute for Genetics
of the University of Cologne
++++++++++++++++++++++++++

Kaynaklar

Bu blogdaki makaleler bir başka yayın organında kaynak gösterilmeden yayınlanamaz, çoğaltılamaz ve kullanılamaz.

COVID-19 tedavisinde umut veren ilaç çalışmaları

Korona salgınına karşı en etkili silah aşılar olsa da Mayıs 2021 tarihi itibarı ile Covid-19’a karşı etkili bir ilaç hâla bulunamadı.

Halihazırda kullanılan ilaçlar arasında virüs replikasyonunu / kopyalanmasını durduran remdesivir ve antikor preparatları gibi antiviral ajanlarlar kullanılsa da bunlar yalnızca enfeksiyonun başlangıcında etkili olan ama hastalığın ilerleyen safhasında yetersiz kalan ilaçlardır. Şiddetli seyreden vakalarda ise aşırı inflamatuar reaksiyonların etkisini biraz olsun azaltmak için deksametazon gibi kortizon preparatlar kullanılmaktadır.

Etkili ilaç çalışmaları devam ediyor

Aşı çalışmalarının yanı sıra hastalığın tedavisinde kullanılacak etkili ilaçlar ve yöntemler birçok araştırma enstitüsü, laboratuvar ve firma tarafından yoğun bir şekilde araştırılıyor.

Aşağıda, çalışmaları devam eden ilaçlar ile ilgili üç önemli araştırma yer almaktadır.

Araştırma : Yapışkan bir molekül (bloke edici özelliğe sahip DNA parçası)

Almanya’da yapılan bir araştırmada SARS-CoV-2 korona virüsün vücuda girmesini engelleyen etkili bir molekül keşfedildi. Bu molekül kısa bir DNA ipliğinden oluşuyor ve virüsün hücreye bağlanarak enfekte olmasına sebep olan spike proteine yapışarak virüsün hücreye girmesini engelliyor.

Şimdilik hücre kültürlerinde denenen ve başarılı sonuçlar elde edilen bu molekülün mutasyon geçiren virüslerde de etkili olacağı bekleniyor zira yapışma spike proteinin bağlanma bölgesinde gerçekleşmiyor. Bonn Üniversitesi tarafından gerçekleştirilen bu aptamer*, hidrojen bağları ve elektrostatik çekim yoluyla tıpkı bir antikor gibi davranarak spike proteine sıkıca bağlanıyor ve virüs hücreye girmeden bloke ediliyor.

Açıklama

SARS-CoV-2 virüsü, yüzeyinde bulunan spike proteinleri sayesinde hücrelerimizde yer alan ACE2 reseptörlerine (almaclara) bağlanarak hücreye girer.

Bonn Üniversitesindeki araştırmacıları “Spike protein bir şekilde bloke edilebilirse hücre SARS-CoV-2 tarafında enfekte edilemez” fikrinden yola çıkarak etkili bir molekül bulma arayışı içine girdiler.

Araştırmacılar, önce hangi aptamerin spike proteini bloke edeceğini bulmak için çok sayıda farklı aptamer varyantı oluşturdular ve otomatik bir test ile spike proteine bağlanma gücünü (afinitelerini) ölçtüler.

Aranan molekül bulundu : Çalışmalar sonunda SP6 adında bir aptamerin spike proteine bağlanarak proteinin birbirine yapışmasını sağladığı ve böylece virüsün enfekte etme yeteneğini kaybettiği bulundu. Yani virüs hücreye bağlanıyor ama SP6 aptameri hücreye girmesini engelliyor.

Mekanizmanın nasıl çalıştığı hâla bilinmiyor (ilginç olan bir şey var) : SP6 aptameri spike proteine bağlanarak enfeksiyonu önlüyor ama bunun nasıl olduğu hâla net olarak anlaşılmış değil. Zira SP6 aptameri, spike proteinin S1 kısmında bulunan ve hücreye kenetlendiği RBD (Rezeptorbindesdomäne) kısmına değil de S2 denen aşağı kısmına bağlanıyor. Oysa burası antikorların virüse bağlanarak virüsü etkisiz hale getirdiği kısım. Nasıl oluyorda SP6 aptameri bağlanma bölgesi RBD’ye değilde fonksiyonel bir bölge olan S2 bölgesine bağlanarak virüsün hücreye girmesini engelliyor. Bu garip fenomen hâla çözülebilmiş değil.

Sonuç

SP6’in laboratuvarda elde edilen bu olumlu etkisi önce hayvan deneylerinde test edilerek doğrulanması ve ardından Faz 1, Faz 2 ve Faz 3 klinik çalışmalara geçilmesi gerekiyor. SP6’in insanlarda tedavi amacı ile ne zaman kullanılacağı henüz bilinmiyor ama mevcut durumun aciliyeti göz önüne tutulduğunda süreç hızlanacak gibi görünüyo… (1).

2. Araştırma : Covid-19 tedavisinde “Astım Spreyi” başarı oldu

Yaygın kullanılan bir astım spreyi şiddetli Covid-19 seyrini önlemede yardımcı olabilir.

Çin, İtalya ve ABD’deki kliniklerde Covid 19 tedavisi gören ve aynı zamanda kronik astım ve koas gibi akciğer hastalıkları bulunan hastaların Covid 19 semptomlarını çok hafif geçirdiği bilgisi Oxford Üniversitesi araştırmacılarını harekete geçirdi. Araştırmacılar bu durumun astım hastalarının tedavide inhale ettikleri glukokortikoidlerin** yaygın kullanımına bağlı olabileceğinden şüphelendiler.

Budesonid ile yapılan tedavi

Araştırma için korona virüs enfeksiyonu teşhisi konulan 146 kişinin yarısına günde iki kez 800 mikrogram astım ve kronik solunum yolu hastalıkları için kullanılan budesonid*** verildi ve hastaların sağlık durumu 7. ve 14. günde ayrıntılı bir şekilde incelendi ve 28. günde son testleri yapıldı.

Sonuç

Uzmanlar, tamamının evde tedavi gördüğü Covid 19 hastalarının ilerleyen zamanda yaklaşık yüzde 20’sinin ağırlaşarak hastaneye kaldırılacağını tahmin ediyordu ama durum sürpriz bir şekilde budesonid verilen grubun lehine gelişti.

Sonuçlar özetle şöyle

Budesonid ile tedavi gören Covid 19 hastalarının hastaneye yatma riskinin yüzde 90 azaldığı ve semptomların hafiflediği görüldü. Buna göre astım spreyi verilen grupta sadece bir hasta şiddetli semptomlar göstererek hastaneye kaldırılırken (bu durum nispi riskte yüzde 91’lik bir azalmaya tekabül ediyor), budesonid verilmeyen kontrol grubunda bu oran yüzde 14 oldu.
Budesonid, Covid 19 hastalığının süresinde de net bir etki gösterdi. Buna göre budesonid grubunda ortalama iyileşme süresinin 8 gün olurken, bu süre kontrol grubunda 12 gün oldu.
Budesonid grubundaki hastaların yüzde 10’unda semptomlar görülürken, bu oran kontrol grubundaki hastalarda yüzde 30 oldu. Ayrıca budesonid grubundaki hastaların ateşi daha düşüktü.

Budesonide etkili bir tedavi yöntemi olabilir

Araştırma yapan ekibin lideri Ramakrishnan sonuçlar için şöyle dedi: “Budesonid basit, güvenli, daha önce denenmiş ve de kolayca ulaşılabilen ucuz bir ilaç. Bu yüzden budesonid, Covid19 hastalarına hastaneye yatmadan ve şiddetli semptomlar göstermeden ayakta tedavi görme imkanı sunacaktır.”

Barcelona Üniversitesinden doktorlar da bu sonuçları bir fırsat olarak görüyor ve Lancet dergisine yayınlanan bu araştırma için şöyle diyorlar: “Bu çalışma, kolayca erişilebilen budesonidin Covid-19’a karşı etkili olduğunu gösteren ilk çalışmadır ve daha fazla hastanın katıldığı bir çalışma ile teyid edilmelidir” (2).

3. Araştırma : Hepatit C ilaçları remdesivir’i daha etkili hale getiriyor

Korona virüs tedavisinde kullanılan remdesivir‘in etkisini on kat daha arttıran bir yol bulundu.

Bilindiği gibi remdesivir, hücreye giren virüs RNA’sının kendini kopyalamasını bloke ederek virüsün çoğalmasını engelliyor. Antiviral özelliğe sahip olan bu ilaç hastalığın erken aşamasında etki gösterirken ileri aşamada yetersiz kalıyor.

Hepatit C ilaçları remdesivir’i daha etkili hale getiriyor

Açıklama : Hem hepatit C hem de SARS-CoV-2 proteinlerini parçalayan proteaz enzimlerinin yapısal olarak birbirine benzemesi araştırmacıların aklına Hapatit C için kullanılan aktif maddelerin Covid 19 tedavisinde de kullanılabileceği fikrini getirdi. Bunun için daha önce hepatit C’ye karşı geliştirilmiş 10 proteaz inhibitörü bir bilgisayar programı yardımı ile SARS-CoV-2 proteinine bağlanıp bağlanamayacağı araştırıldı.

Bilgisayar programı 10 hepatit C inhibitörünün hepsinin koronavirüsün bağlanma cebine sığdığını ve inhibe (engelleme) edici bir etkiye sahip olabileceğini gösterdi.

10 ajan ile yapılan bu sanal deney laboratuvar ortamında korona virüs ile enfekte olmuş insan hücre kültürleri ile tekrarlandı ve 10 ajandan 7’sinin proteaz aktivitesini baskılayarak virüsün replikasyonunu önlediği bulundu. Aslında bu durum bekleniyordu ama araştırmada beklenmeyen bir başka şey daha bulundu. 10 ajandan 4’ünün (simeprevir, vaniprevir, paritaprevir ve grazoprevir) ana proteaza değil de SARS-CoV-2’nin ikinci proteazına, papain benzeri proteaza (PLpro) bağlandı.

Sonuç

Remdesivir, dört Hepatit C ajanı ile birlikte kullanıldığında 10 kat daha etkili : Hepatit C tedavisinde kullanılan ve mekanizması hâla çözülemeyen bu dört ajanın beklenmedik inhibe edici özelliği Covid 19 tedavisinde kullanılan remdesivir’in etkisini 10 kat daha artırdı.

Texas üniversitesi tarafından konu ile ilgili yapılan açıklamada, oluşturulan bu yeni kombinasyonun hastalığın ileri aşamalarında bile virüsün RNAsini bloke ederek çoğalmasını engellediği belirtiliyor (3).

***

Aptamer*: Kısa, tek iplikli DNA parçası
Glucocorticoid**: Glukokortikoidler (GC), adrenal bezlerden günlük ritimde veya stres durumunda salgılanan steroid hormonlardır. Hem vücutta salgılanmakta hem de sentetik olarak üretilmektedir. İnsanda salgılanan en önemli glukokortikoid kortizoldür. (wikipedia)
Budesonid***: Budesonid Astım, KOAH, akciğer hastalıkları, iltihaplı bağırsak hastalıkları tedavisinde kullanılan sentetik bir glukokortikoiddir.

Benzer konularda hazırlanmış diğer makaleler

Korona: B.1.1.7 varyantlı virüsler ne kadar tehlikeli
Benzer konularda hazırlanmış diğer makaleler
Korona: Bir mutasyonun zafere yürüyüşü
Korona: Aşı çalışmalarında ilk gelişmeler
Covid-19

Mehmet Saltuerk

++++++++++++++++++++++++++
Dipl. Biologe Mehmet Saltürk
The Institute for Genetics
of the University of Cologne
++++++++++++++++++++++++++

Kaynaklar

Bu blogdaki makaleler bir başka yayın organında kaynak gösterilmeden yayınlanamaz, çoğaltılamaz ve kullanılamaz.

Korona: B.1.1.7 varyantlı virüsler ne kadar tehlikeli

20 ve 21 Eylül 2020 tarihlerinde güney İngiltere ve Londra’dan alınan örneklerde SARS-CoV-2 ‘in B.1.1.7 adında yeni varyantı ortaya çıktı. İngiltere’de hızla yayılan ve daha önce dolaşan varyantlardan çok daha bulaşıcı olan virüsün bu yeni formu tüm dünyada endişelere yol açtı ama virüsün geliştirilen aşıları etkisiz kılacağı veya daha ağır hastalığa neden olacağına dair şimdilik hiçbir kanıt yok. Ancak birçok soru halâ açık.

Aslında SARS-CoV-2, yavaş mutasyona uğrayan virüsler grubuna ait bir virüstür. Bu virüste ortalama olarak ayda yalnızca bir veya iki mutasyon ortaya çıkar ve bu mutasyonlar şimdiye kadar hastalığın seyrini neredeyse hiç değiştirmediği gibi geliştirilen aşıların etkisi bu değişiklikler nedeniyle henüz tehlikeye girmedi.

Not: Bilinen mutantlar arasında şu anda dünya çapında hakim olan G614 varyantının yanı sıra 2020 yaz aylarında İspanya’da ortaya çıkan 20A.EU1 türü yer alıyor. Danimarka’da vizon çiftliklerinde keşfedilen ancak hızlı bir şekilde etkisini kaybeden Cluster 5 mutantı büyük ölçüde ortadan kalkmış gibi görünüyor

Yeni B.1.1.7 varyantı hızla yayılıyor

Uzmanlar arasında bu mutasyonun virüsün davranışını önemli ölçüde değiştirmiş olabileceği yönünde kuşkular ortaya çıktı. 20 ve 21 Eylül 2020 tarihlerinde güney İngiltere ve Londra’dan alınan örneklerde 1.600’den fazla vaka tespit edildi. Ancak epidemiyologlar B.1.1.7 varyantı ile çok daha fazla kişinin enfekte olduğu varsaymaktadır. İngiliz hükümeti tarafından yapılan açıklamada, kasım ayı ortasında Londra çevresinde test edilen vakaların yaklaşık % 26’nın B.1.1.7 varyantlı virüsler olduğu, aralık ayının ikinci haftasında bu oranın önemli ölçüde artarak tüm vakaların yüzde 60’nı oluşturduğu bildirildi.

Eşi görülmemiş sayıda mutasyon

Edinburgh Üniversitesi’nden Andrew Rambaut yeni mutasyon ile ilgili şöyle dedi: “B.1.1.7 hattında normalden daha fazla genetik değişiklik var. Buna göre, yeni SARS-CoV-2, orjinal tipten farklı olarak 3’ü tamamıyla kaybolmuş, 14 hatta ise değişmiş Amino Asitler yer almaktadır.” Andrew Rambaut, 14 hatta amino asit değişikliğinin, Covid-19 küresel genetik envanterinde şimdiye kadar görülmemiş bir durum olduğunu belirtiliyor.

Virologlar, bu kadar çok mutasyonun bu kadar kısa zamanda ve neredeyse aynı anda meydana gelmesinin özel koşullar altında gelişmiş olmasından şüpheleniyorlar. Buna göre uzmanlar, B.1.1.7 varyantının bağışıklığı baskılanmış ve SARS-CoV-2 ile enfekte olmuş hastalarda gelişmiş olabileceğini düşünüyor.

Mutasyon nasıl ortaya çıktığı konusunda bir hipotez

Bunu nasıl olduğu konusunda tahminler biraz spekülatif olmak beraber kendi içinde mantıklı gibi görünüyor.

Bunlardan biri şöyle: Bağışıklığı baskılanmış ve SARS-CoV-2 ile enfekte olmuş hastaların viral yükleri genellikle yüksektir ve bu hastalarda koronavirüs enfeksiyonu aylarca sürebilir. Bu hastalar, korona virüsü ile enfekte olmuş ve daha sonra iyileşmiş hastalardan alınan antikor içeren nekahet plazma ile tedavi edildiler. Plazma içerisinde gözden kaçmış olası bir virüsün bulunması ve bu virüsün uzun süre vücutta kalarak evrim geçirmesi bizi B.1.1.7 varyantının olağandışı genetiğinin, olağan dışı hipotezine götürüyor.

Spike proteininde sekiz değişiklik

Bu mutasyonlardan sekizi, koronavirüsün hücrelere bağlandığı Spike Proteinde bulunuyor. Vücudumuzun ürettiği antikorlar ve aşılar bu proteine bağlandığından, virüsün Spike Proteininde meydana getirdiği değişiklikler özellikle endişe vericidir. Spike Proteinin bağlanma alanındaki bir değişiklik, koronavirüsün hücrelere daha etkili bir şekilde nüfuz etmesine yardımcı olabilir. Bu değişiklik virüsü potansiyel olarak daha bulaşıcı hale getirebileceği gibi çoğalma ve daha başka olumsuzlukları da kolaylaştırabilir.

B.1.1.7 varyantının virüsün davranışında ne gibi değişikliklere sebep olduğu (veya olacağı) henüz tam olarak bilinmemektedir. Bununla birlikte, bazı genetik değişiklikler endişe kaynağı olmaktadır. Bunlardan biri proteinin bağlanma bölgesindeki amino asitin 501. pozisyonundaki “N501Y” dir.

Mutasyonlar hücreye bağlanmayı kolaylaştırıyor

Deneysel veriler, N501Y-mutasyonu nun, virüsün insan hücrelerindeki kenetlenme bölgesi olan ACE2 reseptör-afinitesini (bağlanmasını) artırabileceğini göstermektedir. Fare ve hücre kültürleri ile yapılan deneyler bu mutasyonun SARS-CoV-2’nin bulaşıcılığını arttırdığını gösterdi. (Bu durum N439K ve Y453F mutasyonları için de geçerli olabilir.)

Ayrıca yapılan araştırmalarda, spike proteininin iki alt birimini ayıran bölgede bulunan P681H adındaki mutasyonun da virüsün solunum sistemi hücrelerine nüfuz etmesini kolaylaştırarak bulaşıcılığı arttırdığı saptandı.

Yüksek R-Değeri, yüksek bulaşıcılık

Yapılan araştırmaların ilk verileri B.1.1.7 varyantına sahip virüslerin önceki koronavirüs varyantlarından daha hızlı ve daha kolay yayıldığını gösteriyor.

Yapılan ilk testler bu virüs türünün büyüme oranının orijinal türe göre yaklaşık % 70 daha yüksek olduğunu gösteriyor. Ayrıca NERVTAG uzmanlar panelinde B.1.1.7 varyantına sahip virüslerin 0,39 ila 0,93 daha yüksek bir R-Değerine (basic reproduction number) sahip olduğu belirtildi.

Açıklama: R-değeri, enfekte bir kişinin ortalama olarak kaç kişiyi enfekte ettiğini gösterir. Pandemiyle savaşta temel hedef bu değeri 1’in altında tutmaktır, çünkü yeni enfeksiyonların sayısı ancak R-değerinin 1’in altına düşmesi ile azalır.

East Anglia Üniversitesi’nden yapılan açıklamada, R-Değerinin 0,4 veya daha fazla artırmasının son derece kötü bir gösterge olduğu, değerlerin böyle devam etmesi durumunda radikal karantina önlemlerinin bile yeterli olmayacağı belirtildi.

London School of Hygiene & Tropical Medicine‘den John Edmunds de aşağı yukarı aynı görüşte. Edmunds, “Zorlu günler bizi bekliyor, B.1.1.7 varyantlı virüsleri kontrol etmek için daha fazla kısıtlayıcı önlemler alınması gerekli olabilir.” dedi.

Bu mutasyon mevcut aşıları etkiler mi?

Covid- 19 Genomics UK Consortium tarafından 19.12.2020 tarihinde konu ile ilgili yaptığı açıklamada, tartışılan mutasyonlardan herhangi birinin Covid-19’un seyrini ve şiddetini etkileyeceğine veya mevcut aşıların etkisini bozacağına dair elde net kanıtların olmadığı belirtildi.

Düsseldorf Üniversite Hastanesinden virolog Jörg Timm, yapılan çalışmalardan elde edilen bilgilerin halâ çok eksik olduğu, yeni varyantın biyolojik özelliklerinin tamamıyla anlaşılması ancak yapılacak kapsamlı laboratuvar testler ile ortaya çıkacak dedi.

Benzer konularda hazırlanmış diğer makaleler

Mehmet Saltuerk

++++++++++++++++++++++++
Dipl. Biologe Mehmet Saltürk
The Institute for Genetics
of the University of Cologne
++++++++++++++++++++++++

Kaynaklar

Bu blogdaki makaleler bir başka yayın organında kaynak gösterilmeden yayınlanamaz, çoğaltılamaz ve kullanılamaz.

Genetik Hastalıklar: Osteogenezis imperfekta (OI)

Tanım

Halk arasında “cam kemik hastalığı” olarak adlandırılan Osteogenezis imperfekta (OI), nadir görülen genetik bir hastalıktır. Hastalık çeşitli genlerde meydana gelen mutasyonlardan kaynaklanır. Bu mutasyonlar kollajen adında bir proteinin yanlış sentezlenmesine yol açar. Hastalar yapısı bozulan bu protein nedeniyle başta ciddi kemik kırılmaları olmak üzere hayat boyu yaşamı kısıtlayıcı birçok semptomla karşı karşıya kalabilirler.

Hastalarının kemikleri görünürde bir neden olmaksızın veya hafif travmada kolayca kırılabilir. Birden fazla kırıklar yaygındır hatta doğumdan önce bile ciddi kırık vakaları olabilir. Hafif vakalarda ise yaşam boyunca yalnızca birkaç kırık olabilir.

Osteogenezis imperfekta, çoğunlukla kemiklerleri etkilemesine rağmen dişler, gözler, kulaklar ve iç organlar da bu hastalıktan etkilenebilir.

Epidemiyoloji

Hastalığın toplumda görülme sıklığının 1: 1.000 ile 1: 30.000 arasında olduğunu gösteren farklı görüşler vardır. Literatürler bu farklı frekans bilgisi için hafif formlarının geç teşhis edilmesini gösteriyor. Bu durum Osteogenezis imperfektanın toplumda ne sıklıkta olduğunu belirlemesini güçleştiriyor.

Nedenleri

OI, genetik olarak heterojen bir hastalık grubudur ve nadir görülen özel formları vardır. Hastalık, hem otozomal dominant, hem de otozomal resesif olarak miras alınır. En hafif görülen Tip I formu ile orta ve şiddetli formların % 77’si COL1A1 ve COL1A2 genlerindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Orta ve şiddetli vakaların yaklaşık % 9’unun sebebi ise IFITM5 genindeki mutasyonlar dır. Klinik semptomların şiddeti mutasyonun türü ve hangi gende bulunduğuna bağlı olarak değişir.

Açıklama: COL1A1 ve COL1A2 genleri, Tip I kollajen proteini sentezlemek için gerekli talimatları içerirler. Bu protein, deri, kemik ve diğer bağ dokularında bolca bulunarak vücudun sağlam güçlü kalmasını sağlar.

Osteogenezis imperfekta Tip I, genellikle COL1A1 genindeki ve daha az olarak da COL1A2 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Bu mutasyonlar üretilen Tip I kollajen proteinin yapısını bozmaz ama miktarını azaltır, bu da bağ dokuları, özellikle kemikleri zayıflatır.

Diğer genlerdeki mutasyonlar nadir görülen Osteogenezis imperfekta nın diğer formlarına neden olur. Bu genlerin bir kısmı regülatör genlerdir. Regülatör genler Tip I kollajeni senteleyen geni regüle ederek Tip I kollajenin olgun forma dönüşmesine yardımcı olurlar. Bu genlerdeki mutasyonlar, Tip I kollajenin üretimindeki farklı aşamaları bozar. Bu değişiklikler bağ dokularını zayıflatarak ciddi kemik anormalliklerine ve büyüme sorunlarına yol açarlar.

OI’nin nadir görülen otozomal resesif kalıtımsal özel formları çoğunlukla spesifik klinik özelliklerle karakterizedir. Bu genlerin analizi kapsamlı klinik değerlendirmeler ile yapılır.

OI’nin semptomları

Osteogenezis imperfekta nın (OI) semptomları, formlar arasında farklılıklar gösterir. Bu yüzden genel semptomlar çok hafiften şiddetliye kadar değişebilir. Öyleki hastalığın şiddeti aynı ailenin hasta bireyler arasında bile farklılıklar gösterebilir.

Osteogenezis imperfektanın ana semptomu kırık kemiklerdir. Kemikler çok kolay kırılabilir, hatta bebeklerde bez değiştirirken veya geğirirken bile kemiklerin kırılması mümkündür.

Belirgin semptomlar:

Kolayca kırılan kemikler
Kemik deformiteleri ve bacakların fleksiyonunda sorunlar
Bacakların eğilmesi ve skolyoz adı verilen kavisli omurga
Varil şeklinde bir göğüs
Eğimli bir sırt
Gevşek eklemler (Eklemler hipermobil veya çok esnek olabilir
Bir dereceye kadar eklem veya kemik ağrısı olabilir
Zayıf kaslar ve dokular
Etkilenenlerin çoğunda kas gerginliği
Kolayca zedelenen cilt
Göz beyazlarında (sklera) renk değişikliği. Mavi veya gri olabilir. Özellikle Tip I ve VI gibi hafif formlarda daha yaygındır
Kafatasının üstünde çok sayıda ada benzeri geçişli kemikler (Wormian bones)
Erken yetişkinlikte işitme kaybı
Üçgen yüz
Diş oluşumuyla ilgili sorunlar: Yumuşak, rengi bozulmuş dişler
Solunum Problemleri
Aşırı yorgunluk hissi
Kolayca yaralann cilt
Kanama ve kolay morarma (Sık burun kanaması veya bir yaralanmadan sonra ağır kanama)
Erken yetişkinlikte başlayan işitme kaybı
Sıcak havaya karşı dayanıksızlık
Vücut ısısı nın genellikle yaklaşık 0,5 ° C daha fazla olması. (Bilimsel olarak bu fenomen hala açıklanamamıştır. Bu aynı zamanda daha kolay terleme eğilimiyle de ilişkilidir)
Kısa boy

Hafif formdaki semptomlar

Belirtiler daha azdır
Kemik deformitesi çok az veya hiç yok
Kırık kemik sayısı ve kırılma sıklığı daha az
Boy, genellikle etkilenmez
Erken işitme kaybı olabilir
Kemik kırılmaları ergenlikten sonra azalır
Ortalama bir yaşam beklentisi

Osteogenezis imperfektanın semptomları diğer hastalıklara benzeyebilir, bu yüzden kesin teşhis için daima doktor ile iletişime geçilmelidir. (17) (18) (19)

Osteogenesis imperfektanın (OI) sınıflandırması

Osteogenesis imperfektanın (OI) Tip I den Tip XIX a kadar bilinen 19 formu vardır. Aşağıda Osteogenesis imperfektanın on dokuz formundan sekizine yer verilmiştir. Ayırt edici özellikleri örtüşse de bazı türler belirti ve semptomlar bakımından farklılık gösterir.

OI Tip I (eski adıyla Osteogenesis imperfecta tarda, tip Lobstein): Genellikle 17. kromozom bulunan COL1A1 veya 7. kromozomda bulunan COL1A2 genlerindeki heterozigot mutasyondan kaynaklanır. Bu mutasyonlar Tip I kollajen miktarlarının azalmasına yol açar.

Tip I, OI’nin en hafif formudur. Genellikle çocuklar yürümeyi öğrenirken kırıklar oluşmaya başladığında fark edilir. Bu formdan etkilenen kişiler genellikle yaşamın üçüncü on yılının ortalarına kadar teşhis edilmezler.

Yenidoğan çocuklarda kırıklar nadirdir. Kırık eğilimi çocukluktan ergenliğe kadar sabittir, daha sonra azalır. Kırıklar sıklıkla kadınlarda menopozdan sonra ve erkeklerde altıncı on yıldan sonra artar.

İşitme kaybı, genellikle ergenlik çağında veya genç yetişkinlik döneminde başlayabilir, ancak daha erken de başlayabilir.

Tip I OI’li bazı hastalar bu hastalıktan çok hafif etkilenir. Bu gruptaki kişiler, ortalama yürüyebilir ve koşabilir ve gevşek eklemler gibi zar zor farkedilebilen hafif belirtilere sahiptirler. Bu durumdaki hastalar hastalıktan o kadar hafif etkilenir ki, gençlik veya yetişkinlik yıllarına kadar teşhis edilemezler.

Yaygın semptomlar:

Normale yakın boy (Boy, genellikle hastalıktan etkilenmemiş aile üyelerinden daha kısadır)
Yetişkinlik döneminde işitme kaybı. (Kadınlarda erkeklere göre iki kat fazla)
Ailelerin yaklaşık % 50’sinde, onlu yaşların sonlarından başlayarak ve dördüncü ila beşinci on yılın sonunda kademeli olarak derin sağırlık
Gözün beyaz kısmının mavileşmesi (mavi sklera)
Çoğu hastada dişler normal (nadir Dentinogenezis imperfekta)
Kalpde mitral kapak prolapsusu (Kalpteki bir ya da iki kapakçığının kalbin kasılması sırasında sol kulakçığa doğru bombeleşmesi, kubbeleşmesi ya da çökmesi)
İskelette hafif osteopeni (Düşük kemik yoğunluğu)
Değişen derecelerde çoklu kırıklar
Kafatasının üstünde çok sayıda ada benzeri geçişli kemikler (Wormian bones)
Hafif ve orta derecede eklem gevşekliği (eklem hipermobilitesi) ve kifoskolyoz (omurga eğriliği)
Ara sıra uyluk kemiğinde eğilme (femoral eğilme)
İnce ve kolay moraran cilt
Biconcave düzleştirilmiş omurlar (Her iki yüzeyi de içbükey veya oyuk olan)
Çocuk yürümeye başladığından itibaren sıklıkla ama ergenlikten sonra azalan kırı (Kırıklar genellikle deformite olmaksızın iyileşir)
Kadınlarda menopoz sonrası, erkeklerde 60-80 yaş arası kırılma sıklığı artar

OI Tip II: COL1A1 veya COL1A2 genlerindeki heterozigot mutasyondan kaynaklanır. Tip II, OI vakalarının yaklaşık % 20’sinde görülen en şiddetli formdur. Perinatal dönemde birçok perinatal kırık, uzun kemiklerde şiddetli eğilme ve kemik kırılganlığı ile karakterizedir. OI Tip II ile doğan bebeklerin % 60’ı gelişmemiş akciğer fonksiyonu nedeniyle ilk birkaç hafta içinde ölürler. Bir yıldan fazla hayatta kalmaları nadirdir. OI Tip II, otozomal dominant modelde kalıtılır. (3)

Yaygın semptomlar:

Anne karnında bebekte su toplama (İmmün olmayan hidrops)
Erken doğum
Düşük doğum ağırlığı
Kısa uzuvlar ve cücelik
Gözün beyaz kısmının mavileşmesi (mavi sklera)
Gagalı burun
Konjestif kalp yetmezliği (Kalp kaslarının yeteri kadar kan pompalayamaması sonucu oluşan kalp yetmezliği)
Akciğer yetmezliği
Doğumda var olan çok sayıda çoklu kırık
Kafatasının üstünde çok sayıda ada benzeri geçişli kemikler (Wormian bones)
Geniş buruşuk uzun kemikler
İnce deri
Geniş buruşuk uzun kemikler
İç içe geçmiş uyluk kemiği
Kalçalar ve ayaklarda deformasyonlar
Omurganın düzleşmesi (Platyspondyly)
Kafatasının üst kısmı yumuşaklık (yumuşak calvaria)
Büyük fontaneller (kafatasının ön-üst kısmı)
Düşük kalsiyum ve fosfor düzeyi (Kalvaryal mineralizasyon)
Tibial eğilme (Diz kıkırdağının tahribatına bağlı olarak bacak kemiğinde iç tarafa doğru eğilme)

OI Tip III: (Eski adıyla osteogenesis imperfecta congenita, tip Vrolik): COL1A1 veya COL1A2 genlerinden birinde meydana gelen heterozigot mutasyon dan kaynaklanır. Doğum sürecinde sıklıkla çoklu kırıklar meydana gelir. Ergenliğe kadar yaklaşık 100 kemik kırılması gerçekleşir. Fenotip özellikler değişkendir. Tipik olarak son derece kısa boy, ince, kavisli ve yumuşak kemikler, iskelet deformiteleri, skolyoz, dentinogenezis imperfekta ve işitme kaybı ile karakteristiktir. OI Tip III tüm osteogenesis imperfecta vakaların yaklaşık % 5 ni oluşturur. OI Tip III, otozomal dominant modelde kalıtılır. (4) (20)

Yaygın semptomlar:

Kısa uzuvlar, cücelik. Yetişkinlikte boy 92-108 cm
İnce üçgen yüz (Triangular face)
Normalden küçük çene (Mikrognati)
Alın ve kaş bölgesinde öne doğru çıkıklık (Frontal bossing)
İşitme kaybı
Gözün beyaz kısmının mavileşmesi (mavi sklera). (Yaşla birlikte normale döner)
Dentinogenesis imperfecta (hem birincil hem de ikincil dişler)
Akciğer atardamarında sürekli yüksek kan basıncı (Pulmoner hipertansiyon)
İnce kaburgalar
İskelette şiddetli osteoporoz ve doğumda birden fazla kırık
Büyük ön fontanel
Kafatasının üstünde çok sayıda ada benzeri geçişli kemikler (Wormian bones)
Düşük Kalsiyum ve fosfor düzeyi (Kalvaryal mineralizasyon)
Omurgalarda skolyoz, kifoz
Özellikle bel omurlarda iç bükey deformasyonlar(Codfish vertebrae)
Kalça eklemi deformiteleri (Protrüzyo Asetabulinin)
Doğumda veya yaşamın ilk 2 yılında ortaya çıkan uzun kemik deformiteleri
Birden fazla kırık nedeniyle uzuvların eğilmesi
İnce uzun kemikler
Tibial eğilme (Diz kıkırdağının tahribatına bağlı olarak bacak kemiğinde iç taraf doğru eğilme)
Kısa deforme olmuş femurlar

OI Tip IV: COL1A1 veya COL1A2 genlerindeki heterozigot mutasyondan kaynaklanır. OI Tip IV, OI’nin orta dereceli bir formudur. Hastalıktan etkilenenlerin yaklaşık yarısında işitme kaybı vardır. Sklera genellikle beyazdır ya da hafif mavimsi dir. Bu formdakiler de kısa boyludur ve kemiklerde sadece hafif deformasyonlara vardır. Kemiklerin kırılma ve deformasyon eğilimi Tip III e göre daha azdır. Tekerlekli sandalye gerekli değildir. OI IV, otozomal dominant modelde kalıtılır. (6) (7)

Yaygın semptomlar:

Kısa boy
İşitme kaybı
Orta ve iç kulakta anormal kemik yapısı (Otoskleroz)
Gözün beyaz kısmının mavileşmesi (mavi sklera). Soluk mavi skleralar (vakaların% 10’u)
Dişlerde Dentinogenezis imperfekta
İskelette değişken derecelerde çoklu kırıklar.
Hafif-orta derecede iskelet deformitesi
Kafatasının üstünde çok sayıda ada benzeri geçişli kemikler (Wormian bones)
Omurgalarda skolyoz kifoz
Biconcave vertebra (Düzleşmiş omurlar: her iki yüzeyi de içbükey veya oyuk)
Uzuvlarda doğumda mevcut olan femoral eğilme, zamanla düzelme
Birden fazla kırık nedeniyle eğilmiş uzuvlar
Doğum sancıları sırasında veya doğumdan sonraki dönemde ortaya çıkabilen kırıklar
Ergenlikten sonra azalan ancak menopozdan sonra artan kırıklar
Hafif-orta derecede iskelet deformitesi ve değişken derecelerde çoklu kırıklar

OI Tip V: 11. kromozomda bulunan IFITM5 genindeki heterozigot mutasyondan kaynaklanır. OI Tip V, orta şiddettedir ve görünüm ve semptomlar açısından Tip IV’e benzer. Belirgin özellikler arasında kırık veya cerrahi bölgelerde oluşabilen hipertrofik nasırlar ve radius ile ulna (ön koldaki 2 kemik) arasındaki zarın kireçlenmesi nedeniyle sınırlı önkol hareketi. OI V, otozomal dominant modelde kalıtılır. (5) (8) (9)

Yaygın semptomlar:

Doğum uzunluğu normal
Çocuklukta kısa boy
Doğum ağırlığı normal
Üçgen yüz
Gözün beyaz kısmının mavileşmesi (mavi sklera).
Dişlerde nadir olarak Dentinogenezis imperfekta
Nadir olarak dişlerin kesme yüzeyinde belirgin, düzensiz çıkıntılar
İskelette orta derecede deforme olan osteogenezis imperfekta
Değişken derecelerde çoklu kırıklar
İskelette düşük kalsiyum ve fosfor düzeyi (Kalvaryal mineralizasyon)
Kafatasının üstünde çok sayıda ada benzeri geçişli kemikler (Wormian bones)
Biconcave vertebra (Düzleşmiş omurlar: her iki yüzeyi de içbükey veya oyuk)
Nadir olarak transiliak biyopside mineralize edilmemiş geniş osteoid bantları
Kama şeklindeki omurlar
Önkolun sınırlı dönüşü (pronasyonu / supinasyonu)
Dirsek ve büyük eklemlerde çıkıklar (Radyal başın anterior çıkığı)
Radius ile ulna (ön koldaki 2 kemik) arasındaki zarın kireçlenmesi nedeniyle sınırlı önkol hareketi
Hiperplastik nasır
Aşırı uzayabilen eklemler (bazı hastalarda)
Eğer aile içinden birden fazla OI Tip 5 varsa aile bireyleri arasında değişen fenotipler
Aynı mutasyonu taşıyan hastalar arasında bile oldukça değişken derecede kemik kırılganlığı
Doğum öncesi yapılan ultrasonlarda kemik anomalileri görülebilir (bazı hastalarda)

OI Tip VI: 17. kromozomda bulunan SERPINF1 genindeki homozigot mutasyondan kaynaklanır. Oldukça nadir görülen bir formdur ve kemik kırılganlığı ve düşük kemik kütlesi ile karakteristiktir. Belirtiler orta düzeydedir. Tip IV’e benzer. Yapılan kemik Biyopsisinde karakteristik bir mineralizasyon kusuru ile ayırt edilir. Sklera normalden hafif mavimsi dir ve Dentinogenesis imperfecta yoktur. OI VI, otozomal resesif modelde kalıtılır. (10) (11)

Yaygın semptomlar:

Doğum öncesi kırıklar olabilir de olmayabilir de
Doğum sonrası kısa boy,
Gözün beyaz kısmının mavileşmesi (mavi sklera).
Eklem hipermobilitesi (bazı hastalarda)
Hafif kemik yaşı gecikmesi,
Kafatasının üstünde çok sayıda ada benzeri geçişli kemikler (Wormian bones)
Yumuşak kafatası (bazı hastalarda)
Omurgalarda, skolyoz, kifoz
Gecikmiş kalça gelişimi
Leğen kemiğinde, küçük pelvis ve gecikmiş kalça gelişimi
Uzun kemiklerde kırıklar (üst ve alt)
Eğik uyluk kemiği
Eğik omuzlar
Üst ekstremitelerde eğilme
Alt ekstremitelerde eğilme
Üst ekstremite kısalık
Alt ekstremitelerin kısalık
Kol ve bacak gibi büyük kas gruplarını kontrol etme yeteneğinde gecikme
Değişken şiddette kırık
İskelette Osteopeni, Kırıklar, Eklem hipermobilitesi (bazı hastalarda)

OI Tip VII: 3. kromozomda bulunan CRTAP genindeki homozigot veya bileşik heterozigot mutasyondan kaynaklanır. OI Tip VII, Osteogenezis imperfekta nin şiddetli veya öldürücü formudur. Bu form nadir bir formdur ve tüm imperfekta vakalarının % 2 ila 3’ünü oluşturduğu tahmin ediliyor. Çoklu kemik kırıkları, aşırı derecede düşük mineralizasyon ile karakterizedir. OI VII, otozomal resesif modelde kalıtılır. (12)

Yaygın ters doğum ((Breech presentation)
Normal doğum uzunluğu ama yetişkinlikte kısa boy
Normal doğum ağırlığı
Kafatası: ön fontanelde büyük açık
Kafatası: Arka suturede açık
Yuvarlak yüz
Uzun philtrum (üst dudak ile burun arasındaki mesafe)
Normal işitme
Gözün beyaz kısmının mavileşmesi (mavi sklera).
Proptozis (gözlerin birbirine göre farklı konumlanması)
Dişlerde Dentinogenezis imperfekta yok
Kanı kalpten akciğerlere taşıyan kan damarları yok (Pulmoner arter yokluğu)
Az gelişmiş pulmoner damarlar
Göğüs duvarı yapısal bozukluk (Pektus ekskavatum)
Solunum yetmezliği / pnömoniye sekonder bebeklik döneminde ölüm
işitme normal
Dar göğüs
Çoklu kaburga kırıkları
Böbrek büyümesi (Hidronefroz)
Doğumda birden fazla kırık var
Orta şiddette kemik kırılganlığı
Kafatasının üstünde çok sayıda ada benzeri geçişli kemikler (Wormian bones)
Omurgada kompresyon kırıkları
Skolyoz
Kalça kemiğinde, uzuvlarda anomaliler
Buruşuk uzun kemikler
Eğimli alt uzuvlar
El veya ayaklar normalden daha kısa ve küçük (Micromelia)
Osteopenik uzun kemikler
Doğumda birden fazla kırıklar
Ergenlik sonrası kırılmalarda azalma
Kemik yoğunluğu azlığı (Osteopeni)

OI Tip VIII: 1. kromozomda bulunan LEPRE1 genindeki homozigot veya bileşik heterozigot mutasyondan kaynaklanır. Tip VIII, İrlandalı göçmenler ve Batı Afrikalılar arasında daha yaygındır. Beyaz sklera, uzun eller ve aşırı derecede zayıflamış kemiklerle karakterizedir. OI VIII, otozomal resesif modelde kalıtılır.

Yaygın semptomlar:

Orantısız kısa boy
Kollar kısa ve cücelik
Geniş açık ön fontanel
Yumuşak kafatası
Kafatası kemikleri arasında açıklıklar (Open sutures)
Yuvarlak yüz
Gözler normal (Beyaz skleralar)
Proptozis (Gözlerin birbirine göre farklı konumlanması)
Dişlerde Dentinogenezis imperfekta yok
İnce kaburga
Varil şeklinde bir göğüs
Kırılgan kemikler
Şiddetli osteopeni
Normal kemik yaşı
Doğumda çoklu kırıklar
Eklem gevşekliği
Kafatasının üstünde çok sayıda ada benzeri geçişli kemikler (Wormian bones)
Omurgalarda skolyoz, kifoz
Platyspondyly Skolyoz
Omurgalarda kompresyon kırıkları
İnce, uzun kemikler
Dışarıya dönük bacaklar
Uzun falankslar (el ön kemikleri)
Kısa metakarplar (el arka kemikleri)
Merkezi sinir sisteminde gelişim gecikmesi

Tedavi

Osteogenezis imperfekta nın şimdilik bir tedavisi yok, ancak semptomlar hafifletebilir, kemiklerin kırılması önlenebilir ve hareket yeteneği en üst düzeye çıkarılabilir.

Hastalığın şiddetli formları göğüs kafesi ve omurganın şeklini etkileyerek yaşamı tehdit eden solunum problemlerine yol açabilir. Böyle durumlarda bazı hastaların oksijen takviyesi alması gerekebilir. Ancak birçok vakada hastalar düzenli izleme ve doğru tedavi ile sağlıklı ve üretken bir yaşam sürebilir.

Kişiden kişiye değişen bu tedavilerin optimal yaşam kalitesi sağlayabilmesi için erken müdahale önemlidir. Bu özel tedaviler doktor tarafından belirlenecek bir prosedüre göre yapmalıdır. (15) (16) (21) (22)

Semptomları önlemeye veya düzeltmeye yönelik tedaviler

Kırıkların tedavisi (Kırık kemikler için atel ve alçılar)
Zayıf bacaklar, ayak bilekleri, dizler ve bilekler için destek
Vücudu güçlendirmek ve hareketleri iyileştirmek için fizik tedavi
Kollara veya bacaklara metal çubuk yerleştirme (Rodding)
Kemikleri güçlendiren ilaçlar
Diş tedavileri (kırılgan dişler için kron gibi özel kaplamalar)
Özel yapım ekipmanlar (Tekerlekli sandalyeler, diş telleri ve yardımcı cihazlar)

Yararlı olabilecek diğer önlemler

Normal kiloda kalınmalı (Fazla kilo kemiklere stres verir)
Doktor kontrolünde güvenli egzersiz yapılmalı
D vitamini ve kalsiyum açısından zengin gıdalar tüketilmeli (Ancak yüksek doz tavsiye edilmemektedir.)
Fazla alkolden kaçınılmalı veya sadece ara sıra içilmeli
Kafein azaltılmalı
Steroid ilaçların kullanımını doktor tavsiyesine uygun yapılmalı. (Bu ilaçlar kemik
yoğunluğunu azaltır.)
Sigara içmekten kesinlikle kaçınılmalı

Benzer konularda hazırlanmış diğer makaleler

Mehmet Saltuerk

++++++++++++++++++++++++
Dipl. Biologe Mehmet Saltürk
The Institute for Genetics
of the University of Cologne
++++++++++++++++++++++++

Kaynaklar

Genetik Hastalıklar: Ehlers Danlos Syndrom (EDS)

Tanım

Ehlers-Danlos Sendromları (EDS), bağ dokusunu etkileyen nadir görülen heterojen bir hastalık grubudur*. Hastalığa kolajen sentezinin bozulması neden olur. Kolajen sentezinin bozulması ise bağ dokusunun bozulmasına sebep olur.

Bağ dokusundaki kusurlar ciltten kemiklere, eklemlerden kan damarlarına kadar birçok organ ve dokuda yaşamı tehdit eden komplikasyonlar ve semptomlara neden olur. (Heterojen bir hastalık grubu*. Aynı özelliğin (fenotip) farklı genler tarafından ortaya çıkma olgusudur.)

Epidemiyoloji

Ehlers-Danlos sendromu her iki cinste de aşağı yukarı eşit oranda görülür. Hastalığın toplumda görülme sıklığının 1: 5.000 ile 1: 10.000 arasında olduğu tahmin edilmektedir.

Semptomlar

Kollajen sentezinin bozulmasına bağlı olarak bağ dokusu bakımından zengin olan deri, kan damarları ve eklemler yetersiz gelişir ve bu da güç eksikliği, bağ dokusunun aşırı gerilmesi ve özellikle kan damarlarının kolay yırtılmasına neden olabilir. Bağırsak yırtılmaları, fıtık, omurga eğriliği ve tekrarlayan pnömotorakslar* mümkündür. (Pnömotorakslar*: Akciğerdeki havanın çeşitli nedenlerle akciğer dışı dokulara kaçışı.)

Ehlers-Danlos Sendromdan en çok etkilenen yapılar

Cilt: Ehlers-Danlos sendromundan etkilenen hastalarda cilt hyperelastic olarak bilinen boyun, yüz ve eklemlerdeki deri birkaç santimetreye kadar esnetilebilir ve serbest bırakıldığında geri çekilir. Ayrıca yaralar geç iyileşir ve yara kenarları genişleyerek atrofik alt yara izleri oluşur
Eklemler: Eklemler normalin üzerinde hareket genişliğine sahiptir (hipermobilite). Eklemler aşırı genişleyerek tuhaf hareketler gerçekleştirebilir. Çıkıklar ve yanlış hizalamalar yaygındır.
Damarlar: Hem küçük hem de büyük damarlar hamilelik, doğum veya spor esnasında olası bir travma nedeniyle ile kolayca yırtılarak tehlikeli kanamalara sebep olabilir.

Teşhis

Doktor muayenesi
Genetik inceleme
Deri biyopsisi
Görüntüleme prosedürleri

Ehlers-Danlos sendromunun teşhisi, fiziki muayeneden elde edilen semptom ve bulgulara dayanır. Bu bulgular genellikle birbirine benzer yada yakın bulgular olduğu için hastalığın hangi alt tipe ait olduğu genellikle genetik test ile teyit edilmesi gerekir.

Ehlers-Danlos sendromunun bazı formları cilt örnekleri mikroskop altında incelenerek deri biyopsisi yöntemi ile belirlenebilir.

Hastalığın seyri

Ehlers-Danlos sendromunun birçok farklı komplikasyonu olmasına rağmen hastaların çoğunda normal bir yaşam beklentisi vardır. Ancak belirli formlardaki komplikasyonlar nadir de olsa ölümcül olabilmektedir (genellikle kanama). Bazı formlarda ise hastanın yaşam kalitesi sınırlıdır.

Hamilelerde durum: Hamilelik öncesi doktor ile konuşularak hamileliğin ve doğumun bu konuda uzman bir kadın doğum uzmanı denetiminde gerçekleşmesi sağlanmalıdır. Ayrıca aile üyelerine genetik danışmanlık önerilir.

Ehlers-Danlos-Syndrom sınıflandırması

EDS sınıflandırma çalışmaları ilk olarak 1960’ların sonlarına doğru başladı. Ehlers-Danlos sendromu 1997 yılında Villefranche sınıflandırması adı verilen bir sınıflandırma ile alt bölümlere ayrıldı ve bu sınıflandırma 1988’de Berlin’de bir konferansta yayınlandı. Villefranche sınıflandırması ile hastalık ana ve ikincil kriterler olmak üzere 6 tip ile tanımlandı. Bu sınıflandırma hastalığın klinik teşhisini kolaylaştırarak benzer diğer hastalıklardan ayırt etmeye yardımcı oldu.[1]

2017 yılında Villefranche sınıflandırma tamamen revize edilerek yerini yeni tanı kriterleri aldı ve hastalık 13 alt tip ile tanımlandı. [2]

Yeni tanı kriterlerine göre artık Oksipital boynuz sendromu, Fibronektin eksikliği (EDS tıp X), ailesel Hipermobilite sendromu (EDS tip XI), X’e bağlı EDS (EDS tip V) ve Filamin A EDS Ehlers-Danlos sendromu dan sayılmıyor. [3]

Not: Bu alt tiplerin semptomlarında büyük değişiklik ve örtüşmeler bulunuyor. Bu nedenle net bir sınıflandırma, yalnızca klinik teşhis, genetik testler veya deri biyopsileri ile mümkündür.

Villefranche sınıflandırma 1997

Otozomal Dominant kalıtım yolu ile:

Klasik tip, Gene COL5A1 ve COL5A2 genleri
Hipermobil tip, gen bilinmiyor
Vasküler tip, COL3A1 geni
Artrokalazik tip, genler COL1A1 ve COL1A2 genleri

Otozomal resesif kalıtım ile:

Kifoskolyotik tip, gen PLOD1
Kermatosparaxic tip, ADAMTS2 geni

2017 deki uluslararası tanı kriterlerine göre sınıflandırma

1- Klasik EDS (cEDS) (eski adıyla tip 1 ve 2): Genetik nedenli EDS lerin yaklaşık % 90’ı COL5A2 ve COL5A genlerindeki mutasyon dan kaynaklanır. COL1A1 deki mutasyonlar nadirdir. Klasik EDS, otozomal dominant modelde kalıtılır. [4]

Yaygın semptomlar:

Oldukça elastik ve kolayca çürükler oluşturan pürüzsüz, kadifemsi cilt
Anormal yara iyileşmesi
Sıklıkla çıkıklara (luksasyonlara) ve kısmi çıkıklara (subluksasyonlara) yol açan eklem hipermobilitesi
Dirsek gibi basınç noktalarında kireçlenmiş hematomlar (Molluscoid pseudotumors)
Genellikle ön kollarda ve / veya kaval kemiğinde görülen yağlı kistler (Deri altı sferoidler)
Anormal derecede düşük kan basıncı (Hipotansiyon)
Gecikmiş motor gelişimi
Fıtıklara, rektal sarkmaya ve diğer komplikasyonlara yol açabilen doku kırılganlığı
Kanı kalpten vücudun geri kalanına dağıtan kan damarının genişlemesi
Fetal membranların doğum başlamadan önce yırtılarak hamileliğin zora girmesi (Erken membran rüptürü)

2- Klasik benzeri EDS (clEDS): TNXB genindeki mutasyonlardan kaynaklanır ve bu gen clEDS ile ilişkili tek gendir. Klasik benzeri EDS, otozomal resesif modelde kalıtılır. Kesin teşhis için genetik test gereklidir. [5]

Yaygın semptomlar:

Eklemlerin aşırı esnekliği
Yorgunluk
Düşük veya zayıf kas tonusu (Hipotoni)
Zayıf üst kol ve üst bacak kasları
Kolay morarma
Kas ağrıları
Hiperelastik ve ince cilt
İskelet kası dejenerasyonu
Duyusal nöropati (duyu sinirlerinde hasar)
Eklem ağrısı
Aşırı gerilebilir ve kadifemsi bir cilt
Genellikle omuz ve ayak bileklerinde tekrarlayan çıkıklar
Cilt kolayca yaralanabilir veya kendiliğinden ekimozlar oluşur

3- Kardiyak-valvüler EDS (cvEDS): COL1A2 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır ve bu gen cvEDS ile ilişkili tek gendir. Kardiyak-valvüler EDS, otozomal resesif modelde kalıtılır. Kesin teşhis için genetik test gereklidir.

Yaygın semptomlar:

Kalp kapakçıklarının giderek zayıflaması
Yüksek tansiyon veya arter hastalığı
Kolayca moraran ince cilt
Eklemlerin kararsızlığı, tekrarlayan çıkıklar veya kırıklar, yürüme zorluğu ve ellerde zayıf tutuş
Skolyoz veya omurganın anormal yana doğru eğriliği
Şiddetli ve ilerleyen kalp kapak sorunları (aort kapağı, mitral kapak)
Deride aşırı uzayabilirlik
Atrofik skarlar, ince deri, kolay morarma
Eklem hipermobilitesi [5]

4- Vasküler EDS (vEDS) (eski adıyla tip 4): COL3A1 genindeki heterozigot bir mutasyon sebep olur. Vasküler EDS, otozomal dominant modelde kalıtılır.

Yaygın semptomlar:

Arterin balon gibi genişlemesi(anevrizma), diseksiyon veya rüptür (damar iç duvar veya bir iç organın yırtılması)
Bağırsak yırtılması
Hamilelik sırasında uterus rüptürü(yırtılması
İnce, yarı saydam hematoma belirgin eğilimli cilt (özellikle göğüs / karın bölgesinde fark edilir)
Karakteristik yüz görünümü (dudaklarda ince vermilyon, mikrognati, dar burun, belirgin gözler)
Ekstremitelerde, özellikle ellerde yaşlı görünüm (Acrogeria)
Göz damarlarında anomaliler (Karotis-kavernöz sinüs arteriyovenöz fistül)
Tendon / kas rüptürü
Erken başlangıçlı varisli damarlar
Akciğerleri çevreleyen plevral boşlukta kan ve hava birikimi (Pnömotoraks / hemopnömotoraks)
Kolay morarma (spontan veya minimal travma ile)
Kronik eklem çıkıkları (subluksasyonları)
Kalçanın doğuştan çıkığı
Çarpık ayak (Talipes ekinovarus)
Küçük eklemlerde aşırı hareketlilik (hipermobilitesi) [5] [18]

5- Hipermobil EDS (hEDS) (eski adıyla tip 3): Hipermobil EDS’in genetik neden henüz bilinmemektedir. Hipermobil EDS, otozomal dominant modelde kalıtılır. Hipermobil EDS (hEDS) tanısı için henüz tanımlanmış gen bulunamamıştır o yüzden hEDS tanısı ancak klinik bulgularla yapılır.

Yaygın semptomlar:

İpeksi bir cilt ve ciltte hafif esneme
Hem büyük (dirsek ve dizler) hem de küçük (el ve ayak parmak) eklemleri etkileyen eklem hipermobilitesi
Sıklıkla omuz, diz kapağı ve / veya alt çeneyi kafatasına bağlayan eklemde eklem çıkıkları ve subluksasyonları (kısmi çıkıklar)
Hafif esnek ve kolayca moraran yumuşak, pürüzsüz cilt
Kronik kas-iskelet ağrıları
Erken başlayan kireçlenme (osteoartrit)
Kemik erimesi (osteoporoz)
Bulantı, şişkinlik, kusma, mide ekşimesi, kabızlık veya mide fıtığı gibi gastrointestinal sorunlar ayrıca mide ekşimesi veya reflü gibi sorunlar (Dismotilite)
Otonom sinir sisteminde işlev bozukluğu
Mitral kapak prolapsusu veya aort kökü genişlemesi gibi kardiyovasküler anormallikler (kanı kalpten vücudun geri kalanına dağıtan kan damarının genişlemesi)
Kadınlarda pelvik prolapsus, ağrılı adet kanaması (dismenore) ve ağrılı ilişki (disparoni)
Erken membran rüptürü veya hızlı doğum sancıları ve artan gebelik komplikasyonları
Alt eklemlerde sıklıkla çıkıklar
Kronik uzuv ve eklem ağrısı
Tendon iltihabı [19] [20] [21] [22]

6- Arthrochalasia EDS (aEDS) (eski adıyla tip 7A ve 7B): COL1A1 veya COL1A2’deki heterozigot mutasyonlardan kaynaklanır. Bu mutasyon, ilgili genin 6. Ekzonu’nun tamamen veya kısmen kaybına neden olur. aEDS, bu iki gen dışında başka bir gen ile ilişkilendirilmemiştir. Kesin teşhis için genetik test gereklidir. aEDS otozomal dominant modelde kalıtılır.

Yaygın semptomlar:

Konjenital bilateral kalça çıkığı
Çoklu ve kısmi çıkıklar
Ciltte aşırı uzayabilirlik [5]

7- Dermatosparaksis EDS (dEDS) (eski adıyla tip 7C): ADAMTS2 deki bialelik mutasyonlardan kaynaklanır ve ADAMTS2 geni dEDS ile ilişkili tek gendir. dEDS otozomal resesif modelde kalıtılır.

Yaygın semptomlar:

Son derece kırılgan olan yumuşak, hamurlu cilt, ciltte şiddetli morarma ve yara izi, özellikle yüzde sarkık ve fazla deri
Kısa boy, kısa parmaklar
Kabarık göz kapakları, mavi skleralar (gözlerin beyazları)
Bebeklerde kafatasının büyüyeceği alan olan fontanellerin/bıngıldak gecikmeli kapanması
Aşağı doğru eğimli palpebral fissürler (gözlerin aşağıya bakan dış köşeleri)
Alt çenenin yetersiz gelişmesi (Mikrognati) ile karakteristik yüz görünümü
Mesane veya diyaframın yırtılması
Hafif ila şiddetli eklem hipermobilitesi, fıtık [6] [7] [8]

8- Kifoskolyozik EDS (kEDS) (eski adıyla tip 6): PLOD1 geninde ve nadiren FKBP14 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. [5] [9] [23 ] kEDS, otozomal resesif modelde kalıtılır.

Yaygın semptomlar:

Kırılgan ve kolayca moraran aşırı uzayabilir cilt.
Sık luksasyon ve subluksasyonlara (çıkık ve kısmı çıkık) yol açan eklem hipermobilitesi
Doğumda şiddetli hipotoni (kasın harekete karşı gösterdiği direnç)
Doğumda veya yaşamın ilk yılında ortaya çıkan progresif kifoskolyoz (Omurganın göğüs veya bel bölgelerinde yana doğru eğilmesi)
Skleral kırılganlık (göz küresine koruyucu kılıfın yırtılması)
Yara iyileşmelerinde anormallikler
Uzun, ince parmaklar (Marfanoid habitus), alışılmadık derecede uzun uzuvlar (Arachnodactyly) ve batık bir göğüs (pectus excavatum) veya çıkıntılı göğüs (pectus carinatum)
Gecikmiş motor gelişimi
Kırılmaya yatkın kırılgan arterler(damarlar) ve alışılmadık derecede küçük kornealar
Mitral kapak prolapsusu (Kalbin kasılması sırasında kalp kapakçığının sol kulakçığa doğru bombeleşmesi, kubbeleşmesi ya da çökmesi)
Aort kökü genişlemesi. Kardiyovasküler anormallikler (kanı kalpten vücudun geri kalanına dağıtan kan damarının genişlemesi)
Düşük kemik yoğunluğu (Osteopeni)
Doğuştan çarpık ayak

9- Kırılgan kornea sendromu (BCS): 2 tip BCS vardır. BCS tip 1, ZNF469 genindeki mutasyonlardan, BCS tip 2 ise PRDM5 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. BCS tanısı semptomlara göre yapılır ve genetik testlerle doğrulanır. BCS, otozomal resesif bir şekilde kalıtılır.

Yaygın semptomlar:

Gözün koruyucu dış tabakasının (kornea) incelmesini ve buna bağlı olarak korneada küçük bir hasar ve ardından yırtılma
Uzağı görememe (miyop), gözlerin beyaz kısmında mavimsi bir ton (mavi sklera) ve retina dekolmanı
İşitme kaybı
Kalça kemiklerinin anormal konumlanması (kalça displazisi)
Anormal yara izi ve yumuşak cilt [10] [5]

10- Spondylodysplastic EDS (spEDS): B4GALT7, B3GALT6 veya SLC39A13’daki genlerindeki mutasyonlardan kaynaklanabilir. Ehlers-Danlos sendromları öncelikle cildi, saçlar ve iskelet sistemini etkiler. Belirtiler genellikle çocukluk veya ergenlik döneminde başlar

Yaygın semptomlar:

Çocukluk ve yetişkinlikte kısa boy (152 cm den az)
Zayıf kas tonusu (hipotoni)
Uzuvların eğilmesi
Yumuşak, ince, yarı saydam aşırı esnek bir cilt
Pes planus (düz taban)
Gecikmiş motor gelişimi
Düşük kemik-mineral yoğunluğu nedeniyle kırılgan kemikler(Osteopeni)
Hafif düzeyde zihinsel engel veya öğrenme güçlüğü
Göz problemleri
Karakteristik yüz özellikleri (üçgen yüz, geniş gözler, şişkin gözler ( proptozis), dar ağız, alçak kulaklar, kafada seyrek kıllar, düz yüz, geniş alın, mavi sklera, anormal dişler ve yarık damak (bifid uvula)
İnce, kıvırcık saçlar, seyrek kaşlar ve kirpikler
Eklem kontraktürleri ve hipermobilite
Yüzde gevşek, elastik cilt [5] [11] [15]

11- Musculocontractural EDS (mcEDS): CHST14’teki mutasyonlardan kaynaklanır. Benzer bir fenotipe sahip hastalarda DSE geninde birkaç mutasyon tanımlanmıştır. Otozomal resesif bir bağ dokusu bozukluğudur. Kesin teşhis için genetik test gereklidir.[5] [16] [17]

Yaygın semptomlar:

Adducted başparmak ve çarpık ayak sendromu (ATCS)
Konjenital malformasyonlar, başparmak ve ayaklarda kontraktürler
Tipik bir yüz görünümü ama normal bilişsel gelişim
Kasların kısalması ile oluşan eklem deformasyonu (Multipl Konjenital Eklem Kontraktürleri) karakteristik olarak addüksiyon-fleksiyon kontraktürleri ve / veya talipes ekinovarus (çarpık ayak)
Doğumda veya erken bebeklik döneminde belirgin kraniyofasiyal (kafatası ve yüz) özellikler
Cildin aşırı uzayabilirliği, kolay morarma, atrofik izlerle cilt kırılganlığı, artmış palmar kırışıklığı gibi karakteristik kutanöz özellikler

12- Miyopathik EDS (mEDS): COL12A1 genindeki heterozigot veya bialelik mutasyonlardan kaynaklanır. Kesin teşhis için genetik test gereklidir. Miyopatik EDS, otozomal dominant veya otozomal resesif modelde kalıtılır.

Yaygın semptomlar:

Erken çocukluk döneminde diz, kalça ve dirsek eklemlerinde kas güçsüzlüğü
Distal eklemler olarak bilinen ayak bilekleri, bilekler, ayaklar ve ellerin eklemlerinde hipermobilite
Kas zayıflığı (yaşla birlikte gelişme eğiliminde)
Yumuşak cilt ve ciltte girintili yar izleri (atrofik skarlar)
Kas güçsüzlüğü, kramplar, sertlik ve spazmları içerebilen motor gelişim ve miyopati deki gecikmeler.

13- Periodontal EDS (pEDS): C1R veya C1S’deki heterozigot mutasyonlarından kaynaklanır. Periodontal EDS (pEDS), Ehlers-Danlos Sendromu nun en nadir formudur. Periodontal EDS (pEDS), otozomal dominant modelde kalıtılır. Kesin teşhis için genetik test gereklidir. [5]

Yaygın semptomlar:

Erken başlangıçlı periodontitis (bu durum 30 yaşından önce diş kaybına neden olabilir)
Kısa boy
Ciltte oluşan koyu lekeler (hiperpigmente)
Atrofik izler
Aşırı uzayabilir cilt
Aşırı esnek eklemler
Dişlerden normalden daha küçük (mikrodonti)
Diş etlerinin aşırı büyümesi
Kalıcı dişlerin gelişmemesi

Tedavi

Ne nedensel, ne de semptomları ortadan kaldırmaya yönelik bir tedavi şimdilik mümkün değil. Etkilenen hastalar eklemlerde aşırı stresten kaçınmalı ve yavaş iyileşen yaralar nedeniyle yara almamaya dikkat etmelidirler .

Yaralanmayı önleyici belirli önlemler alınmalıdır:

Şiddetli Ehlers-Danlos sendromu olan çocuklara koruyucu giysiler ve pedler giyebilirler.
Ameliyat sadece acil durumlarda yapılmalıdır ve operasyon sırasında aşırı kanamayı karşı özel teknikler kullanılmalıdır.
Hamilelik öncesi doktor ile konuşulmalı. Hamilelik ve doğum bir kadın doğum uzmanı hamileliği ve doğumu denetlemelidir.

Benzer konularda hazırlanmış diğer makaleler

Mehmet Saltuerk

++++++++++++++++++++++++
Dipl. Biologe Mehmet Saltürk
The Institute for Genetics
of the University of Cologne
++++++++++++++++++++++++

Kaynaklar

Bu blogdaki makaleler bir başka yayın organında kaynak gösterilmeden yayınlanamaz, çoğaltılamaz ve kullanılamaz.

Genetik Hastalıklar: Charcot-Marie-Tooth (CMT)

Charcot-Marie-Tooth, dünyadaki tüm ırklar ve etnik gruplar arasında görülen en yaygın kalıtsal periferik nöropatidir. Charcot-Marie-Tooth veya kısa adıyla CMT, ilk defa 1886 yılıda Jean–Martin Charcot, Pierre Marie ve Howard Tooth tanımlandı. Toplumda görülme sıklığı yaklaşık 1/2500 olan CMT‘nin dünyada 2,8 milyon kişiyi etkilediği tahmin ediliyor.

CMT belirtileri nelerdir?

İlk işaretler parmaklar ve yürümede: Sık sık ayağa kalkma ihtiyacı, ayak bileği burkulmaları, ayaklarda veya ellerde yanma veya batma hissi.
Ayaklarda yapısal deformiteler: Ayaklarda yüksek kemerler, içe kıvrık ayak baş parmakları olabileceği gibi bazı hastalarda düz tabanlık da olabilir.
Ayak dönmesi (foot drop), denge ve yürüme sorunları: Baldır ve ayaklarda kas kaybı ilerledikçe düşme, denge ve yürümede sorunlar olabilir.
El becerilerinde zorluklar: Kas kaybı ile ilişkili olarak el becerilerinde zayıflama, örneğin düğme ve fermuar açıp kapamada ve yazı yazmada zorluklar.
Dokunuşlarda his kaybı: Sıcak ve soğuk arasında ayrım yapamama ve propriosepsiyon kaybı veya vücudun çevre ve uzaysal algı sorunu ve ayrıca birçok insanda nöropatik, kas veya eklem ağrısı.
Soğuk ve serin veya sıcak ve ılık ayırt etmede zorluklar ve ayrıca çoğu hastada kronik soğuk eller ve ayaklar.
Ek semptomlar arasında bükülmüş parmaklar ve kontraktürler (elastikiyet kaybı) olabilir: Titreme, diz veya kalça sorunları, kramplar, tenar kası atrofisi (başparmak ile işaret parmağı arasındaki kasların zayıflığı), kas güçsüzlüğü ve el gücünün kaybı, kronik yorgunluk, uyku apnesi, nefes almada zorluklar, yutma güçlükleri, reflekslerin olmaması veya azalması, zayıf dolaşım, skolyoz, kifoz ve işitme kaybı.
Psikolojik sorunlar: CMT’ye sahip olmanın psikolojik etkisi yıkıcı olabilir. Sinirlilik, depresyon, anksiyete, izolasyon, zevk kaybı, kilo alma, kilo kaybı, umutsuzluk, değersizlik ve suçluluk duyguları olabilir.

CMT teşhisi

Kas fonksiyonu ölçümü, atrofisinin klinik değerlendirmesi, duygusal tepkilerin test edilmesi, elektromiyografik sinir iletim ölçümleri ve de genetik testler ile teşhis edilir.

CMT tedavisi

CMT‘nin şimdilik herhangi bir ilaçlı tedavisi olmamasına rağmen fiziksel terapi, aşırı olmamak kaydıyla orta düzeyde fiziksel aktiviteler kas gücü, dayanıklılığı ve esnekliğini arttırmaya yardımcı olur.

CMT’li hastalar hangi ilaç tedavilerinden kaçınmalı? (link)

Amiodarone (Cordarone)
Arsenic Trioxide (Trisenox)
Bortezomib (Velcade)
Brentuximab Vedotin(Adcetris)
Cetuximab (Erbitux)
Cisplatin & Oxaliplatin
Colchicine (extended use)
Dapsone
Didanosine (ddI, Videx)
Dichloroacetate
Disulfiram (Antabuse)
Eribulin (Halaven)
Fluoroquinolones
Gold salts
Ipilimumab (Yervoy)
Ixabepilone (Ixempra)
Leflunomide (Arava)
Lenalidomide (Revlimid)
Metronidazole/Misonidazole (extended use)
Nitrofurantoin (Macrodantin, Furadantin, Macrobid)
Nitrous oxide (inhalation abuse or Vitamin B12 deficiency)
Nivolumab (Opdivo)
Pembrolizumab (Keytruda)
Perhexiline (not used in U.S.)
Pomalidomide (Pomalyst)
Pyridoxine B6 Vitamininin (Tavsiye edilen günlük miktarın (RDA) 10 katı veya daha fazlası zararlı olabilir. Gıdalarla yüksek miktarda B6 vitamini alımının olumsuz etkilere neden olduğu bildirilmemiştir.)
Suramin
Thalidomide
Zalcitabine (ddC, Hivid)

Belirsiz veya küçük risk

5-Fluoracil
Adriamycin
Almitrine (not in U.S.)
Chloroquine
Cytarabine (high dose)
Ethambutol
Etoposide (VP-16)
Gemcitabine
Griseofulvin
Hexamethylmelamine
Hydralazine
Ifosphamide
Infliximab
Isoniazid (INH)
Lansoprazole (Prevacid)
Mefloquine
Omeprazole (Prilosec)
Penicillamine
Phenytoin (Dilantin)
Podophyllin resin
Sertraline (Zoloft)
Statins
Tacrolimus (FK506, ProGraf)
Zimeldine (not in U.S.)
a-Interferon

Şüpheli risk

Allopurinol
Amitriptyline
Chloramphenicol
Chlorprothixene
Cimetidine
Clioquinil
Clofibrate
Cyclosporin A
Enalapril
Gluthethimide
Lithium
Phenelzine
Propafenone
Sulfonamides
Sulphasalzine

Not: Herhangi bir ilacı almadan veya ilacı değiştirmeden önce, doktorunuzun sizin CMT hastası olduğunuzu bildiğinden emin olmalısınız. Bu ilaçların CMT üzerinde olabilecek olası yan etkilerini konuşmalısınız.

Sinir Sisteminin Organizasyonu

Sinir Sisteminin Organizasyonu Merkezi Sinir Sistemi (MSS) ve Periferik Sinir Sistemi (PSS)‘den oluşur. Biri olmadan diğeri çalışamaz.

MSS, beyni ve omuriliği içerir. Duyusal ve hassas sinyalleri toplar ve işler. Vücudun motor reaksiyonlarını tetikler. PSS ise Sensorik sinirler ile Motor sinirleri içerir. Sensorik sinirler koku, görme, tat gibi duyuları organlardan ve dokulardan beyne taşırken Motor sinirler beyinden iskelet kaslarına ve düz kaslara sinyalleri iletir.

Kısaca özetleyecek olursak; sinyaller Sensorik sinirler aracılığı ile beyne, beyinden gelen sinyaller de Motor sinirler aracılığı ile beyinden kaslara iletilir.

CMT hastalığında periferik sinirler olumsuz etkilenir. Bu yüzden genellikle hem motor semptomlara (güçsüzlük ve kas kaybı), hem de duyusal semptomlara (uyuşma) neden olur.

Sinirlerin yapısal hasarları

Periferik sinirlerin akson denilen gövdesi tıpkı bir elektrik kablosu gibi Miyelin kılıf ile sarılarak izole edilmiştir. Eğer Miyelin kılıf hasar görürse sinir uyarıları normalden daha yavaş iletilir. Bu durumdaki hastalar CMT1 olarak tanımlanır. Eğer aksonların kendisi hasar görürse sinir iletim hızı neredeyse normaldir, ancak sinyalin gücü zayıftır. Bu durumdaki hastalar da CMT2 olarak adlandırılır.

* CMT Tipleri *

CMT tip lerine geçmeden aşağıda bolca geçecek olan teknik bazı terimleri kısaca açıklamak gerekiyor.

Otozomal dominant kalıtım: Kromozom çiftleri üzerindeki bulunan aynı genlerden biri mutasyonlu diğeri normal ise bu kişiler heterozigottur ve durum klinik bulgu veriyorsa mutant genler baskındır. Bu tür kalitima Otozomal dominant kalıtım denir.
Otozomal resesif kalıtım: Hastalığın ortaya çıkması için kromozom çiftleri üzerindeki bulunan aynı genlerin ikisinin de mutasyonlu olmasi gerekiyor. Bu kişiler homozigottur ve bu tür kalitima Otozomal resesif kalıtım denir.

————

CMT, birçok farklı gende meydana gelen mutasyondan kaynaklanmaktadır. Sebep olduğu gene göre CMT’nin tipi de değişmektedir. 1991 yılından beri yapılan araştırmalarda CMT’ye neden olan 100’den fazla farklı gen tespit edildi ve her geçen gün listeye yeni genler eklenmektedir.

Genetik, klinik, elektrofizyolojik ve histopatolojik kriterlere dayanarak CMT üç ana gruba ayrılır.

Demiyelinizan form (CMT1)
Aksonal form (CMT2)
Distal kalıtsal motor nöropati (dHMN) veya distal olarak da bilinen spinal form Spinal musküler atrofi (dSMA).*

(Spinal musküler atrofi*: Omuriliğin ön boynuzundaki motor sinir hücrelerinin ilerleyen bir şekilde ölmesi.)

CMT vakalarının çoğunluğu otozomal dominant kalıtımı şeklindedir. Otozomal resesif ve X’e bağlı CMT‘ler daha az yaygındır. Tüm CMT hastalıklarının yaklaşık %50’si PMP22 geninin kopyalanmasından kaynaklanan CMT1A formundan oluşur. Diğer genlerden kaynaklanan CMT formları çok daha az yaygındır.

CMT1

CMT1, sinirleri örten miyelin kılıftaki hasardan kaynaklanır, bu yüzden CMT1 genellikle “demiyelinizan CMT” olarak adlandırılır. CMT1, CMT vakalarının yaklaşık yüzde 55’ini oluşturur. Bu CMT formunun semptomları genellikle çocuklukta başlar ve çoğunlukla ayakları, bacakların alt kısımlarını, elleri ve ön kolları etkiler. CMT 1A hastalarında ilişkili uyku apnesi olabilir. (1) (2). CMT1 vakaları Otozomal dominant *olarak tanımlanır. (Otozomal dominant*: Anne veya babada genin hastalıklı formunun birinin bulunması durumunda çocukların %50 hasta olma ihtimali)

CMT1‘in alt formları

CMT 1A: 17. kromozomda bulunan PMP22 genindeki bir duplikasyon sorumludur. CMT1’li tüm hastaların yaklaşık yüzde 66‘sını oluşturan en yaygın şeklidir. CMT 1A hastaları genin iki kopyasına sahip olmak yerine (her bir ebeveynden bir tane), kromozomun birinde 2 adet, diğerinde 1 adet kopya bulunur. Bu tipe sahip olanlar çocuklukta yavaş koşuculardır ve yüksek kemerler ile çekiç parmaklar gelişir. Ayak ve bacaklarda problemler ilk 10 yıldan sonra ortaya çıkar. Ayak bileği zayıftır ve değişen derecelerde el zayıflığı vardır. Beynin, uzuvların uzayda nerede olduğunu kestirememesi nedeniyle denge problemleri görülür. Hastaların çoğu (%95‘i) yaşam boyunca normal bir hayat sürer.
CMT 1B: 1. kromozomda bulunan MPZ genindeki bir mutasyon sorumludur. Çocuklarda başlangıçta çok şiddetli semptomlardan, yaşamın ilerleyen zamanlarında ortaya çıkan daha hafif semptomlara kadar geniş bir şiddet aralığı vardır. Bu grupta kalça displazisi ve optik sinir atrofisi ve hastaların yaklaşık üçte birinde skolyoz gözlenmiştir. Erken başlangıçlı CMT 1B’ye sahip hastaların kollarında sinir iletim hızları çok yavaş olup bu hız <15 m/sn‘dir. (Normal> 50 m/sn). Hastalık semptomları bazen 6 ila 20 yaşları arasında başlarken bazen 40 yaşından sonra başlar. Geç başlayan kişilerde hastalık nispeten hafif seyreder.
CMT 1C: 16. kromozomda bulunan LITAF genindeki bir mutasyon sorumludur. CMT hastalarının %1’den azında görülen nadir bir alt türdür. Semptomlar CMT 1A’ya benzer. İlk belirtiler 1 ile 3 yaşları arasında başlar. Ayaklarda ve ellerde güçsüzlük, atrofi ve duyu kaybı vardır ve sinir iletim hızları yavaştır. (16-25 m/s)
CMT 1D: 10. kromozomda bulunan ERG2 genindeki bir mutasyon sorumludur. CMT 1D, CMT vakalarının % 1’inden daha azında görülen çok nadir bir alt tiptir. Hastalık bazılarında ciddi semptomlar gösterir. Motor sinir iletim hızları 10 m/s ve daha düşüktür. Bazı CMT 1D vakaları, yaşamın ilerleyen dönemlerinde ortaya çıkar ve daha hafif semptomlar gösterir. Semptomlar arasında Kranial sinir disfonksiyonu* ve solunum zorlukları olabilir. (Bu hastalık bazen Dejerine Sottas sendromu olarak adlandırılır.) (Kranial sinir disfonksiyonu*, beynin alt tarafından ortaya çıkan, kafatasındaki açıklıklardan geçen ve baş, boyun ve gövde kısımlarına yol açan on iki kraniyal sinirden birinin bozukluğudur. Bu bozukluklar, gözler dahil yüzde ağrı, karıncalanma, uyuşma, halsizlik veya felce neden olabilir.)
CMT 1E: 17. kromozomda bulunan PMP22 genindeki bir noktasal mutasyon sorumludur. CMT 1E de tıpkı CMT 1A gibi PMP22 geninden kaynaklanır ve CMT‘ye sahip kişilerin yaklaşık yüzde birini oluşturur. CMT 1E’li hastalarda semptomlar CMT 1A‘lılara göre daha erken başlar ve daha şiddetli semptomlara sahip olma eğilimindedir, ancak bu değişebilir. Hastalardaki sinir iletim hızları genellikle 10 m/s’nin altındadır ve bu değer önemli ölçüde düşme eğilimindedir. (Kollarda normal ileti hızı > 50 m/s. Çocuklar genellikle iki yaşlarında yürümeye başlar. Pek çok insan erken yaşta yürüteç veya tekerlekli sandalyeye ihtiyaç duyar. CMT 1E, CMT‘nin nadir bir şeklidir ve genetik olarak doğrulanmıştır.
CMT 1F: 8. kromozomda bulunan NEFL genindeki bir mutasyon sorumludur. CMT 1F, vakaların çok küçük bir yüzdesini oluşturur. Hastalık 8. kromozomun ürettiği Nörofilaman hafif zincir proteinindeki kusurdan kaynaklanan otozomal dominant bir CMT şeklidir.

CMT 1X: X kromozomunda bulunan GJB1 genindeki bir mutasyon sorumludur. Bu alt tip tüm vakaların yüzde 10-16’sını oluşturan ikinci en yaygın CMT şeklidir. Kadınlar, ailelerindeki erkeklerden daha az etkilenirler. Etkilenen kadınların yaklaşık üçte ikisinin hafif aralıkta, üçte birinin orta düzeyde semptomları vardır. Çoğu erkek, yaşlandıkça orta ya da şiddetli nöropatiye sahip olur. CMT 1X’ten etkilenen bir kadının herhangi bir çocuğunun, (çocuğun cinsiyeti ne olursa olsun) hastalığı kalıtım yoluyla çocuğuna verme riski 50/50 dir. CMT 1X olan bir erkek ise hastalığı kızlarının tümüne aktarır. Ancak tüm erkek çocukları sağlıklı olur.

CMT2

CMT2, CMT1’e benzer ancak CMT‘nin daha az yaygın tipidir. CMT2 tipik olarak otozomal dominant bir kalıtım modeli olmasına rağmen bazı durumlarda otozomal resesif bir karekter de gösterebilir (3)(4)(5). CMT2, tüm CMT vakalarının %12 ila %36‘sını temsil eder (6).

CMT2 hastalarındaki semptomlar distal güçsüzlük*, atrofi, duyusal kayıp, azalmış derin tendon refleksleri ve değişken ayak deformitesi ile karakteristiktir (8). CMT2 semptomlarının başlangıcı genellikle CMT1’e göre daha geçtir. Semptomların başlangıcı tipik olarak 5 ila 25 yaşları arasında görülür (9)(10).

CMT2, CMT1’in aksine Miyelin kılıfın izole edici aksonlarının hasar görmesinden kaynaklanır. Başka bir ifade ile CMT1 Miyelin kılıfa zarar verirken CMT2 aksonlara zarar verir. Bu yüzden CMT2 “Aksonal CMT” olarak adlandırılır. Distal güçsüzlük*: Gövdenin merkezinden uzakta yer alan alt kol ve bacak, el ve ayak kaslarını kapsayan kaslarda meydana gelen güçsüzlük.

CMT2‘nin alt formları

CMT 2A: 1. kromozomda bulunan MFN2 genindeki dominant (baskın) bir mutasyondan kaynaklanır. Mutasyona uğramış bu gen hücrede enerji üreten mitokondrilerin füzyonunda olumsuz rol oynar. Açıklama: Dominant formda genin bir kopyası hatalı protein üretirken diğeri kopyası normal protein üretir. Normalde bu durum bazı hastalıklarda avantajdır. Çünkü sağlıklı gen tarafından kodlanan protein birçok hastalıkta kişinin sağlıklı kalması için yeterlidir. CMT 2A’da durum farklıdır, çünkü mutasyonlu protein sağlıklı proteini bloke ederek kişinin CMT hastası olmasına sebep olur.
CMT 2A2B: CMT 2A2B de tıpkı CMT 2A gibi MFN2 genindeki mutasyondan kaynaklanır. Ama bu mutasyon başka bir mutasyondur. CMT 2A2B, CMT 2A’nın resesif (çekinik) formudur. Yani CMT 2A2B baskın bir form iken CMT 2A çekiniktir.
CMT 2B: 3. kromozomda bulunan RAB 7 geni tarafından üretilen RAB 7 proteinindeki bir bozukluktan kaynaklanır. CMT 2B, şiddetli ülserasyon karakterizedir (mide ve onikiparmak bağırsak sorunları). CMT 2B semptomları açık bir şekilde bir duyusal nöropati olmasına rağmen CMT olmadığına dair ciddi bazı görüşler de var.
CMT 2C: CMT‘nin diğer semptomlarına ek olarak hastalarda diyafram veya vokal kord paralizisi (ses kısıklığı) olabilmektedir. Çok nadir bir formdur. 12. kromozomla bağlantısı bulundu.
CMT 2D: 7. kromozomda bulunan GARS1 genindeki bir mutasyondan kaynaklanır. CMT 2D kafa karıştırıcı bir bozukluktur, çünkü bazı hastalarda sensorimotor nöropatiler* varken bazılarında sadece motor semptomlar vardır. (Sensorimotor nöropatiler* hem motor, hem de duysal sinir liflerinin etkilendiği nöropatidir.
CMT 2E: 8. kromozomda bulunan NEFL genindeki baskın mutasyonlardan kaynaklanır. CMT 2E’yi tedavi etmek için gen düzenleme yöntemi ve akson dejenerasyon yollarını hedefleyen ilaçlar üzerinde çeşitli terapötik yaklaşımlar araştırılıyor.
CMT 2K: GDAP1 genindeki dominant kalıtsal mutasyonlardan kaynaklanır. GDAP1 geninde mutasyona sahip kişilerin yaklaşık %25’i CMT 2K ve %75’i de CMT 4A‘ya sahiptir ve bunlardaki mutasyon resesifdir. Semptomların başlangıç yaşı değişiklik gösterir. Semptomlar hastaların yaklaşık %25’inde 10 yaşından önce, %41’inde 10-30 yaş arasında, %20’sinde 30 yaşın üzerinde ortaya çıkar. Hastaların sadece %14’ü 50 yaşından sonra semptomsuzdur. CMT 2K hastalarının %10’undan daha azı tam zamanlı tekerlekli sandalyeye ihtiyaç duyar.
CMT 2O: 14. kromozomda bulunan DYNC1H1 genindeki bir mutasyondan kaynaklanır. Aksonal sinir iletimi çok az veya hiç duyusal semptomu olmayan saf bir motor CMT şeklidir. Şimdiye kadar DYNC1H1 geninde bir tek mutasyon keşfedildi (c.917A> G, p.His306Arg). CMT 2O, spinal musküler atrofi* (SMA-LED) – alt ekstremite zayıflığı, Pes kavus, skolyoz, kalça zayıflığı gibi çeşitli durumlarla ilişkilendirilmiştir. (Spinal musküler atrofi*: Omuriliğin ön boynuzundaki motor sinir hücrelerinin ilerleyen bir şekilde ölmesi)
CMT 2P: 9. kromozomda bulunan LRSAM1 genindeki mutasyonların neden olduğu nadir bir CMT formudur. CMT‘nin bu türü hakkında literatürde çok fazla yayın yok. Bu nedenle CMT 2P‘ye sahip kişilerin durumunu anlamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç var. Klinik fenotip, yaşamın ikinci veya üçüncü on yılında başlar. Nispeten hafif, çok yavaş ilerleyen bir Aksonal nöropati* olarak özetlenebilir. 30 yaşından sonra çoğu insanda bazı motor semptomlar ve Pes kavus görülür. Ayrıca bacaklarda fasikülasyon veya istemsiz kas seğirmesi ile erkeklerde erektil disfonksiyon rapor edilmiştir. (Aksonal nöropati*: Sinir hücrelerinin gövdesinde yer alan Aksonların zarar görmesidir. Aksonal nöropatili hastalarda ayak ve ayak bileği gibi uzak kaslarda iletim hızı, kollardaki iletim hızından daha az olmasına rağmen nispeten normal sayılır.)
CMT 2S: 22. kromozomda bulunan IGHMBP2 genindeki bir mutasyondan kaynaklanır. GHMBP2 gen mutasyonları iki farklı fenotip ile ortaya çıkabilir.

Fenotip: Şiddetli SMARD1 (Solunum Sıkıntısı ile ilişkili Spinal Musküler Atrofi)
Fenotip: Daha hafif semptonarın olduğu durumdur. CMT 2S resesiftir (çekinik) yani hastalık her iki genin hasarlı olması durumunda ortaya çıkar.

CMT 2Z: 14 kromozomda bulunan MORC2 genindeki bir mutasyondan kaynaklanır. Bazı vakalar bebeklik döneminde genel halsizlik olarak görürken bazı vakalar yetişkinlikte Proksimal kaslarda* duyu kaybını içerebilen güçsüzlük yaşar. CMT 2Z, CMT‘nin tipik bir örneğidir. Bu form ayrıca kişinin boy uzunluğuna da bağlıdır (yani önce omurgadan en uzaktaki sinirleri etkiler ve daha sonra yukarı doğru hareket eder). Pek çok insanda ilk belirtileri bacaklarda kramplar şeklinde başlar. CMT 2Z’li kişiler, ilerleyen zamanda (beşinci on yılda) tekerlekli sandalyeye ihtiyaç duyar. İlk olarak 2016 yılında CMT ile ilişkilendirildiği için, popülasyonun ne kadarının CMT 2Z’ye sahip olduğunu görmek biraz zaman alacaktır. Ancak çok yaygın bir aksonal CMT formu olabilir. Yayınlanan bir makaleye göre bu gen yüksek mutasyon oranına sahip gibi görünüyor. (Proksimal kaslar*: Vücudun orta hattına en yakın kasları)

CMT3

CMT3, çeşitli kromozomlar üzerinde bulunan MPZ, PMP22, PRX, EGR2 genlerindeki mutasyonlardan kaynaklanmaktadır. Dejerine Sottas Sendromu (DSS) olarak da bilinen tarihsel bir terimdir. Genellikle çekinik ve genellikle belirgin şekilde demiyelinizan (miyelin kaybı) görülür. Sinir iletim hızları <10 m /s‘dir. (Kollarda normal> 50 m/s)

CMT4

Tüm alt tipleri otozomal resesif bir özellik olarak miras alınır. Bazıları hafif, bazıları ağır olmak üzere farklı formları vardır. CMT4’te, gözlerde katarakt ve vücudun bazı bölgelerinde uyuşma gibi de semptomlar görülebilir.

CMT4‘ün alt formları

CMT 4A: 8. kromozomda bulunan GDAP1 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Bu gen aynı zamanda CMT‘nin CMT 2K formuna da sebep olmaktadır. CMT 4A formunun semptomları yaşamın ilk yirmi yılında ama çoğunlukla da 10 yaşından önce başlar. Hem alt, hem de üst uzuvlarda kas kaybı ve kontraktürler (elastikiyet kaybı) oluşur. Çoğu hasta 30 yaşına geldiğinde ayak ve bileklerde oluşan hareket kaybı (AFO) nedeni ile baston veya yürüteçe ihtiyaç duyar. Hastaların yaklaşık %75’i 30 yaşından sonra tekerlekli sandalye kullanmak zorunda kalır. Hastalık ilerledikçe, boğuk bir ses gelişebilir. Vokal kord paralizisi bildirilmiştir.
CMT 4B: 11. kromozomda bulunan MTMR2 genindeki bir mutasyondan kaynaklanır. Yapılan sinir biyopsilerinde Miyelin kılıfın fokal olarak katlanmış olduğu tespit edildi. Semptomlar yaşamın erken dönemlerinde (34. ayda) başlar. Çoğu CMT tipinin aksine, hem proksimal, hem de distal zayıflık yaygındır.
CMT 4C: 5. kromozomda bulunan SH3TC2 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır ve geniş bir şiddet değişkenliğine sahiptir. Duyusal ve motor nöropati çocuklukta başlar.Ayaklar kemerli veya düz taban olabilir. Hastalar genellikle yürümede hafif güçlük çekerler ve bazı hastalar tekerlekli sandalyeye ihtiyaç duyabilir. El ve ayaklarda başlayan güçsüzlük bazen dirsek ve dizlere kadar uzanabilir. İşitme kaybı, ses teli tutulması, yüz felci gibi semptomlar rapor edilmiştir. Kollardaki iletim hızı genellikle 16 ile 36 m/s arasındadır.
CMT 4D: 8. kromozomda bulunan NDRG1 genindeki bir mutasyondan kaynaklanır. İlk olarak otozomal resesif kalıtıma sahip bir çingene popülasyonunda tanımlandı. Klinik özellikler arasında distal güçsüzlük, kas kaybı ve duyu kaybı, ayak ve el deformiteleri ve derin tendon reflekslerinin kaybı vardı. Bu hastalarda sağırlık genellikle üçüncü on yılda ortaya çıkar. Genç hastalarda sinir iletimi büyük ölçüde azalır.
CMT 4F: 19. kromozomda bulunan PRX genindeki bir mutasyondan kaynaklanır. İlk olarak büyük bir Lübnanlı ailede tanımlandı. Ciddi bir resesif CMT formudur. Sinir iletimi oldukça yavaştır.
CMT 4J: 6. kromozomda bulunan FIG4 genindeki bir mutasyonlardan kaynaklanır. İlk olarak 2007 yılında tanımlanan nadir bir form olduğu için hastalığın nasıl ilerlediğine dair elimizdeki bilgiler sınırlıdır. Semptomlar ve başlama yaşı değişkendir. Hastalık, bazı hastalarda klasik bir sunum sergilerken bazılarında, özellikle yetişkinlik döneminde hızlı veya yavaş nöropati sergileyebilir. CMT 4J, otozomal resesif bir formdur, yani semptomların ortaya çıkması için genin her iki kopyasında da mutasyon olması gerekir.

Teşekkürler: Bu makalenin yazım aşamasında benimle deneyim, bilgi ve tecrübelerini paylaşan ve katkı sunan Şakayık Kılıç‘a çok teşekkür ederim.

Benzer konularda hazırlanmış diğer makaleler

Mehmet Saltuerk

++++++++++++++++++++++++
Dipl. Biologe Mehmet Saltürk
The Institute for Genetics
of the University of Cologne
++++++++++++++++++++++++

Kaynaklar

Dematteis, M. et al. Charcot-Marie-Tooth disease and sleep apnoea syndrome: A family study. Lancet (2001). doi:10.1016/S0140-6736(00)03614-X
Dziewas, R. et al. Increased prevalence of obstructive sleep apnoea in patients with Charcot-Marie-Tooth disease: A case control study. Neurol. Neurosurg. Psychiatry (2008). doi:10.1136/jnnp.2007.137679
Bouhouche, A. et al. A Locus for an Axonal Form of Autosomal Recessive Charcot-Marie-Tooth Disease Maps to Chromosome 1q21.2-q21.3. J. Hum. Genet. (1999). doi:10.1086/302542
Bouhouche, A. et al. Autosomal recessive axonal Charcot-Marie-Tooth disease (ARCMT2): Phenotype-genotype correlations in 13 Moroccan families. Brain (2007). doi:10.1093/brain/awm014
Ouvrier, R., Geevasingha, N. & Ryan, M. M. Autosomal-recessive and X-linked forms of hereditary motor and sensory neuropathy in childhood. Muscle and Nerve (2007). doi:10.1002/mus.20776
Barreto, L. C. L. S. et al. Epidemiologic Study of Charcot-Marie-Tooth Disease: A Systematic Review. Neuroepidemiology(2016). doi:10.1159/000443706
Reilly, M. M. Axonal Charcot-Marie-Tooth disease: the fog is slowly lifting! Neurology (2005). doi:10.1212/01.wnl.0000173904.97549.94
Bienfait HME, Verhamme C, Schaik IN, et al. Comparison of CMT1A and CMT2: similarities and differences. J Neurol. 2006;253(12):1572-1580. doi:10.1007/s00415-006-0260-6
Thomas D Bird M. Charcot-Marie-Tooth Neuropathy Type 2.; 1998. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1285/pdf/Bookshelf_NBK1285.pdf. Accessed January 23, 2020.

GENETİK

Domuzdan insana organ nakli: xenotransplantation

Bunu beğen:

Viagranın Alzheimer’a karşı koruyucu etkisi

Bunu beğen:

Bebeklik ve çocukluk çağında epilepsinin nedenleri, tanı ve tedavi

Bunu beğen:

Genetik hastalıklar: Dravet sendromu

Bunu beğen:

Din ve maneviyatın nörolojik boyutu

Bunu beğen:

COVID-19 tedavisinde umut veren ilaç çalışmaları

Bunu beğen:

Korona: B.1.1.7 varyantlı virüsler ne kadar tehlikeli

Bunu beğen:

Genetik Hastalıklar: Osteogenezis imperfekta (OI)

Bunu beğen:

Genetik Hastalıklar: Ehlers Danlos Syndrom (EDS)

Bunu beğen:

Genetik Hastalıklar: Charcot-Marie-Tooth (CMT)

* CMT Tipleri *

Teşekkürler: Bu makalenin yazım aşamasında benimle deneyim, bilgi ve tecrübelerini paylaşan ve katkı sunan Şakayık Kılıç‘a çok teşekkür ederim.

Bunu beğen:

Bunu paylaş:

Bunu beğen:

Bunu paylaş:

Bunu beğen:

Bunu paylaş:

Bunu beğen:

Bunu paylaş:

Bunu beğen:

Bunu paylaş:

Bunu beğen:

Bunu paylaş:

Bunu beğen:

Bunu paylaş:

Bunu beğen:

Bunu paylaş:

Bunu beğen:

Bunu paylaş:

Bunu beğen:

*** CMT Tipleri ***

Teşekkürler: Bu makalenin yazım aşamasında benimle deneyim, bilgi ve tecrübelerini paylaşan ve katkı sunan Şakayık Kılıç‘a çok teşekkür ederim.

Bunu paylaş:

Bunu beğen:

* CMT Tipleri *