GENETİK

Metastaz, birincil tümörden ayrılan kanserli hücrelerin vücudun başka bir yerinde ortaya çıkmasıdır. Kanserli hücreler bu şekilde yayılmaya başladığında, savaşmak genellikle zordur. Bu yüzden metastazlar kanserin en korkulan sonucudur.

Bir tümörün metastaz yapıp yapmaması genetiğine, strese, beslenme alışkanlığına, yaralanmalara, cerrahi tedavi, radyoterapi, kemoterapi gibi dış faktörlere bağlıdır.

Metastaz, ana tümör cerrahi veya kemoterapi ile çıkarıldıktan sonra ortaya çıkar

Umut veren bir keşif: Kanser metastazlarının neden sadece ana tümör cerrahi veya kemoterapi ile çıkarıldıktan sonra ortaya çıktığını bulundu.

Bu keşif kanser tedavisinde yeni bir yaklaşım olacak. Buna göre, birincil tümör kendi büyümesini lokal olarak teşvik eden bir haberci madde salgılar. Ancak bu haberci madde kanda parçalandığı için metastaz oluşumunu kendiliğinden engellenmiş olur. Haberci maddenin bu özelliğinin keşfi metastaz oluşumunu önlemek için yakın gelecekte tedavi için kullanılabilir.

Tümör haberci madde arayışı

Metastaz oluşumu en çok meme kanseri ve melanomda yaygındır. Peki ama metastazlar neden sıklıkla sadece primer tümör cerrahi veya kemoterapi ile ortadan kaldırıldığında başka bir bölgede ortaya çıkıyor? Yaygın bir teoriye göre bunun nedeni, birincil tümörün orjinal yerinde ikinci bir tümörün büyümesi baskılanıyor olması.

Birincil tümör ile metastazlar çift yönlü bir iletişim ağı oluştururlar. Bu iletişim ağının moleküler mekanizması ve birincil tümörün engelleyici etkisi daha önce belinmiyordu.

Heidelberg Üniversitesi’nden Corinne Hübers, birincil kanser tümörünün hangi haberci maddeleri serbest bıraktığı ve bu haberci maddelerin metastazlar üzerinde ne gibi etkileri olduğunu araştırmak için farelerde floresan belirteçler kullandılar. Araştırmanın odak noktası birincil tümör ile metastazlara kan akışını düzenleyen haberci maddeler üzerindeydi.

ANGPLT4 hem kanseri teşvik ediyor hemde metastazı önlüyor

Araştırmada 38 haberci madde kullanıldı. Yapılan uzun testlerden sonra 38 haberci maddelerden ANGPLT4 (Angiopoietin-like 4 ) adında bir haberci madde öne çıktı. Zira bu madde çift yönlü bir özelliğe sahipti. Yani bir taraftan yeni kan damarlarının oluşumunu teşvik ederek tümörün büyümesine yardımcı olurken, diğer yandan metastaz gelişimini engelliyordu.

nANGPLT4, metastazlara kan akışını engelliyor

ANGPLT4 molekülü kana girdiğinde orada bulunan aktif enzimler tarafından parçalanarak iki parçaya bölünüyor.

1. cANGPLT4 (C-terminal fragman): Bu parça pro- tümörojenik bir etkiye sahip. Yani yeni kanser türlerinin oluşumunu teşvik ediyor.
2. nANGPLT4 (N-terminal fragman):  Bu parça kanserli hücrelere kan akışını engelleyeek metastazı bastırıyor.

nANGPLT4 parçasının metastazı neden bastırdığı henüz bilinmiyor ancak araştırmacılara göre N-terminal fragmanın, C-terminal fragmanından farklı bir reseptöre bağlanıyor. Bu fark muhtemelen bu iki molekülün zıt işlevlerinin sebebi olabilir.

Yapılan ileri araştırmalarda nANGPLT4 (N fragmanı) ile tedavi edilen kanserli farelerde daha az metastaz oluştuğu ve daha uzun yaşadığı tespit edildi.

DKFZ’den yapılan açıklamada, kanda ne kadar fazla nANGPTL4 varsa, prognozlarının o kadar iyi olduğu, miktarın eksik olması veya zamanla azalması durumunda ise uyku halindeki metastatik tümör hücrelerinin tekrar aktif hale geçerek tehlikeli makro metastazlara dönüşebileceği bildirildi.

Özet

Bu araştırmayı maddeler halinde şöyle özetleyebiliriz.

1. Kanserli hücre bir taraftan çoğalırken diğer taraftan kana yeni kanserli hücreleri bırakır.
2. Kanserli hücreler bir taraftan çoğalırken diğer taraftan yeni oluşan kanserli hücrelere kan damarı oluşumunu sağlayacak olan ANGPLT4 adında bir madde üretir.
3. ANGPLT4 maddesi aynı zamanda kana da bırakılır.
4. Kana bırakılan ANGPLT4 maddesi kanada bir enzim tarafından parçalanarak cANGPLT4 ve nANGPLT4 olmak üzere iki parçaya ayrılır.
5. İkiye ayrılan parçalardan nANGPLT4 olanı kana karışan tümör hücrelerini yok ederek onların metastaz oluşturmasını engelliyor.
6. Kanserli hücre ameliyat ve kemoterapi ile ilk ortaya çıktığı orjinal yerinde yok edilirken, artık ANGPLT4 üretemediği için kana karışan kanserli hücreler diğer doku ve organlara giderek metastaz oluştururlar.
7. Başka bir ifadeyle metastaz ameliyat ve kemoterapiden sonra ortaya çıkıyor

Sonuç

Yeni bulguların metastaz ile mücadelede, dolayısıyla kanser tedavisinde iyi bir yol olabileceğini gösteriyor. N-terminal fragmanı veya benzer mekanizmasına sahip başka bir molekül, metastaz oluşumunu önlemeye yardımcı olabilir. Zira nANGPLT4 ile tedavi edilen kanserli farelerin, tedavi edilmeyen türdeşlerine göre daha az ikincil tümör geliştirdiği ve daha uzun süre hayatta kaldığı zaten kanıtlandı.

---

Konu hazırlanmış diğer makaleler

• Asparagin diyeti meme kanserinin yayılmasını durdurabilir
• Şeker, meme kanseri için büyük risk oluşturuyor.
• B6 ve B12 vitaminleri akciğer kanseri riskini yükseltiyor
• Boy ile diyabet 2, kalp damar hastalıkları ve kansere riski arasındaki ilişki
• Düşük dozda Resveratrol bağırsak kanserine karşı daha etkili.
• Sabun yapımında kullanılan Triclosan karaciğer kanserine yol açabilir !
• Özel bir sprey ile birkaç dakikada kanser teşhisi
• Kahve, rahim içi kanser riskini düşürüyor.
• Tüm kanser vakalarının % 40 ı önlenebilir.
• Aspirinin bağırsak kanserine karşı koruyucu etkisi
• Otizme karşı kanser ilacı?

---

Mehmet Saltuerk

++++++++++++++++++++++++
Dipl. Biologe Mehmet Saltürk
The Institute for Genetics
of the University of Cologne
++++++++++++++++++++++++

Kaynak

Primary tumor–derived systemic nANGPTL4 inhibits metastasis

Bu blogdaki makaleler bir başka yayın organında kaynak gösterilmeden yayınlanamaz, çoğaltılamaz ve kullanılamaz.

Paul Ehrlich Enstitüsü’nde yapılan bir araştırmada, kemik iliğinde pasif halde bulunan kan kök hücrelerinin bir grip enfeksiyonu sırasında aktif hale geçtiği bulundu. Bu aktivasyon, çok fazla sayıda trombosit oluşumunu tetiklerken tromboz riskini de, yani damarlarda pıhtı oluşturma riskini de beraberinde getirmektedir.

Trombositlerin hızlı artmasını, şiddetli COVID-19 vakalarından biliyoruz. Bu süreçte Interlökin-1 ve Iterlökin-6 haberci maddeleri kilit rol oynar.

Grip ile Covid-19  arasında paralellikler

Her yıl, kış aylarında influenza (grip) virüsünün neden olduğu değişen şiddette grip dalgaları görülür. Bağışıklık sistemi bu enfeksiyon ile mücadele etmek için alarma geçerek sitokinlerin* (haberci maddeler) salınımı gerçekleştirir. Bu reaksiyonlar, SARS-CoV-2 korona virüsünün neden olduğu şiddetli COVID-19 seyrine benzer.

Sitokin*: Sitokinler, hücreler arasında sinyalleri iletmeye ve onların çoğalma ve farklılaşmasını kontrol eden düzenleyici peptit veya protein grubudur. B lenfositler, T lenfositler, katil hücreler (NK’ler) ve fibroblastlar gibi farklı birçok yapı tarafından oluşturulurlar. Birçok alt grubu vardır ve bunların gerek oluştuğu yer gerekse hastalıklarla mücadele farklı görevleri vardır. Yüsek stokin salınımı bir sitokin fırtınasına yol açarak akciğer hücrelerinde hasarlara yol acar.

Akciğerlerin grip virüsü ile enfekte olmasının kan oluşumuna etkisi

Trombositler de dahil olmak üzere tüm kan hücreleri kemik iliğinde uyku halinde bulunan hematopoetik kök hücreler (haematopoietic stem cells, HSCs) tarafından yenilenirler. Bu yenilenme, hematopoetik kök hücrelerin kendini yenilemesi ve farklılaşması ile sıkı ilişkilidir.

Paul Ehrlich Enstitüsü’nden Marcel Rommel ve ekibi, grip enfeksiyonun kan oluşumu (hematopoez) ve trombosit oluşumunu nasıl etkilediğini anlayabilmek için aşılanmış fareleri H1N1 grip virüsü** ile değişen dozlarda enfekte ettiler ve sonraki günlerde kan kök hücreleri nin aktivasyon, farklılaşma ve hücre döngüsünü incelediler.

Sonuç

1. Enfeksiyonunun ilk üç gününde trombositlerin miktarı azaldı (trombositopeni). Ancak daha sonraki günlerde yükseldi (trombositoz). Hızlı üretilen bu trombositler, olgunlaşmamış bir görünüme (fenotip) sahiptiler ve daha hızlı aktive edildiler (hiperreaktif).
2. Kan kök hücreleri enfeksiyondan sadece iki gün sonra öncekinden çok daha hızlı bir şekilde aktive oldular.
3. Kan kök hücrelerinin aktivasyonu, akciğerlere bulaşan grip virüs miktarı ile doğru orantılı bir şekilde arttı. Yani akciğerlere ne kadar çok virüs bulaştıysa, o kadar çok kan kök hücresi aktive edildi. Düşük dozlu enfeksiyonlarda ise kök hücre aktivasyonu gecikti ama engellenemedi.
4. Enfeksiyondan sadece iki gün sonra, öncekinden daha fazla kan kök hücresi olgunlaşma sürecine girdi.
5. Rejenerasyon evresinde kan kök hücreleri uyku evresine geri döndü. Aşılanmış farelerde uyku evresine geri dönüş diğerlerine göre daha hızlı gerçekleşti.

H1N1 grip virüsü**: Her yıl kış aylarında ortaya çıkan grip dalgasında biz insanları ve bazı hayvanları enfekte eden influenza A virüsünün bir alt türüdür.

Trombosit sayısının anormal artışının sebebi ne olabilir

Cevap: Süreçte birkaç öncü basamağın atlanması.

Trombositlerin nasıl bu kadar hızlı üretilebildiği sorusunu açıklığa kavuşturmak için araştırma ekibi In vitro  soy izleme (In vitro lineage tracing) ve kemik iliği transplant ları (Bone Marrow Transplants) gibi ileri teknikler kullanarak aktive olmuş kan kök hücrelerini incelediler ve bunların alt kümesi olan öncü trombositlerin dış görünümlerinin farklı olduğunu buldular. Yani öncü trombositlerin dış görünümünde tipik belirteçlerin (Megakaryositleri) varlığı tespit edildi. Bu yüzey fenotipine sahip hücreler birçok basamağı atlayarak hızlı bir şekilde çoğalır.

Trombositlerde hızlı çoğalma kan pıhtılaşma riskini (tromboz) arttırıyor

Bir iltihaplanma veya herhangi bir hastalığa yanıt olarak Kan kök hücre hızlı farklılaşması sürecine yani acil megakaryopoez (emergency megakaryopoiesis) girerek trombosit öncü hücreleri oluştururlar. Bu yeni üretilen öncü trombositler normal trombositlerden daha büyük, olgunlaşmamış ve daha hızlı aktive olma eğilimindedir. Bu da akciğerlerde daha yüksek kan pıhtılaşması riskine yol açabilir.

Gribal enfeksiyonda tromboz (kan pıhtılaşma) riski var

Acil megakaryopoez un şimdiye kadar, grip gibi viral solunum yolu hastalıkları ile bir bağlantısının olduğu bilinmiyordu. Yapılan bu araştırma, ilk olarak grip enfeksiyonun da, trombositleri hiperreaktif duruma getirdiği ve özellikle akciğerlerde yüksek kan pıhtılaşması riskine yol açabileceği gösterdi.

İnfluenza (Grip virüsü) enfeksiyonu ile enfekte edilen farelerde bulaşı solunum yolu ile sınırlı olmasına rağmen, enfekte farelerin kemik iliğinde IL-1 ve IL-6 adında iki sitokin yüksek seviyede bulundu. Yapılan bu araştırma, bu iki sitokinin, grip enfeksiyonlarında kan kök hücrelerinin aktivasyonuna ve acil megakaryopoez önemli ölçüde katkıda bulunduğunu gösterdi.

Bu keşif, İnfluenza ve diğer solunum yolu enfeksiyonlarının tadavisinde değişik stratejilerin geliştirilebileceğini gösteriyor.

---

• Kan grubu felç riskini etkiliyor
• Tromboz nedir, belirtileri ve tedavisi
• COVID-19 tedavisinde umut veren ilaç çalışmaları
• Korona: B.1.1.7 varyantlı virüsler ne kadar tehlikel
• Kan grubu ile kalp krizi taşıma riski arasındaki ilişki
• Domuzdan insana organ nakli: xenotransplantation
• Korona: Aşı çalışmalarında ilk gelişmeler
• Covid-19

---

Mehmet Saltuerk

++++++++++++++++++++++++
Dipl. Biologe Mehmet Saltürk
The Institute for Genetics
of the University of Cologne
++++++++++++++++++++++++

Kaynaklar

Influenza A virus infection instructs hematopoiesis to megakaryocyte-lineage output

Bu blogdaki makaleler bir başka yayın organında kaynak gösterilmeden yayınlanamaz, çoğaltılamaz ve kullanılamaz.

Nikotinin, kadın ve erkekte farklı etki gösterdiği uzun süreden beri bilinmektedir. Buna göre erkeklerin sigara bağımlısı olma olasılığı kadınlara göre yaklaşık iki kat daha fazla ama buna karşılık kadınlar sigarayı erkeklere göre daha zor bırakmaktadır. Örneğin, kadınlar Nikotin bandı tedavisine (nicotine replacement therapy, NRT) daha az yanıt verirken, daha sık relaps (yeniden başlama) yaşarlar.

Nikotin, beyinde nikotin yakalayıcı nikotinik asetilkolin reseptörleri (nAChR) aracılığıyla hareket eder. Son zamanlarda yapılan bilimsel araştırmalar ışığında bu konuda cinsiyet hormonlarının da ek bir etkisinin olduğu artık tartışılıyor. Bu da sigara içen kadınların sigara içmeyenlere göre daha erken menopoza girmesi gibi bazı bulguları destekliyor (1).

Nikotinin östrojen üretimi üzerindeki etkisi

İsveç Uppsala Üniversitesi’nden Erika Comasco ve meslektaşları nikotinin kadın beyninde nasıl bir etki yaptığını görmek amacı ile on kadın ile bir araştırma yaptı.

Daha önce hayvanlar ile yapılan ve şimdi de ilk olarak insanlarda tekrarlanan bu pilot çalışma, tek bir sigarada bulunan nikotin miktarının, kadın beyninde östrojen hormonu üretimini geçici olarak bloke etmek için yeterli olduğunu gösterdi. Bu sonuçlar muhtemelen kadınların nikotine karşı erkeklere göre neden farklı tepki verdiğini, örneğin kadınların sigarayı bırakmada neden daha fazla zorlandığını açıklayabilir.

Araştırma nasıl yapıldı

Burun spreyi içerisine, tek bir sigara içerisinde bulunan nikotin miktarına karşılık gelecek şekilde bir doz nikotin konuldu ve deneklere burun yolu ile verildi. Ayrıca nikotinin vücutta takibini yapabilmek için Aromataz* enzimine bağlı radyoaktif özelliğe sahip bir substrat enjekte ettiler. Radyoaktif olarak işaretlenmiş aromatazın beyinde nerede ve hangi miktarlarda aktif olduğunu belirlemek için manyetik rezonans görüntüleme (MRT) ve pozitron emisyon tomografisi (PET) görüntüleme tekniği kullanıldı. Ayrıca deneklerin kan örnekleri kullanarak hormon salınımını da ölçüldü. 

(Aromataz*: Östrojen hormonunun üretiminden sorumlu bir enzim.)

Talamusta blokaj

Sonuç:

• Nikotin spreyi verilmeden önce: Yapılan beyin taramalarında, östrojen hormonu beklenildiği gibi öncelikle diensefalon (ara beyin), talamus, hipotalamus ve amigdala‘da tipik bir dağılım modeli gösterdi. (Not: Limbik sisteme ait olan bu beyin bölgeleri, endokrin sistem ve birçok temel vücut fonksiyonu için önemli kontrol merkezleridir.)
• Nikotin speryi verildikten sonra: Nikotin alımı Aromatazın tipik dağılım modelini değiştirdi. Talamustaki Östrojen hormonunun üretiminden sorumlu enzim miktarı önemli ölçüde düştü ki, bu durum bu alanda östrojen üretiminin bloke edildiğinin bir göstergesidir.

Bir sigaraya eşdeğer tek bir nikotin dozunun kadın beyninde östrojen üretim mekanizmasını kapatması şaşırtıcı olduğu kadar önemli bir bulgu.

Kemirgenler ve babunlarda benzer sonuçlar elde edilmişti

Aynı araştırma önceki yıllarda kemirgenler ve babunlar ile de yapılmıştı. Araştırmada nikotin, kemirgen fetüsünde ve yeni doğan kemirgenlerde östrojen üretimini bloke ettiği ve aynı etki nikotin metaboliti olan kotininde de görülmüştü.

İlk olarak kadınlarda yapılan bu araştırmanın sonuçları ile kemirgen ve babunlar ile yapılan araştırmanın sonuçları uyumlu çıktı (2).

Dişi babunlar ile yapılan bir başka deneyde de, benzer sonuçlar elde edilmişti. Babunların PET taramasında da nikotinin, östrojen sentezini bloke ettiğini görülmüştü. Ancak hemen belirtmekte yarar var, babunlardaki blokaj insanlarda olduğu gibi talamusta değil, beynin amigdala ve striatumun bölgelerinde gerçekleşti (3).

Bir görüş: Kadınların sigarayı erkeklere göre daha zor bırakması ve nikotin bağımlılığının daha fazla olması, nikotinin östrojen üretimini bloke etmesi ilgili olabilir ama bu muhtemelen tek sebep değil.

İhtimal o ki kadınların nikotin bağımlılığına yatkınlığı genetik yolla alma olasılığı erkeklere göre daha fazla. Bu nedenle sigarayla ilişkili akciğer kanseri veya kalp krizi gibi hastalıklardan etkilenme olasılığı kadınlarda erkeklere göre daha yüksek.

Bu araştırma, kadınların sigaraya erkeklerden neden bu kadar farklı tepki verdiğini açıklasa da, bu mekanizmada daha başka hormonların rol oynayıp oynamadığı konusunda pek bir şey söylemiyor. Bu nedenle bir sonraki adımda, nikotinin endokrin sistem üzerindeki tüm etkileri ve bu etkisinin hangi reaksiyonlarda yer aldığı araştırılması gerekiyor (4).

Benzer konuda hazırlanmış diğer makaleler

• Sigaranın zararları bilinenden daha fazla
• Sigara dumanı pasif içiciyi şişmanlatıyor
• Sigara zihinsel gerilemeye sebep oluyor
• Sigara içen kadınlar ortalama 10 yıl daha az yaşıyor.
• Son sigarayı söndürdükten sonra vücutta neler oluyor.
• Sigara alışkanlığı ve genetik yatkınlık
• Sigara, içildikten 15 dakika sonra genlere zarar vermeye başlıyor.
• Sigara, Romatoid artrit hastalığının ortaya çıkmasında en önemli risk faktörü
• Sigaranın parkinsona karşı koruyucu etkisi
• Alkolizm genetik bir hastalıktır
• Alkol bağımlılığına genetik yatkınlık
• Alkolün kas gelişimi ve hormon dengesine olumsuz etkisi
• Alkol, beynin esnek düşünmesini engelliyor

Mehmet Saltuerk

++++++++++++++++++++++++
Dipl. Biologe Mehmet Saltürk
The Institute for Genetics
of the University of Cologne
++++++++++++++++++++++++

Kaynaklar

1. Cigarette Smoking and Risk of Early Natural Menopause
2. Nicotine Alters Estrogen Receptor-Beta-Regulated Inflammasome Activity and Exacerbates Ischemic Brain Damage in Female Rats
3. Nicotine Blocks Brain Estrogen Synthase (Aromatase): In Vivo Positron Emission Tomography Studies in Female Baboons
4. Nicotine dose in a single cigarette blocks estrogen production in women’s brains

Bu blogdaki makaleler bir başka yayın organında kaynak gösterilmeden yayınlanamaz, çoğaltılamaz ve kullanılamaz.

Down sendromu, hamilelik sırasında embriyonik hücre bölünmesindeki bir hatadan kaynaklanır. Bölünme sırasında 21. kromozom tamamı veya bir kısmı iki kopya yerine üç kopya oluşturur. Trizomi 21 olarak da bilinen bu genetik bozukluk istatiksel olarak yaklaşık her 800 çocukta 1 görülür ve onların fiziksel ve zihinsel gelişimini etkiler.

Özel bir hormon tedavisi Down sendromlularin bilişsel performanslarını iyileştirtigini gösterdi. Gonadotropin salgılatıcı hormonun (GnRH) hormonun ile yapılan bu pilot çalışmada yedi erkek Down hastasının bilişsel performanslarını iyileştirmelerine yardımcı olduğu görüldü.

Farelerle yapılan başka bir çalışma da, bu etkiyi doğrulayarak mekanizmayı netleştirdi. Eğer bu etki daha sonraki çalışmalarda da doğrulanırsa, etkilenenler için umut verici bir tedavi olacak.

 Gonadotropin salgılatıcı hormonun (GnRH)

Fransa’daki Lille Üniversitesi’nden Maria Manfredi-Lozano, “Trizomi 21, zihinsel engelliliğin en yaygın genetik nedenidir ve şimdiye kadar bunun tedavi seçenekleri sınırlıydı ama bu şimdi değişebilir“ diyor. Çünkü Manfredi-Lozano ve ekibi bilişsel eksikliklerin olası bir nedenini belirlediler ve onu tedavi etmenin bir yolunu buldular.

Araştırmanın başlangıç noktası: Down sendromlu kişilerde genellikle ergenlikten sonra koku alma bozuklukları ve kısırlıktan muzdarip olduğu ve bu iki problemin ortaya çıkmasında Gonadotropin salgılatıcı hormonun (GnRH) işleviyle yakından bağlantılı olduğu biliniyordu.

Gonadotropin salgılatıcı hormonun (GnRH), hipotalamustaki özel beyin hücreleri tarafından salgılanır ve öncelikle cinsiyet hormonlarının üretimini düzenler. Yapılan son araştırmalar bu hormonun çeşitli beyin fonksiyonlarını etkilediğini ve daha yüksek zihinsel performansı etkileyebileceğini düşündürmektedir. İşte Manfredi-Lozano ve meslektaşlarının çıkış noktası burası oldu ve GnRH, Down sendromunun bazı fiziksel ve zihinsel semptomlarına da dahil olabileceğini düşündüler.

GnRH ayrıca beyin fonksiyonlarını da etkiler

Araştırmacılar bu konuyu açıklığa kavuşturmak için önce genetiği değiştirilerek Down sendromulu yapılan farelerin beyinlerini incelediler ve buna bağlı olarak farelerin GnRH üreten nöronlarının aktivitesinin bozulduğunu görüdüler. Aslında bozulma sadece hipotalamustaki nöronlarda değil aynı zamanda zihinsel performans ve hafıza ile ilgili olan hipokampus ve korteksdeki hormon üreten alanlar da oldu.

Yapılan ileri analizler, nöronlardaki bozulmalar farelerin sadece fiziksel gelişimini değil aynı zamanda bilişsel işlevlerini de etkilediğini gösterdi.

Ayrıca sağlıklı farelerin GnRH geni yapay olarak bloke edildiğinde, sağlıklı farelerin tıpkı Down sendromulu farelerde olduğu gibi öğrenmede zorluklar yaşadığı ve koku alma bozuklukları yaşadığı görüldü. Bu da yukardaki çalışmayı teyit eder nitelikteydi.

GnRH hormon uygulaması, farelerde bilişsel eksiklikleri iyileştirir

Nöronal hormon üretimindeki işlev bozukluğu telafi edebilirse, Down sendromlulardaki zihinsel eksiklikler de en azından kısmen giderebilir. Bilim insanları bu fikrin gerçekte doğru olup olmadığını anlamak için farelerle bir test daha yaptılar. Buna göre, Down senromlu farelerin derilerinin altına, GnRH hormonunu düzenli aralıklarla salgılayan bir pompa yerleştirdiler. Bu uygulamadan15 gün sonra, fareler öğrenme ve bilişsel becerilerde önemli gelişme gösterdi.

GnRH hormon uygulaması Down sendromlu hastalarında da işe yarar mı?

GnRH hormon tedavisi de uzun süreden beri insanlar için onaylanmıştır. GnRH eksikliğinden kaynaklanan kısırlık tedavisinde kullanılmaktadır. Bu nedenle GnRH hormon tedavisinin uygulanmada bürokratik bir engel yok. Bu durum Down sendromlu gönüllü yedi erkek ile pilot çalışma yapma imkanı verdi. Yedi gönüllü hastasının tamamında önemli bilişsel eksiklikler, koku almada bozukluklar vardı ve dört hastanın konuşulanları anlamada sorunları vardı.

Bu Pilot çalışmada, yedi katılımcının hepsinin derilerinin altına, her iki saatte bir GnRH hormonunu belirli bir miktarda salan küçük bir pompa implante edildi. Altı ay sonra, standart testler kullanarak yedi deneğin zihinsel performansı tekrar test etti.

Sonuç: Yedi katılımcıdan altısında bilişsel performans iyileşti. Bu, görsel-mekansal testlerde daha belirgindi. Ayrıca deneklerde yürütücü işlevler (amaca yönelik karmaşık davranışlar), dikkat, epizodik bellekte (günlük olayların hafızası) belirgin iyileşmeler görüldü. Hormon tedavisi konuşma ve konuşulanı anlamayı da iyileştirdi.

Hormon tedavisinin bu olumlu etkisi, Fonksiyonel Manyetik Rezonans Tomografi ile yapılan beyin fonksiyonu incelemelerinde de görüldü. Buna göre GnRH tedavisinden sonra, korteks  ve hipokampus  dahil olmak üzere beynin düşünme ve hafıza ile ilgili bölgelerinde yeni sinirsel bağlantılar oluştu.

Büyük potansiyele sahip bir tedavi

Bu araştırmadan elde edilen sonuçlar, ileride GnRH hormon tedavisinin Down sendromlu kişilerde zeka ve bilişsel becrilerin gelişmesine yardım edebileceğini düşündürmektedir.

Araştırmayı yapan Maria Manfredi-Lozano, Sonuçların, çok merkezli randomize bir çalışmaya başlamak için yeterli olduğunu söylüyor.

Ayrıca bu çalışmada yer almayan ama Science dergisine yaptığı yorum ile bu çalışmaya destek veren Michigan Eyalet Üniversitesi’nden sinirbilimci Hanne Hoffmann, GnRH hormon tedavisinin Down sendromlu kişilerde bilişsel yetenekleri geliştirmek için yeni bir tedavi olabileceğini bildiriyor.

---

Benzer konuda hazırlanmış diğer makaleler

• Kromozomal hastalıklar-1 (Trizomi 21, Trizomi 18 ve Trizomi 13)
• Kromozomal Hastalıklar–2 (Angelman Sendromu, Prader-Willi Sendromu)
• Kromozomal bozukluklar ve cinsiyet belirsizliği
• Kromozomal Hastalıklar: 35 yaş üstü hamilelikler neden riskli ?
• Nadir hastalıklar
• Teşhisi çok zor, tedavisi çok kolay hastalıklar
• Gen terapi, epilepsi hastaları için yeni bir umut
• Otizmin nasıl başladığına dair yeni ipuçları
• Otizme karşı kanser ilacı?
• Antidepresanların otizme etkisi
• Otizmin bazı formları gelecekte ilaçla tedavi edilebilir
• Genetik Hastalıklar: Osteogenezis imperfekta (OI)
• Genetik Hastalıklar: Ehlers Danlos Syndrom (EDS)
• Genetik Hastalıklar: Charcot-Marie-Tooth (CMT)
• Genetik hastlıklar: Hemofili
• Genetik hastalıklar: Huntington

---

Mehmet Saltuerk

++++++++++++++++++++++++
Dipl. Biologe Mehmet Saltürk
The Institute for Genetics
of the University of Cologne
++++++++++++++++++++++++

Kaynak

GnRH replacement rescues cognition in Down syndrome

Bu blogdaki makaleler bir başka yayın organında kaynak gösterilmeden yayınlanamaz, çoğaltılamaz ve kullanılamaz.

AB0 kan grubu, genler tarafından belirlenir ve ebevyenlerden çocuklara aktarılır. A, B, AB, O olmak üzere dört ana kan grubu vardır.

Kan grubu, kırmızı kan hücrelerinin yüzeyinde hangi glikoproteini taşıdığına veya taşımadığına göre belirlenir.

Kan grubu, yalnızca kan naklinde değil, aynı zamanda belirli hastalıklara duyarlılık konusunda da önemlidir.

Kan grupları ile hastalıklar arasında ilişki

Yapılan birçok araştırma kan grupları ile çeşitli hastalıklar arasında ilişki olduğuna işaret ediyor. Tromboz, pankreas kanseri, safra taşı, böbrek taşı, üreter taşı oluşumu, tiroid hastalıkları, hipertansiyon, ishalli patojenler ve SARS-CoV-2 koronavirüs gibi enfeksiyonal hastalıkların ortaya çıkmasında da kan grupları rol oynamaktadır. Ayrıca özellikle A ve AB kan gruplarının daha yüksek damar hastalıkları ve kalp krizi riski ile ilişkili olabileceği düşünülmektedir.

A kan grubu gen varyantı genç yaşta felç riskini artırıyor

Baltimore’daki Maryland Üniversitesi’nden Thomas Jaworek liderliğindeki uluslararası bir araştırma grubu, kan grubu ile felç riski arasında başka bir bağlantının daha olduğunu ortaya çıkardı.

42 genom çalışmasını içeren bu meta-analizinde özellikle 60 yaşın altındaki kişilerde iskemik inme riskini artıran gen varyantları arandı. Bu araştırma için yaklaşık 17.000 felç hastası ile 600.000 sağlıklı insanın genomları karşılaştırıldı.

Bilim insanları aradıklarını buldular: İnme hastalarında ve kontrol grubunda sıklık açısından önemli ölçüde farklılık gösteren iki gen varyantı bulundu. Bu iki varyant da kan grubunu belirleyen genom bölgesinde yer almaktadır.

1. Varyant (rs8176685): Bu varyant A kan grubu ile bağlantılı bir varyant olup 9. Kromozomun 133263363. poziyonunda yer almaktadır. Bu pozisyondaki bir nükleotid kaybolmuştur.
2. Varyant (rs529565): Bu varyant 0 kan grubu ile bağlantılı bir varyant olup 9. Kromozomun 133274084. poziyonunda yer almaktadır. Bu pozisyonda bir nükleotid başka bir nükleotid ile yer değiştirmektedir.

0 kan grubu koruyor, A kan grubu daha savunmasız hale getiriyor

Bu iki gen varyantının ortaya çıkması ile felç riskinde önemli değişiklikler meydana geliyor. A ve 0 kan gruplarında görülen bu iki gen varyantı ile iskemik inme riski arasında ilişki var.

Buna göre, A kan grubundaki kişiler, diğer kan gruplarındaki aynı cinsiyetteki kişilere göre 60 yaşından önce felç geçirme riski % 16 daha yüksek. Tersine, kan grubu sıfır olanlarda, felç geçirme riski % 12 oranında daha az.

Özetleyecek olursak :

1. Varyant (rs8176685): A kan grubundaki kişilerde görülen bu varyant, diğer kan gruplarına sahip akranlarına göre % 16 civarında daha fazla felç riski taşımaktadırlar.
2. Varyant (rs529565): 0 kan grubundaki kişilerde görülen bu varyant ise diğer kan gruplarına sahip akranlarına göre % 12 civarında daha az felç riski taşımaktadırlar.

Sebebin kan pıhtılaşması ile ilgili olduğundan şüpheleniliyor

A kan grubunun neden daha yüksek bir riskle ilişkili olduğu henüz tam olarak bilinmiyor. Maryland Üniversitesi’nden Steven Kittner, bunun kan pıhtılaşma faktörleri ile igili olabileceği, muhtemelen trombositler ve kan damarlarının duvarlarını kaplayan hücrelerin bunda rol oynayabileceğini ve hatta kanda dolaşan proteinlerin bile etkisinin olabileceğini belirtiyor. Kittner, bunların tümünün kan pıhtılarının gelişiminde rol oynayan etkenler olduğunu bildiriyor.

Info: AB0 gen lokusunu venöz tromboz (Toplardamarlar içerisinde kan pıhtısı) ve miyokard enfarktüsü (Kalp krizi) eğilimi ile bağlantılı olduğuna dair göstergeler vardır. Kan grubu sıfırı etkileyen gen varyantı, kann pıhtılaşmasında önemli rol oynayan pıhtılaşma faktörü VIII‘i (F8) ve onu taşıyıcı proteinini de etkilemektedir.

---

Benzer konularda hazırlanmış diğer makaleler

• Tromboz nedir, belirtileri ve tedavisi
• Genetik hastlıklar: Hemofili
• Kan grubu ile kalp krizi taşıma riski arasındaki ilişki
• Şeker, meme kanseri için büyük risk oluşturuyor.
• Genetik hastalıklar: Dravet sendromu
• B6 ve B12 vitaminleri akciğer kanseri riskini yükseltiyor
• Genetik Hastalıklar: Osteogenezis imperfekta (OI)
• Genetik Hastalıklar: Ehlers Danlos Syndrom (EDS)
• Genetik Hastalıklar: Charcot-Marie-Tooth (CMT)
• Genetik hastalıklar: Huntington
• Nadir hastalıklar

---

Mehmet Saltuerk

++++++++++++++++++++++++
Dipl. Biologe Mehmet Saltürk
The Institute for Genetics
of the University of Cologne
++++++++++++++++++++++++

Kaynak

Contribution of Common Genetic Variants to Risk of Early Onset Ischemic Stroke

Tromboz nedir?

Tromboz, kan damarlarının birinin veya birden fazlasının kan pıhtısı (trombus) tarafından tamamen veya kısmen tıkanmasıdır.

Yaralanmalardan sonra kanamanın durdurulması ve fazla kan kaybının önlenmesi için pıhtıya ihtiyaç vardır. Yara iyileştikten sonra ise pıhtı fibrinoliz olarak adlandırılan endojen mekanizmalar tarafından tekrar çözülür.

Kan, arter veya toplar damarlarda, özellikle de bacakların derin damarlarında vücudun diğer bölgelerine göre daha yavaş aktığı için tromboz en sık bu damarlarda görülür.

Pıhtı veya pıhtı parçalarının kan yoluyla akciğerlere veya beyne giderek orada tıkanıklığa sebep olması sık rastlanan bir sağlık sorunudur. Bu durum yaşamı tehdit eden pulmoner emboli veya felce yol açabilir

Tromboz belirtileri

Trombozun çok tipik belirtileri vardır. Pıhtının nerede oluştuğuna bağlı olarak semptomlar kısmen farklılık göstermektedir.

1. Bacaklarda oluşan tromboz

Tromboz, özellikle alt bacağın büyük damarlarında yaygındır. Bunun nedeni kanın yerçekimi nedeniyle kalbe daha yavaş geri dönmesidir.

Bacaklarda en yaygın tromboz belirtiler:

• Baldırın şişmesi (sıklıkla ayak bileği bölgesi ve ayak)
• Alt bacakta ağırlık ve gerginlik hissi
• Su tutma (ödem)
• Alt bacakta, bazen ayak, uyluk veya kasıkta kas ağrısına benzeyen ağrılar
• Sıkı, parlak mavimsi ve renksiz cilt
• Alt bacağın aşırı ısınması
• Cilt damarlarının daha görünür olması
• Hafif ateş
• Hızlı nabız

Bahsedilen semptomlardan bazıları eksik olsa bile, bu durum bacaklarda bir tromboz olasılığını dışlamaz.

2. Kollarda oluşan tromboz

Kollarda bacaklara göre çok daha az sıklıkta tromboz oluşur.

 Kollarda en yaygın tromboz belirtiler:

• Etkilenen kolda şişme ve sıcaklık artışı
• Elin şişmesi
• Mavimsi ve çıkıntılı cilt damarları
• Kolda kısmen renk değişikliği (kırmızımsı-mor)
• Kol ve kol hareketlerinde baskılı ağrı

Kollarda trombozun semptomlara genellikle bacaklardakinden daha şiddetlidir.

3. Anal tromboz (anal ven trombozu)

Anal tromboz, anüs bölgesinde meydana gelen ağrılı şişlik ile fark edilir. Alt anal kanaldaki küçük bir damarın bir kan pıhtısı tarafından bloke edilmesi ile ortaya çıkar. Çok ağrılı olması nedeni ile hemoroidden ayırt edilir. Anal ven tromboz, özellikle doğrudan açıklık bölgesinde olduğu için çok ağrılıdır ama genellikle iyi tedavi edilirler (10)

4. Serebral venöz tromboz (sinüs ven trombozu, SVT)

Serebral venöz tromboz (SVT),, beyindeki oksijenlenmemiş kirli kanı (venöz kanı) taşıyan damarlarda pıhtı oluşması ile ortaya çıkan tromboz dur. Serebral venöz trombozu beyin damarlarında kan akışını bozar.

Serebral ven trombozu, özellikle Sars-Cov-2 korona virüsüne karşı aşılama ile bağlantılı olarak manşetlere taşındı. Bazı kişilerde aşı sonrası gelişen bağışıklık çok nadir de olsa Serebral venöz tromboza sebep olabilmektedir.(1)

Serebral ven trombozun en yaygın belirtileri:

• Baş ağrısı
• Mide bulantısı ve kusma
• Boyun tutulması
• Yüzde basınç ve ağrı
• Epileptik nöbetler
• Felç belirtileri
• Duyusal bozukluklar

5. Diğer vücut bölgelerinde oluşan tromboz

Prensip olarak, vücuttaki tüm kan damarlarında tromboz gelişebilir. Diğer vücut bölgelerindeki damarlarda oluşan trombozun semptomları ekstremitelerdeki trombozun aksine, genellikle belirsizdir. Bu tür trombozda şiddetli ağrı veya organların işlev bozukluğu kimi zaman oluşmaz veya azdır. Spesifik olmayan bu tür trombozların semptomlarını netleştirmek için daha fazla tıbbi muayene ihtiyaç vardır.

Tromboz nasıl teşhis edilir?

Trombozun teşhisi için fiziki muayeneye, hasta hikayesine, laboratuvar analizlerine ve görüntüleme tekniklerine ihtiyaç vardır.

Hastanın durumuna göre değişen testler şunlarıdır:

• Ultrason: Bu test ile damarlardaki kan akışına bakılır ve bunun için ses dalgalarını kullanır.
• Kan testleri: Kandaki D-dimer ölçülerek pulmoner emboli (akciğerlerdeki pıhtı) veya venöz tromboz (toplar damarlardaki pıhtı) çabucak ekarte edilir.
• Venografi: Bu test için damarlara kontrast madde enjekte edilir. Daha sonra kan akışını görmek ve pıhtıyı aramak için röntgen çekilir (Kontrast madde: Damarların röntgende daha kolay görülmesini sağlar).
• MRI, MRA veya BT: Bu görüntüleme prosedürleri pıhtının türüne ve bulunduğu yere bağlı olarak değişir.

Trombozun nedenleri ve risk faktörleri

Kandaki pıhtlasma eğiliminin makul bir tetikleyici nedeni bulunamaz ise altta yatan sebebi bulmak için trombofili testi tavsiye edilebilir (kanın pıhtılaşma eğilimini bulma testi). Bu ayrıntılı kan testi, özellikle ailede pıhtılaşma bozuklukları biliniyorsa faydalıdır.

Özellikle genç hastalarda, damarların doğuştan gelen anomalilerine bakılmalıdır. Bu trombozu tetikleyen bir risk faktörüdür.

Yaşlı hastalarda tümörü olup olmadığı teyit edilmelidir. Zira trombozun arkasında bazen bir kanser tümörü olabilmektedir. Bu durum ne kadar hızlı keşfedilirse iyileşme şansı o kadar fazladır. (2)(3)(4)(5)

Trombozu tetikleyen temel faktörler

1. Bozulmuş kan akışı

Kan damarlarda çok yavaş akıyor veya girdaplar oluşturuyorsa, bu trombozu teşvik edebilir.

Risk faktörleri

• Yatalak olma, felç veya bacak alçısı nedeniyle uzun süreli hareketsizlik
• Otobüste, arabada veya uçakta uzun ve sıkışık vaziyette oturma
• Geniş varisli damarlar
• Kalp yetmezliği
• Atriyal fibrilasyon (Kalp ritminde hızlanma ve düzensizlik)
• Kemik çıkıntısı veya tümör gibi kitlelerin damarlarda basınç oluşturması

2. Değişen damar duvarı

Kan çok yavaş akıyor veya akış sırasında girdaplar oluşuyorsa, bu durum trombozu teşvik eder. Yaralanmalar, yanıklar, iltihaplanma veya enfeksiyonlardan kaynaklanan damar duvarı hasarları veya değişiklikleri veya atardamarlarda vasküler kireçlenme de (damar sertliği) trombozu teşvik eden önemli risk faktörleridir.

3. Değişen kan bileşenleri

Kan bileşenlerinin değişmesi veya değişime katkı sağlayacak etkenler de pıhtılaşma için risk oluşturur.

Risk faktörleri

• Kan pıhtılaşma bozuklukları. Örneğin, APC direnci, Faktör V Leiden mutasyonu (Faktör V Leiden: kalıtsal bir kan pıhtılaşması bozukluğudur).
• Kan hastalıkları. Örneğin, kanda çok fazla kırmızı kan hücresi olması (polisitemi)
• Viskozitenin artması. Kanın susuz kalması ile akışkanlığının azalması
• İlaçlar. Örneğin doğum kontrol hapı, menopoz sırasında hormon replasman tedavisi
• Kanser
• Kan akışını düşürme ile ilgili yapılan müdahaleler
• Hamilelik
• Sigara içmek
• Fazla kilo

4. Kortizon kullanımı

Kortizon kullanımı hemostatik (kanamayı durduran) ve fibrinolitik (kan pıhtılsini eriten) sistemlerde

değişikliklere neden olur ve bu da spontan olarak alt bacakların derin damarlarında (DVT), akciğerlerde (pulmoner emboli) tromboz riski oluşturur. Jama Internal Medicine derginin 2005 yılı ile 2011 yılları arasında tromboz nedeni ile hastahaneye yatan toplam 38.765 hastanın verileri incelendi.

Sonuç: Tromboz vakasından 90 gün önce kortizon alanlarda risk 2.31 kat, yeni kortizon alanlarda ise riskin 3.06 kat artmış olduğu bulundu (9).

4. Genetik yatkinlik

Genetik yatkınlık, kanın damarlarda pıhtılaşmasına sebep olan önemli bir başka faktördür. F5 ve F2 genlerindeki trombofilik mutasyonlar kanın pıhtılaşma sürecinde rol oynayan iki proteinin (Faktör V ve Faktör II) yapısını ve işlevini etkiler.

• Factor-V Leiden -Mutasyon (G1691A): Bu mutasyon, F5 genin 1691. pozisyonunda yer almaktadır. Bu mutasyon nedeni ile proteinin 506. pozisyonundaki amino asit Arginin ile glutamine ile yer değişmiştir (R506Q). Factor-V Leiden -Mutasyonun genel popülasyonda prevalansı yaklaşık %5 tir. Tüm tromboembolik vakaların %95’i ise bu mutasyondan kaynaklanır (6).
• Prothrombin G20210A Mutasyon: Protrombin geninin düzenleyici bölgesinde 20210. pozisyonundaki guanin ile adenin ile değişimi, genin ekspresyonunun artmasına ve dolayısıyla faktörün plazmada birikmesine yol açar. Bu durum ise kanın pıhtılaşma eğiliminde bir artışa yol açar. Prothrombin G20210A Mutasyonun genel popülasyonda prevalansı %2 dir. Protrombin G20210A mutasyonu da tromboz gelişimi için önemli bir risk faktörüdür. Prothrombin G20210A mutasyonu, Faktör V Leiden mutasyonun aksine hem venöz hem de arteriyel tromboz ile ilişkilidir (7)(8).

Bu mutasyonlardan birinin bulunması, doğuştan kan pıhtılaşmasına yatkınlığın artması anlamına geliyor ve bazı önleyici tedbirlerin alınması gerekir.

Tedavi

Trombozu tedavi etmenin temel amacı, pıhtının damar duvarından ayrılmasını ve kan dolaşımı ile hayatı organlara gitmesini yani emboliyi önlemektir, zira pıhtı yaşamı tehdit edebilecek bir arteri tıkayarak ekstremitelerde veya organda uzun süreli, onarılamaz hasarlara yol açabilir (posttrombotik sendrom).

Tedavide kullanılan üç temel yöntem vardır

1. Kompresyon tedavisi
2. İlâçlı tedavi
3. Ameliyat

Hangi yöntemin kullanılacağı pıhtının oluştuğu yere bağlı olarak değişir. Kimi zaman farklı tedavi yaklaşımları birlikte kullanılır.

1- Kompresyon tedavisi

Ekstremitelerde yakın zamanda bir tromboz olması durumunda önemli acil önlemler alınmalıdır. Örneğin, etkilenen bacak veya kol kaldırılarak kompresyon bandajı uygulanmalıdır. Bu durum damarın daha fazla tıkanmasını ve ekstremitelerin daha fazla şişmesini önler. 

Uygulama: Sıkıştırma bandajı, tromboz bölgesinin çok ötesine uzanmalıdır. Örneğin, alt bacakta oluşan bir tromboz vakasında bandaj dizin üstüne kadar sarılmalıdır. (Damarları bandaj ile sıkıştırmak kan akışının daha iyi olması için gerekli bir yöntemdir). Yeterince güçlü ve eşit derecede bir sıkıştırma elde etmenin iyi bir yolu ise Sınıf II tromboz çorapları dır (hafif-orta basınçlı çoraplar (20-30 mmHg). Damarlar trombozdan zarar görmüşse, kompresyon tedavisine uzun vadede devam edilmelidir.

2- İlaçlı tedavi

İlâçlı tedavinin amacı, kan pıhtısının daha fazla büyümesini ve muhtemelen pulmoner arterlere (kanı kalpten akciğerlere taşıyan kan damarları) geçmesini önlemektir. En iyi durumda, ilaç vücudun kendi enzimlerini olumlu yönde etkileyerek trombüsün/pıhtının tekrar küçültmesine hatta tamamen çözmesine neden olur. Ayrıca antikoagülan ilaçlar (kanın pıhtılaşmasını önleyen ilaçlar) yeni bir tromboz gelişimini de önler. 

Akut tromboz tedavisi: Bu tedaviye, doktorun kesin veya yüksek bir olasılıkla bir tromboz tespiti koyması durumunda hemen başlanır. Tedaviye, trombozun lokalizasyonuna bakılmaksızın direkt Antikoagülasyon ilaçlar ile başlanır ve genellikle başlangıçta kanın pıhtılaşmasını engelleyen heparin kullanılır. Heparin deri altına (subkütan) yüksek dozlarda enjekte edilir veya infüzyon şeklinde verilir. Zira ağızdan alınan heparin mide-bağırsak yolunda parçalanır ve kan dolaşımına girmez. Ayrıca başlangıç için fondaparinuks da kullanılır. Bu etken madde özellikle heparin uygulaması nedeniyle kandaki trombosit sayısının yaşamı tehdit eden seviyeye düşmesi durumunda kullanılır.

Akut tromboz tedavisindeki Rivaroksaban ve Apiksaban gibi oral antikoagülanlar da doğrudan kullanılabilir (DOAC).

3- Ameliyat

İlaç ile pıhtıyı eritmek kanama riski çok yüksek olan bazı hastalar tercih edilmez.

Kateter ile kan pıhtısını çıkarma: Bazı durumlarda pulmoner damardaki kan pıhtısını çıkarmak için bir kateter kullanma seçeneği de vardır. Kateter, etkilenen damara dikkatlice sokulur ve kan pıhtısına ulaşılır. Daha sonra kan pıhtısı küçük parçalara ayrılarak damardan uzaklaştırılır. Pıhtıyı çıkarma sırasında bazen ultrasonik dalgalar da kullanılabilir. 

Açık ameliyat ile kan pıhtısını çıkarma: Bazı durumlarda ise kateter ile pulmoner emboli pıhtı çıkarma işlemi başarısız olur. Bu durumda kan pıhtısı açık ameliyat ile çıkarılır. Bu prosedüre pulmoner embolektomi denir. Genel anestezi yapılan bu ameliyatta hasta operasyon süresince kalp-akciğer makinesine bağlanır.

Tromboz riskini düşük tutmak için alınacak basit önlemler

• İdeal kiloda kalmak
• Uzun süre hareketsiz kalmaktan kaçınmak
• Özellikle 4 saatten uzun yolculuklarda, uçak, tren veya otobüsle seyahatlerde en az saatte bir kalkıp hareket etmek
• Topuk parmak-egzersizleri yapmak veya hareket etme imkanı yoksa ayaklar ile dairesel hareket yapmak.
• Araba kullanırken en az iki saatte bir durup hareket etmek
• Seyahatlerde bol su içmek ve bol giysiler giymek
• Doğum kontrolü hapı alınması durumunda, replasman tedavisinde, hamilelik sırasında ve hemen sonrasında hormonal bir preparat alındığında pıhtılaşma riski hakkında doktordan bilgi almak
• Kalp yetmezliği, diyabet veya diğer sağlık sorunlarını mümkün olduğunca istikrarlı tutmak için tüm kişisel bakım önlemlerine titizlikle uymak
• Düzenli egzersiz, yürüme, koşma, bisiklet sürme gibi bacak kaslarını hareket ettiren aktiviteler bacak damarlarındaki kan akışını teşvik eder, zira hareket sırasında kaslar, bir pompa gibi her adım atışta damarlara dışarıdan baskı yaparak kanın yukarıya çıkmasını sağlar

---

Benzer konularda hazırlanmış diğer makaleler

• Genetik hastlıklar: Hemofili
• Kan grubu ile kalp krizi taşıma riski arasındaki ilişki
• Şeker, meme kanseri için büyük risk oluşturuyor.
• Genetik hastalıklar: Dravet sendromu
• B6 ve B12 vitaminleri akciğer kanseri riskini yükseltiyor
• Genetik Hastalıklar: Osteogenezis imperfekta (OI)
• Genetik Hastalıklar: Ehlers Danlos Syndrom (EDS)
• Genetik Hastalıklar: Charcot-Marie-Tooth (CMT)
• Genetik hastalıklar: Huntington
• Nadir hastalıklar

---

Mehmet Saltuerk

++++++++++++++++++++++++
Dipl. Biologe Mehmet Saltürk
The Institute for Genetics
of the University of Cologne
++++++++++++++++++++++++

Kaynaklar

1. Management and Outcomes of COVID – 19 Associated Cerebral Venous Sinus Thrombosis
2. Deep Venous Thrombosis Risk Factors
3. State of the Art 2016: Research and Review from the 9th Congress of the Asian-Pacific Society on Thrombosis and Hemostasis
4. Why Me? A Look at the Risk Factors Behind a Blood Clot
5. Epidemiology and Risk Factors for Venous Thrombosis
6. Factor V Leiden Mutation
7. Genetics of venous thrombosis
8. Factor V Leiden mutation
9. Use of Glucocorticoids and Risk of Venous ThromboembolismA Nationwide Population-Based Case-Control Study
10. Surgical treatment of thrombosed external hemorrhoids – Case report and review of literature

Bu blogdaki makaleler bir başka yayın organında kaynak gösterilmeden yayınlanamaz, çoğaltılamaz ve kullanılamaz.

Dünyada etkilenen sayısı birkaç yüz kişiden üç dört kişiye kadar değişen çok nadir hastalıklar vardır. Bu hastalıklar her ne kadar çok nadir görülse de, bu tür hastalıkların çeşidi o kadar çok fazladır ki, çok nadir görülmelerine rağmen dünya çapında milyonlarca insanın etkilenmesine sebep olmaktadır.

İnanılmaz derecede nadir görülen bu hastalıklardan muzdarip olanların hastalığı ya yıllarca hiç fark edilmez ya da yanlış teşhis konulduğu için doğru tedavi şansları olmaz. Bu nedenle çoğu hasta semptomlarının belirsizliği ile yaşamak zorunda kalır.

Bu hastalıkların nadir görülmesi doğal olarak araştırmalara çok az para ayrılmasına ve doğal olarak da ilaç ve tedavi olanaklarının çok kısıtlı olmasına sebep olmaktadır. Bu duruma dikkat çekmek için yılın en nadir günü olan 29 Şubat Nadir Hastalıklar Günü ilan edilmiştir.

Tanıya giden uzun yol

Bir hastalığın nadir hastalıklar kategorisine girme kriterleri ülkeden ülkeye değişmektedir. Örneğin Avrupa Birliği’nde bir hastalık 10.000 kişide 5’den daha az ise nadir hastalık olarak kabul edilir. Bu ilk bakışta az gibi görülse de, dünyada 6.000-8000 arası farklı nadir hastalık olduğu düşünülürse toplam hasta sayısının hiçte az olmadığı görülecektir.

Türkiyede nadir hastalıklardan muzdarip hasta sayısının 5 milyon, dünyada ise 350 milyon kişi olduğu tahmin ediliyor. Toplam hasta sayısı bu kadar fazla olmasına rağmen, nadir hastalıklar konusu gerek toplumda gerekse tıpta genellikle pek önemsenmez. Bu nedenle, bu hastalıklara tıpta orphan diseases (yetim hastalıklar) etkilenenlere ise orphans of medicine (tıp yetimleri) denir [1 2 3 4 ].

Teşhis

Nadir hastalıkların belirtileri genellikle çocuklukta ortaya çıkar ve doktordan doktora yapılan başarısız muayeneler genellikle hasta için ek bir psikolojik yüktür. Bu tür hastalıklara doğru teşhis konması ortalama beş yıl sürmekte ve hastalar bu süre içerisinde ortalama sekiz kadar farklı doktoru ziyaret etmektedir. Nadir hastalıkların semptomları nın çeşitli ve karmaşık olması ve hastalıklarla ilgili kapsamlı bir veritabanı olmaması, doktorların genellikle bu hastalıklara doğru teşhis koymasını zorlaştırmaktadır. Semptomların diğer klinik bulgularla benzerliği hastaların en az yarısına yanlış tanı konulmasına sebep olmaktadır. Hastalar kimi zaman ciddiye alınmazken, kimi zaman olağandışı semptomları uydurmakla suçlanırlar.

Nadir hastalıkların farklı nedenleri vardır

Nadir hastalıkların yüzde 80’nin sebebi genetik olduğu için belirtileri genellikle doğumdan kısa bir süre sonra ortaya çıkar ve ömür boyu sürerler. Bazı durumlarda ise virüs enfeksiyonları tarafından da tetiklenir.

I- Genetik mutasyonlardan kaynaklananlar

Nadir hastalıkların nedenleri çoğu zaman ilgili gende meydana gelen bir mutasyondan kaynaklanmaktadır. Bu mutasyonlar kimi zaman bir nükleotidin değişmesi veya silinmesi veya iki nükleotid arasına fazladan bir nükleotid eklenmesi şeklindedir. Bu durumda genin ifadesi değişerek kodladığı protein ya üretilemez ya da kusurlu üretilir. Bu da vücutta yıkıcı etkilere sebep olur.

II- Tipik bulaşıcı ajanlardan kaynaklananlar

• Viral enfeksiyonlar: Genetik nedenler kadar sık olmasa da patojenlerin sebep olduğu enfeksiyonlardan kaynaklanan nadir hastalıklar da vardır. Bunun iyi bilinen örneği kuduzdur. Viral zoonoz ile enfekte bir köpeğin ısırması ile insana bulaşan bu hastalık genellikle ölümcül olan ensefalitiyi (beyin iltihabı) tetikler. Bu tür ısırıklardan sonra profilaktik olarak pasif bir aşı uygulanarak kuduzun ölümcül etkisinden kurtulunur.
• Bakteriyel enfeksiyonlar: Bakteriyel enfeksiyonlardan kaynaklanan nadir hastalıklar da vardır. Örneğin Clostridium botulinum bakterisinin sebep olduğu Botulizm Bozuk gıdalar yolu ile alınan bu bakteri ölümcül gıda zehirlenmesine sebep olur. Bu bakteri, insanlarda nörotransmitter asetilkolini inhibe eder ve böylece sinirler ve kaslar arasındaki sinyal iletimini engeller. Güçlü zehirlenmelerde hasta tedavi edilmediği takdirde yüzde 90 oranında ölümle sonuçlanır. Hafif zehirlenme vakalarında ilgisiz birçok semptom nedeniyle tanı genellikle zordur. Bazen yanlış tanı da konabilir.

III- Çevresel faktörlerden kaynaklananlar

• Asbest: Nadir görülen hastalıkları etkileyebilecek başka bir sebep de endüstriyel maddelerdir. Bunların en meşhurlarından biri asbest Mikroskobik asbest lifleri çok dirençli mineraldir ve mezotelyoma olarak adlandırılan akciğer kanserine ve plevra kanserine neden olabilir. Milyonda sadece 1 ila 30 kişiyi etkileyen bu kanser türünün tedavisi zordur.
• Cıva: Cıva zehirlenmesi de nadir görülen hastalıklardan biridir. Ağız ya da burun yolu ile akciğerler veya mideye gelen cıva ciddi zehirlenmelere sebep olur. Cıva, beyni kan dolaşımındaki patojenlerden ve toksinlerden koruyan kan-beyin bariyerinden geçerek beyne de girebilir. Böyle durumlarda, beyindeki proteinlerin yapısı ve işlevi için gerekli olan kovalent bağların yapısı bozulur. Bu da özellikle sinir hücrelerinin işlevlerini yerine getirmesine engel olur.

*** En nadir görülen hastalıklar ***

Nadir hastalıklar arasında son derece olağandışı semptomlarla şaşırtan bazı hastalıklar da vardır. Çok nadir olmaları nedeniyle öne çıkan bu hastalıklardan bazıları dünya çapında yalnızca birkaç yüz kişiyi etkilerken, bazıları sadece onlarlarca kişiyi etkiler. Aşağıda en nadir görülenlerden beş örnek yer almaktadır.

1. Fibrodisplazi ossificans progresif (FOB)

Dünya çapında yaygınlığı yaklaşık 1: 2.000.000 olan bu hastalık tüm etnik grupları, coğrafi bölgeleri ve her iki cinsiyeti eşit olarak etkilenir.

Bu hastalık bağ ve kas dokusunun yapısı kemiğe dönüşererek hareketi imkansız hale getirir. Tabiri caizse, iskeletin üzerinde ikinci bir iskelet daha oluşur. Yeni doku hücreleri yerine yeni kemik dokusu oluştuğundan, en küçük yaralanmalar bile ciddi sağlık sorunlarının ortaya çıkmasına sebep olur. Şimdiye kadar, dünya çapında yaklaşık 800 akut vaka bilinmektedir.

Teşhis: Heterotopik kemikleşme (birbiri içinde) basit bir röntgen filmi çekimi ile teşhis edilebilir. Teşhisi doğrulamak için genetik testler yapılabilir. Çoğu FOP vakası sporadiktir (kalıtsal olmayan mutasyonlar). Az sayıda vaka kalıtsal mutasyonlar taşır. Kalıtım otozomal dominant tır.

Sebep: Hastalığa, ACVR1/ALK2 genin 2q24.1 lokasyonunda meydana gelen bir mutasyon sebep olur. Bu mutasyon ACVR1/ALK2 geni nin 617. pozisyonundaki Guanin’in Adenin ile değişmesi şeklindedir (617G>A; R206H). Bu mutasyon, ilgili proteinin hatalı kodlanmasına sebep olur ki, bu da artan kemik büyümesine yol açar [5].

Tedavi: FOP için şimdilik rutin sayılabilecek güvenilir bir tedavi yok ancak ilk belirtilerin ortaya çıktığı ilk 24 saati içinde dört günlük yüksek dozda kortikosteroid tedavisi uygulanırsa, hastalığın erken evrelerinde görülen şiddetli inflamasyon ve doku ödemi azalır [6] [7].

Yaşam beklentisi: Bir çok FOP hastasında ortalama yaşam süresi 40 yıldır. Çoğu hasta yirmili yaşların sonuna doğru tekerlekli sandalyeye mahkum olur. En yaygın ölüm nedeni, toraksın (kaburgalar ile çevrilen ve göğüs boşluğu) kısıtlı hareketliliğinden kaynaklanan komplikasyonlardır.

2. Erken Yaşlanma Hastalığı (Hutchinson-Gilford progeria)

Hutchinson-Gilford progeria sendromu, çocuklukta başlayan ölümcül, otozomal dominant erken yaşlanma hastalığıdır. Hastalık, büyüme geriliği, gelişme geriliği, tipik yüz görünümü (çıkıntılı alın, çıkık gözler, ince kemerli burun) ile karakterizedir. Hastalar ayrıca yetersiz alt çene gelişimi ve çıkıntılı kulaklar ve ciltte belirgin dermatolojik özellikler ile belirgin kutanöz damar sistemi gibi dışarıdan bakınca kolayca fark edilebilecek fiziksel özelliklere sahiptir [8].

Etkilenen çocuklar doğumda ve erken bebeklik döneminde normal görünürler ancak daha sonra akranlarından daha yavaş büyürler ve beklenen oranda kilo alamazlar. Bu durum entelektüel gelişimi, oturma, ayakta durma ve yürüme gibi motor becerilerin gelişimini etkilemez. Çocukluktan itibaren başlayan arterlerde ciddi sertleşme (ateroskleroz) görülür. Bu durum, genç yaşta kalp krizi veya felç geçirme olasılığını büyük oranda artırır. Bu komplikasyonlar zamanla kötüleşebilir ve yaşamı tehdit edebilir.

Hutchinson-Gilford progeria sendromu, dünya çapında 4 milyon yenidoğan çocukta 1 görülen çok nadir bir hastalıktır. Hastalık ilk kez 1886’da tanımlanmasından bu yana bilimsel literatüre 130 civarında vaka bildirilmiştir.

Başlıca belirgin özellikler

• Ortalamanın altında boy, kilo ve yavaş büyüme
• Dar yüz, küçük alt çene, ince dudaklar ve gaga şeklinde burun
• Yüz göre orantısız büyük bir kafa
• Belirgin gözler ve göz kapaklarının tam kapanmaması
• Kirpikler ve kaşlar dahil saç dökülmesi
• İncelme, sivilceli, buruşuk cilt
• Görünür damarlar
• Tiz ses
• Şiddetli ilerleyen kalp ve damarı hastalıkları
• Gövde ve ekstremitelerde cildin sertleşmesi ve sıkılaşması
• Gecikmiş ve anormal diş oluşumu
• Bazen işitme kaybı
• Deri altında yağ kaybı ve kas kütlesi kaybı
• İskelet anormallikleri ve kırılgan kemikler
• Sert eklemler
• Kalça çıkığı
• İnsülin direnci

Sebep: Hastalığa LMNA geninde meydana gelen mutasyonlar neden olur. LMNA geni, lamin A adında bir protein kodlar ve bu protein hücre zarının bileşenidir. Mutasyon nedeni ile hatalı üretilen lamin A proteini hücre zarını kararsız hale getirerek hücre çekirdeğinin zarar görmesine sebep olur. Sonuç olarak, DNA replikasyonu gibi sayısız hücre bölünme süreci artık doğru şekilde çalışamaz. Bu da erken yaşlanmanın yolunu açar. Progeria, birçok genetik mutasyonun aksine nadiren ailelerde geçer. Vakaların bir çoğunda mutasyonu tesadüfen olan bir olaydır. Progerialı bir çocuğu olan ebeveynler için, ikinci bir progerialı çocuğa sahip olma olasılığı yaklaşık yüzde 2 ila 3’tür [9].

Tedavi: Kalıcı bir tedavi şimdilik mümkün değil ancak devam eden araştırmalar tedavi için umut vaat etmektedir. Profilaksi tedaviler ile komplikasyonlar azaltılabilir. Farnesil transferaz inhibitörü (lonafarnib) ile hastalığın ilerlemesi bir miktar geciktirilebilir.

Yaşam beklentisi: Progerialı çocukların çoğunun ölüm nedeni kalp problemleri veya felçtir ve ortalama yaşam beklentisi yaklaşık 13 yıldır. Bazı hastalar daha genç ölebilir, bazıları ise 20 yıl kadar yaşayabilir.

3. Desmoplastik yuvarlak hücreli tümör (Desmoplastic small round cell tumors DSRCT)

Desmoplastik yuvarlak hücreli tümör (Desmoplastic small round cell tumors DSRCT) 1989’da ilk kez tanımlandığından bu yana dünya çapında yalnızca birkaç yüz vaka rapor edilmiştir. Son derece nadir görülen bir kanser türdür. Tümör öncelikle karın içini kaplayan karın zarında (Periton) oluşur ve daha sonra lenf düğümlerine ve nihai olarak karaciğere yayılır. Tümör, ilk keşfedildiğinde çoğu zaman geç kalınmış ve çok büyümüş olur. Tümör radyasyon ve kemoterapi tedavisine dirençlidir.

DSRCT, birçok insanda, başlangıçta semptom göstermez. İlk belirtiler tümör iyice büyüdükten sonra başlar. Teşhis, ultrason, BT, MRI ve PET gibi görüntüleme ve tarama teknikleri kullanılarak yapılır ve ayrıca biyopsi ile kanserin varlığı teyid edilir. [10]

Başlıca belirtiler

• Ağrı
• Mide bulantısı ve kusma
• İshal
• Kabızlık
• Karında şişlik

Sebep: Bu nadir hastalığın nedeni genetiktir. Hastalık hemen hemen tüm vakalarda, 11. ve 22. Koromozomlar arasında bazı lokasyonların değişiminden yani translokasyonundan (t(11;22)(p13;q12) kaynaklanır. Değişen kısımlar içinde EWSR1 ve WT1 genlerinin parçaları yer almaktadır. Bu genlerin tümör gelişimi ve kontrolsüz büyümeyi kontrol ettiği varsayılmaktadır. Belirlenen bu translokasyon dışında DSRCT ile ilişkili olan başka translokasyonlar da rapor edilmiştir. Bunlar şunlardır: (t(5;19), t(X;16) ve t(4;10))

Tedavi: DSRCT, günümüzde agresif, multimodal bir terapi konsepti ile tedavi edilmektedir. Multimodal, farklı terapötik yaklaşımların birbiriyle birleştirilmesi ve birkaç tıp disiplininin el ele çalışması anlamına gelir. DSRCT’li hastalar genellikle önce kemoterapi alırlar. Mümkünse tümör dokusunun tamamen çıkarıldığı bir operasyon yapılmalır. Ameliyatın bir parçası olarak karın bölgesine lokal kemoterapi de uygulanabilir. Ameliyattan sonra bazen radyasyon veya kemoterapi yapılır.

Yaşam beklentisi: DSRCT hastalarının prognozu çok kötüdür, kemoterapi, radyoterapi ve agresif cerrahi rezeksiyona rağmen genel sağkalım yaklaşık % 30 ila % 55 arasındadır [11,12]. Hastaların ancak sadece % 20’sinden daha azı, tanıdan 5 yıl sonra hayatta kalabilmektedir.

4. Sendromik mikroftalmi tip 5

Sendromik mikroftalmi tip 5, anoftalmi*, mikroftalmi** ve retina anormallikleri anormallikleri gibi dizi oküler anomali ile değişken gelişimsel gecikme ve merkezi sinir sistemi malformasyonları karakterize bir genetik hastalıktır. Dünya çapında yaygınlığı yaklaşık <1: 1.000.000 dur. Bugüne kadar dünya çapında 20’den az vaka tanımlanmıştır. Bazı hastalarda ciddi bilişsel gecikme kaydedilirken, bazılarında normal bilişsel gelişim gösterdiği görülmüştür. Ayrıca büyüme hormonu eksikliğine ve boy kısalığına veya kombine hipofiz hormonu eksikliğine (CPHD) yol açan hipofiz disfonksiyonu da bildirilmiştir.

• Anoftalmi*: Anoftalmi, bebeğin bir veya iki gözü olmadan doğduğu bir doğum kusurudur.
• Mikroftalmi**: Mikroftalmi, doğumdan önce ortaya çıkan bir göz anormalliğidir. Bu durumda, bir veya iki göz küresi anormal derecede küçüktür. Etkilenenlerin bazılarında göz küresi tamamen yokmuş gibi görülse de genellikle bir miktar göz dokusu mevcuttur. Mikroftalmis olan kişilerde ayrıca koloboma*** adı verilen bir durum da olabilir. Koloboma***: Gözü oluşturan yapılardaki eksik doku parçalarıdır. Gözün iris adı verilen kısmında çentikler veya boşluklar da görülebilir.

Sebep: Sendroma, OTX2 genindeki (14q22.3) heterozigot mutasyonlar neden olur [13].

5. Riboz-5-fosfat izomeraz eksikliği

Riboz-5-fosfat izomerazın enzimi eksikliğinden kaynaklanan en nadir görülen genetik bir hastalıktır.

Bundan daha nadir görülen bir hastalık yoktur. Beynin beyaz maddesini etkileyen bu hastalık için şu ana kadar dünyada sadece üç vaka rapor edilmiştir.

Riboz-5-fosfat izomeraz, glikozu Adenozin Trifosfata (ATP) dönüştürmede rol oynayan önemli bir enzimdir. Bu enzimin eksik olması hastalarda genel gelişimsel gecikme, hareketler ve motor işlevlerde bozulmalara sebep olur.

Klinik Bulgular: Psikomotor gecikme, epilepsi ve ataksi, spastisite, optik atrofi ve sensorimotor nöropati ile çocuklukta başlayan yavaş nörolojik gerilemedir.

Sebep: Riboz-5-fosfat izomeraz eksikliği otozomal çekinik bir hastalıktır. Hastalığa RPIAD geninde meydana gelen mutasyonlar sebep olur. Çocukluk yaşlarında başlar ve dünya çapında yaygınlığı <1/1000000 dir [14].

Nadir hastalıklar nasıl tedavi edilebilir

Genetik tedavi: Hızla gelişen genetik tedavi yöntemleri, özellikle nadir hastalıklar için yeni fırsatlar sunmaktadır. Standart uygulamalardan biri, dizayn edilmiş bir DNA dizisinin genetiği değiştirilmiş bir virüs vasıtası ile etkilenen kişinin vücuduna verilmesidir. Virüs hücreye girdikten sonra dizayn edilmiş gen, hücre içine bırakılarak hatalı kısmın tamir edilir.

Örneğin, Spinal musküler atrofiye karşı Zolgensma gen tedavisi 18 Mayıs 2020’de Avrupa İlaç Ajansı (EMA) tarafından onay aldı. Bu tedavi yöntemi ile hastalık tek bir infüzyonla tedavi edilebiliyor. Bir dozu 1.945 milyon Euro olan Zolgensma gen tedavisi dünyada bugüne kadarki en pahalı tedavidir.

İlâçlı tedavi: Avrupa Birliği 2000 yılında nadir hastalıkların ilâçlı tedavisini geliştirilmek ve teşvik etmek için bir yönetmelik çıkardı. Bu yönetmelik ile bu tür ilaçların geliştirmesi için ekonomik teşvikler yaratılmaktadır. Örneğin şiddetli bağışıklık yetmezliği ADA-SCID, metabolik bir hastalık olan alfa-mannosidaz ve bir kas hastalığı olan Duchenne musküler distrofisi’un dahil olduğu 143 nadir hastalık için teşvik almıştır.

---

Benzer konularda hazırlanmış diğer makaleler

• Teşhisi çok zor, tedavisi çok kolay hastalıklar
• Gen terapi, epilepsi hastaları için yeni bir umut
• Otizmin nasıl başladığına dair yeni ipuçları
• Otizme karşı kanser ilacı?
• Antidepresanların otizme etkisi
• Otizmin bazı formları gelecekte ilaçla tedavi edilebilir
• Genetik Hastalıklar: Osteogenezis imperfekta (OI)
• Genetik Hastalıklar: Ehlers Danlos Syndrom (EDS)
• Genetik Hastalıklar: Charcot-Marie-Tooth (CMT)
• Genetik hastlıklar: Hemofili
• Genetik hastalıklar: Huntington
• Kromozomal hastalıklar-1 (Trizomi 21, Trizomi 18 ve Trizomi 13)
• Kromozomal Hastalıklar–2 (Angelman Sendromu, Prader-Willi Sendromu)
• Kromozomal Hastalıklar: 35 yaş üstü hamilelikler neden riskli ?

---

Mehmet Saltuerk

++++++++++++++++++++++++
Dipl. Biologe Mehmet Saltürk
The Institute for Genetics
of the University of Cologne
++++++++++++++++++++++++

Kaynaklar

1. https://www.bundesgesundheitsministerium.de/themen/praevention/gesundheitsgefahren/seltene-erkrankungen.html
2. https://globalgenes.org/
3.  https://www.rarediseaseday.org
4. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search_List.php?lng=EN)
5. Functional Modeling of the ACVR1 (R206H) Mutation in FOP
6. The medical management of fibrodysplasia ossificans progressiva: current treatment considerations 
7. Insights into the biology of fibrodysplasia ossificans progressiva using patient-derived induced pluripotent stem cells
8. Hutchinson–Gilford progeria syndrome: Review of the phenotype
9. LMNA mutation in a 45 year old Japanese subject with Hutchinson-Gilford progeria syndrome
10. Bestimmung des mutationsspektrums von „desmoplastic small round cell tumors
11. Desmoplastic small round-cell tumor: prolonged progression-free survival with aggressive multimodality therapy.
12. Results of multimodal treatment for desmoplastic small round cell tumors
13. Microphthalmia, Syndromic 5 (MCOPS5)
14. Ribose 5-Phosphate Isomerase Deficiency (RPIAD)

Bu blogdaki makaleler bir başka yayın organında kaynak gösterilmeden yayınlanamaz, çoğaltılamaz ve kullanılamaz.

Bir organın veya bir vücut parçasının tamamının veya bir kısmının bir vericiden (donörden) alınarak bir başka kişinin (alıcının) hasarlı veya çalışmayan organının yerine konulması işlemine organ nakli ya da organ transplantasyonu denir. Eğer nakil aynı türün genetik olarak farklı bireyleri arasında gerçekleştiriliyor ise allotransplantation, farklı türler arasında gerçekleştiriliyor ise xenotransplantation denmektedir.

Organ yetmezliği veya bir kaza sonucu kaybedilen bir organın yerine sağlıklı bir organın bulunması çoğu hasta için büyük şanstır, ancak bağışlanan organ sayısının yetersiz olması organ bekleyen hastaların yıllarca beklemesine sebep olmaktadır ve bu bekleme sırasında birçok insan hayatını kaybetmektedir. Türkiye’de 2021 yılında nakil bekleyen hasta sayısı 25000-30000 civarındadır, gerçekleşen nakil sayısı ise 4000-5000 civarındadır. Birçok ülkede bekleme listesindeki hasta sayısı, donör organ sayısının genellikle 8-10 katı civarındadır.

Xenotransplantation

Bilim çevreleri 1980’lerin başlarında hayvan donör organlarının kullanımı olan xenotransplantation fikrini ortaya attılar ve bir çocuğa Babun kalbi (bir maymun türü) nakledildi ve bu nakil güçlü ret tepkiler nedeniyle ölümle sonuçlandı. Bu olaydan sonra bir süreliğine xenotransplantation fikrinden vazgeçildi. Ancak xenotransplantation son zamanlarda tekrar gündeme geldi. Çünkü genetikteki yeni gelişmeler insan bağışıklık sisteminde akut ret tepkimelere yol açan spesifik hayvan genlerini kapatmayı mümkün kıldı.

Burada yeri gelmişken organ nakillerinde en önemli sorun olan organ reddi konusuna kısaca değinmekte fayda var.

Organ reddi

Nakledilen yeni organ, alıcının vücudunda işlevini yerine getiriyor ise nakil başarılı demektir. Ancak hemen belitelim, verici ve alıcı dokuları çok iyi uyuşsa bile yeni organ alıcının organizması tarafından yabancı cisim olarak kabul edilir. Bunun tek istisnası ise verici ve alıcının tek yumurta ikizi olmasıdır.

Vücut nakilden sonra yeni organı reddetme eğilimi içindedir, bu yüzden hasta nakilden sonra ilaç dedavisi ile desteklenmelidir aksi takdirde nakledilen organ bağışıklık tepkisinin bir sonucu olarak kaçınılmaz olarak tahrip olacaktır. Bu nedenle nakilden sonra alıcının ömür boyu immünosupresanlar* alması gerekmektedir.

– İmmünosupresanlar*: Bağışıklık sistemi tepkisini baskılayan ilaçlardır. Vücudun yeni organı kabul etmesinin tek yolu budur.

Organ reddini basitce üç farklı zaman dilimine ayırabiliriz

• Hiperakut ret: Transplantasyondan sonraki ilk 3 gün içinde ortaya çıkar. Bazen saatler hatta dakikalar içinde bile ortaya çıkabilir.
• Akut ret: Nakilden 4 ila 5 gün sonra başlar ve genellikle nakilden sonraki ilk 3 ila 4 ay içinde ortaya çıkar. Akut ret transplantasyondan uzun süre sonra da mümkündür. Bunun nedeni genellikle immünosupresyonların bağışıklık tepkisini yetersiz baskılamasıdır. Akut ret, organın fonksiyonunda bozulma, ateş, nakledilen organda şişlik ve ağrı şeklinde kendini gösterir. Bu reddetme şekli organda geri dönüşü olmayan bir hasara sebep olmadan hemen ilacın dozajı artırılarak engellenebilir.
• Kronik ret: Kronik ret, transplantasyondan sonraki en büyük ve uzun vadeli sorunu temsil eder ve immünosupresif ilaç dozlarındaki artışlara zayıf yanıt verir. Bu formun ortaya çıkması aylar hatta bazen yıllar sürer. Bu süre içerisinde nakledilen organın işlevi yavaş yavaş ve artan bir şeklinde bozulur. Kronik redde, akut reddin aksine ateş, ağrı veya şişlik oluşmaz. Bu ret şekli, nakledilen organa yerleşen antijen-antikor komplekslerinden kaynaklanır

Domuz organları nakil için daha uygun

Domuz organları gerek boyut gerekse doku özellikleri bakımından insana daha uyumlu olduğu için transplantasyona uygun kabul ediliyor. Bu konuda 2021 ve 2022 yıllarında başarılı iki operasyon yapıldı.

1- Domuzdan insana böbrek nakli

New York Üniversitesi Langone Health (NYU)‘den organ nakli doktoru Robert Montgomery ve ekibi eylül 2021 tarihinde, GTKO geni bloke edilmiş domuz böbreğini, 54 saat boyunca beyin ölümü gerçekleşen bir kadının bacak damarından vücut dışına bağlandı. (Bunun sebebi böbreğin düzenli olarak gözlemlenmesi ve numune alınabilmesi içindi.)

Beyin ölümü gerçekleşen kişinin yakınlarının rızası ile yapılan bu deneyin amacı genetiği değiştirilmiş domuz böbreğinin ani bir bağışıklık saldırısını tetikleyip tetiklemeceğini gözlemlemekti. Etik nedenlerle 54 saat gibi çok kısa bir sürede sonlandırılan bu deneyde vücudun böbreği reddetmediği ve hemen çalışmaya başlayarak idrarı süzdüğü ve kreatinin salgıladığı belirlendi

2- Domuzdan insana ilk kalp nakli

Baltimore’daki Maryland Üniversitesi Tıp Merkezi’nde 7 Ocak 2022’de tarihinde ağır bir hastaya özel bir izinle domuz kalbi nakledildi. Bu nakil, ağır hasta olan adamın hayatta kalması için tek şansıydı.

• Nakil öncesi: Organ reddini önlemek için donör domuzda dört gen devre dışı bırakıldı ayrıca domuza altı insan geni eklendi. Eklenen insan genlerinden ikisi tamamlayıcı inhibitör geni (CD46 ve DAF), ikisi pıhtılaşma önleyici gen (EPCR ve trombomodulin) ikisi de bağışıklık düzenleyici gendi (CD47 ve HO1). Özetle söylemek gerekirse tranplantasyon öncesi donör domuza on genetik modifikasyon yapıldı. Ayrıca bütün bunlara ek olarak vücudun domuz kalbini reddetmemesi için bağışıklık sistemini baskılamaya yardımcı olan ilaçlarlar kullandı.
• Nakil sırası ve sonrası: Domuz kalbi, transplantasyonun hemen öncesinde kalp perfüzyon cihazı ile soğutularak özel bir besin solüsyonunda muhafaza edildi. Nakil sırasında ve sonrasında özel ilaçlar da kullanıldı. Ret reaksiyonlarına karşı konvansiyonel aktif bileşenlerler kullanıldı.

Sonuç: Doktorların bildirdiğine göre 57 yaşındaki hastanın durumu şu ana kadar iyi gidiyor ancak bunun uzun vadede böyle devam edip etmeyeceği henüz belli değil.

Hiç kuşkusuz xenotransplantation alanındaki bu başarı yıllarca süren araştırmaların, testlerin, genetik mühendisliğin doruk noktasıdır ve Transplantasyon Tıbbı alanında yeni bir çağın başlangıcını temsil ediyor. Bu deneylerden elde edilen veriler, farklı bir türlerden nakledilen organların Hiperakut reddinin genetik modifikasyon yoluyla önlenebileceğini gösteriyor. Ama uzmanlar bu konuda şimdilik oldukça dikkatli konuşuyorlar. Zira her iki transplantasyon da çok yeni kesin bir şey söylemek için biraz daha zamana ihtiyaç var.

Xenotransplantation virüs bulaşma riski

Hayvanlardan insanlara yapılan organ nakllerindeki tek tehlike Hiperakut ret değil. Örneğin domuzdan nakledilen organlar ile bulaşabilecek retrovirüslerin riski de tam olarak bilinmiyor. Bazı biyoteknoloji şirketleri, organları daha sonra nakil için kullanılacak domuzları laboratuvarda virüssüz yetiştirmeye çalışıyorlar.

ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) xenotransplantation onaylandı

ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), yaşamı tehdit eden ve tek seçeneği xenotransplantation olan hastalar için acil durum izni verildi. Ayrıca FDA, ABD şirketi Revovicor‘e organ nakli kullanılacak domuzlara genetik modifikasyon yapabilmesi için onay verdi. Bu onay organ kıtlığı krizini çözmeye bir adım daha yaklaştırdı.

*** ***

Not 1: Bu makale hazırlanırken hayatta olan David Bennett’in operasyondan iki ay sonra 8 Mart 2022 Salı günü Baltimore’daki Üniversite Hastanesinde öldüğünü bildirildi. Ölümünden birkaç gün önce durumu kötüleşmeye başlayan hasta palyatif bakım aldı. David Bennett son saatlerinde ailesiyle hala iletişim kurabiliyordu. (8 Mart 2022)

Not 2: Ölüm nedeni bulundu: Donör domuz, transplantasyondan öncesi herpes virüsünün bir türü olan domuz sitomegalovirüsü (PCMV) ile enfekte oldu ve virüs transplantasyon öncesi yapılan testlerde tespit edilemediği için organı tahrip ettii. Yani sorun donör kalbin kendisi değil, tespit edilemeyen bir domuz virüsü. (16 Mayıs 1922)

Mehmet Saltuerk

++++++++++++++++++++++++
Dipl. Biologe Mehmet Saltürk
The Institute for Genetics
of the University of Cologne
++++++++++++++++++++++++

Kaynaklar

1. Xenotransplantation: Where are we in 2008
2. Genetically engineered pig kidney transplantation in a brain-dead human subject
3. First pig-to-human heart transplant: what can scientists learn?
4. Xenotransplantation: back to the future?

Bu blogdaki makaleler bir başka yayın organında kaynak gösterilmeden yayınlanamaz, çoğaltılamaz ve kullanılamaz.

Viagra, içeriğinde Sildenafil sitrat adında etken madde bulunan erektil disfonksiyona (penis sertleşmesi bozukluğu) karşı kullanılan bir ilaçtır. Viagra daki aktif bileşen Sildenafil sitratın iktidarsızlığa ve pulmoner hipertansiyona karşı yardımcı olduğu bilinse de yapılan araştırmalar ilâcın bu özelliklerinin dışında vücutta başka işlev bozukluklarını iyileştirmede de rol oynadığını gösteriyor. 2013 yılında keşfedilen yağ yakma özelliği de bunlardan biridir.

Sildenafil, Alzheimer riskini yüzde 69 oranında azaltıyor

Nature Aging dergisinin 06 Aralık 2021 tarihinde yayınlanan ve 7 milyon kişinin sağlık verilerinin değerlendirildiği bu araştırmada, sildenafilin mevcut hastalıklar ve diğer risk faktörlerinden bağımsız olarak Alzheimer riskini yaklaşık yüzde 69 oranında azalttığı bulundu.

Proteinlerin karşılıklı etkileşimi

Alzheimere ortaya çıkmasında iki önemli protein rol oynamaktadır. Bunlar β Amiloid ve Tau proteinleri dir. Bugüne kadar yapılan çalışmalar bu iki proteinin beyinde kümelenmesini önlemeye yönelik çalışmalardı ama bu konuda yapılan çalışmalar ve bulunan ajanların pek başarılı olduğu söylenemez.

Son yıllarda yapılan araştırmalar Alzheimer hastalığının ortaya çıkmasında β Amiloid ve Tau proteinleri arasındaki karşılıklı etkileşimin, her iki proteinin tek başına olduğundan daha fazla katkıda bulunduğunu gösteridi. Bu nedenle Alzheimer ile savaşta bu iki protein arasındaki moleküler ağa bağlanan aktif maddelerin bulunmasının tedavide başarı için büyük öneme sahip olabileceği varsayıldı.

Cleveland Clinic’teki Lerner Araştırma Enstitüsü’nden Jiansong Fang liderliğindeki bir ekip, geliştirilen bir Moleküler Genetik Model yardımıyla, insanların uzun yıllar kullandığı ilaçlarda bulunan 1.600 değişik aktif maddenin Alzheimer’a karşı koruyucu bir etkisinin olup olmadığı inceledi. İncelenen bu aktif maddelerden biri de Viagranın etken maddesi sildenafilindi.

Sildenafil kullananlarda daha az Alzheimer görülüdü

Sildenafil, en umut verici 66 aday arasından alzheimer’a karşı en iyi aday olarak öne çıktı. Sonuçlar, Sildenafil içeren ilaçları kullanan katılımcıların kullanmayan katılımcılara göre yüzde 69 oranında daha az Alzheimere yakalandığı gösterdi.

Hücre kültüründe de etkili

Ortaya çıkan bütün veriler birlikte ele alındığında, bu sonuçların sildenafilin Alzheimer’ın önlenmesi veya tedavisinde aktif bir bileşen adayı olabileceğini düşündürmektedir. Bu düşüncenin kaynağı ise beyinde bulunan PDE-5 enziminin sildenafil tarafından inhibe ediliyor olması.

Farelerle yapılan ilk deneyler, sildenafilin β Amiloid ve Tau proteinin aktivitesini bloke ederek bu iki proteinin sinir hücreleri üzerinde birikmesini önlediğini gösteriyor.

Klinik çalışmalar yolda

Araştırmayı yapan ekibin sözcüsü, bu araştırmanın tedavi yolunda iyi bir başlangıç noktası olabileceğini, bu olumlu etkinin kapsamlı ve sistematik klinik çalışmalar ile teyid edilmesi gerektiğini vurguladı. Sözcü ayrıca Sildenafilin klinik etkisini doğrulamak için Alzheimer hastalarıyla bir Faz II çalışması planlandığını da belirtti.

Benzer konularda hazırlanmış diğer makaleler

• Viagranın yağ yakma özelliği
• Yüksek tansiyonun alzheimera etkisi
• Sporun Alzheimer’a karşı koruyucu etkisi
• Alzheimer’a karşı alınacak yedi basit önlem
• Köpek balığı, Alzheimer ve Parkinson tedavisinde bir umut olabilir
• Protein diyeti Alzheimer’ı yavaşlatıyor
• Alzheimer tedavisinde yeni bir umut, “Statin”
• Kokuların anıları çağrıştırması ve koku ile Alzheimer arasında ilişki
• Obezite Alzheimer riskini yükseltiyor
• Metformin in alzheimera karşı önleyici etkisi

Mehmet Saltuerk

++++++++++++++++++++++++++
Dipl. Biologe Mehmet Saltürk
The Institute for Genetics
of the University of Cologne
++++++++++++++++++++++++++

Kaynaklar

Endophenotype-based in silico network medicine discovery combined with insurance record data mining identifies sildenafil as a candidate drug for Alzheimer’s disease

Bu blogdaki makaleler bir başka yayın organında kaynak gösterilmeden yayınlanamaz, çoğaltılamaz ve kullanılamaz.

ÖNEMLİ: Aşağıda okuyacağınız makalede bazı epilepsi türlerinde kullanılan ilaç isimleri yeralmaktadır. Bu ilaçlar doktor tavsiyesi olmadan kesinlikle kullanılmamalıdır. Yanlış kullanılan ilaçlar telafisi mümkün olmayan hasarlara sebep olabilir.

***

Epilepsi, beynin belirli bir süreliğine fonksiyonel bozukluğudur. Epileptik nöbetler ile karakterizedir. Nöbetler beyindeki sinir hücrelerinin (nöronlar) kısa bir süreliğine, aniden kontrolsüz olarak uyarılması ile ortaya çıkar ve şiddeti hastadan hastaya değişir. Nöbetler bazı hastalarda tek tek kaslarda yalnızca hafif bir seğirme veya karıncalanma şekline olurken bazı hastalarda orta şiddette sarsıntılar veya kısa süreli bilinç kaybı ile birlikte tüm vücutta kontrolsüz sarsıntılar şeklinde olur.

Epilepsinin nedenleri ve risk faktörleri

Epilepsinin çoğu vakada belirgin bir nedeni yoktur ve gelişimi karmaşık ve çeşitlidir. Bazı durumlarda, hastanın açık seçik epilepsi nöbeti geçirdiği bilinmesine ve modern muayene yöntemleri ile tespit edilmesine rağmen nöbetlerin spesifik bir nedeni tespit edilemez. Bu tür vakalara için kriptojenik epilepsi (açıklanamayan epilepsi) denir.

Bazı durumlarda nöbet geçiren hastanın beyninde metabolik bir bozukluk veya patolojik bir değişiklikliğe rastlanmaz. Böyle durumlarda hastanın neden epileptik nöbet geçirdiği açıklanamaz. Bu tür vakalara idiyopatik epilepsi denir. Ancak son zamanlarda, idiyopatik epilepsi terimi yerine genetik epilepsi terimi kullanılmaktadır. Bunun sebebi hastaların çoğunda, nörotransmitterlerin bağlanma bölgeleri olan reseptörlerde genetik değişikliklerin tespit edilmiş olmasıdır. Uzmanlara göre bu tür genetik değişiklikler epilepsi gelişimine katkıda bulunabilir fakat genellikle kalıtsal değildir. Ebeveynler genellikle nöbetlere karşı duyarlılıklarını çocuklarına aktarırlar ancak nöbetler çocukta uykusuzluk veya hormonal değişiklikler gibi dış etkenler ile tetiklenir.

Bunların dışında birçok hastanın beyninde oluşan yapısal değişiklikler veya çeşitli hastalıklar epileptik nöbetlere neden olabilmektedir. Bu durumdaki vakalara semptomatik epilepsi veya yapısal/metabolik epilepsi denir. Konjenital malformasyonlar (doğum öncesi dönemde oluşan beyin hasarları), hamilelik sırasında oksijen eksikliği, beyin kanaması veya vasküler malformasyonlar, bir kaza sonucu oluşan kafa travmaları, beyin tümörleri, felç, beyin iltihabı, menenjit, diyabet, tiroid gibi bazı metabolik hastalıklar, zehirlenme, alkol veya uyuşturucu kullanımı sonucu oluşan epilepsiler semptomatik epilepsiye örnek teşkil eder.

Sınıflandırma

International League Against Epilepsy (ILAE) (Uluslararası Epilepsiye Karşı mücadele Ligi), en son 1989’da onaylanmış olan sınıflandırmayı yeni bilimsel veriler ışığında 2017 yılında güncelledi. Buna göre hastalığın sınıflandırılması ve hastalıkta kullanılan terminoloji kısmen değişti.

International League Against Epilepsy (ILAE) nöbet tipine göre epilepsiyi dört temel sınıfa ayırdı:

1. Genelleştirilmiş epilepsi
2. Fokal epilepsi
3. Genelleştirilmiş ve fokal epilepsi
4. Genelleştirilmiş veya fokal epilepsi olup olmadığı belli olmayan epilepsi

Epilepsi türü nasıl teşhis edilir?

Epilepsi farklı semptom ve kalıpları olan kompleks bir hastalıktır. Bu nedenle epilepsinin birçok farklı türü vardır. Epilepsinin tipini sınıflandırmak ve hangi türe sahip olduğunu bilmek doğru tedaviyi bulmada önemlidir. Her epilepsi türünde değişik nöbet tipleri vardır ve bunlar beyinde normal elektriksel dalgalanmaları geçici olarak bozan/engelleyen gök gürültülü fırtınalar gibidirler.

International League Against Epilepsy (ILAE), yeni nöbet sınıflandırmasını üç temel özelliğe göre yapıtı.

1. Beyinde nöbetlerin başladığı yer
2. Nöbet sırasındaki farkındalık/bilinç düzeyi
3. Nöbetlerin ve diğer semptomların özellikleri

Epilepside ortaya çıkan semptomları değerlendirmek ve buna göre hastalığı doğru bir şekilde sınıflandırmak oldukça zor ve uzmanlık gerektiren bir konudur. Bu yüzden hastanın tedavisinin uzman bir hekim tarafından yürütülmesi gerekmektedir.

Doktorlar, elektroensefalografi (EEG), nörogörüntüleme, genetik ve metabolik testler yaparak yüksek düzeyde teşhis koyabilirler. Doktorlar ayrıca hasta ve yakınlarına bazı sorular sorarak, eğer varsa nöbetler esnasında çekilen bir videoya bakarak en doğru tanıyı koymaya çalışır.

1- Nöbetleri beyinde başladığı yere göre tanımlama

Epilepsi tedavisinde kullanılacak ilaçlar, cerrahi müdahaleler ve diğer seçenekler nöbet çeşidinin tespiti için önemlidir. Bu nedenle sınıflandırmada ilk adım nöbetlerin beynin hangi bölgesinde başladığını tespit etmektir. Bunun için hastanın durumunun aşağıdaki seçeneklerden hangisine uyduğu bulunur.

• Fokal/odak nöbetler: Eski sınıflandırmaya göre kısmi nöbet olarak bilinen bu nöbetler beynin bir tarafında bulunan hücreler veya hücre ağlarında başlar.
• Genelleştirilmiş nöbetler: Eski sınıflandırmaya göre birincil jeneralize nöbetler olarak adlandırılan bu nöbetler, beynin her iki tarafındaki ağlarada başlar. Nöbetler genelleştirilmiş motor nöbet veya jeneralize motor olmayan nöbet şeklinde olabilir.
• Bilinmeyen nöbetler: Bir nöbetin başlangıç yeri bilinmiyorsa, nöbet bilinmeyen başlangıçlı kategorisine girer. (İlerleyen zamanda nöbetlerin başladığı yer netleştikçe nöbet tipi değiştirilebilir)
• Focal ve bilateral nöbetler (iki odaklı nöbet): Beynin bir tarafında veya bir kısmında başlayan ve daha sonra her iki tarafa yayılan nöbetlerdir. İkincil jeneralize nöbet olarak da bilinir.

2- Nöbet sırasında farkındalık/bilinç düzeyine göre tanımlama

Bilinç, kişinin nöbet sırasında vücut güvenliğini etkileyen ana faktörlerden biri olduğu için pratik öneme sahiptir. Değerlendirmesi daha kolay olduğu için bilinç yerine farkındalık kullanılır.

• Fokal farkındalık: Eğer kişi nöbet sırasında konuşamıyor veya tepki veremese bile, farkındalık bozulmadan kalıyorsa, bu nöbete fokal farkında nöbet
• Fokal bozulmuş farkındalık: Nöbet sırasında farkındalık/bilinç bozulmuş veya kişi kendisine ne olduğu hakkında belirsiz bir fikre sahipse bu tür nöbetlere fokal bozulmuş farkındalık (Bu terimdir, 2017 yılından önce karmaşık kısmi nöbet terimi kullanılıyordu.
• Bilinmeyen farkındalık: Kişi yalnız yaşıyorsa veya sadece geceleri nöbet geçiriyorsa kişinin nöbet sırasında bilincinin yerinde olup olmadığını bilmek mümkün değildir. Bu durumda farkındalık terimi kullanılmaz onun yerine bilinmeyen farkındalık terimi kullanılır.
• Genelleştirilmiş nöbetler: Nöbetlerin bilinci veya farkındalığı bir şekilde etkilediği varsayılır. Bu nedenle genelleştirilmiş nöbetlerde farkındalığı tarif etmek için özel terimlere gerek yoktur.

3- Fokal/Kısmı nöbetlerde motor ve diğer semptomları tanımlama

Nöbet sırasında birçok değişik semptom ortaya çıkabilir. Bu da nöbetlerin temel sistemde özelliklerine göre alt gruplara ayrılmasına sebep olur.

• Fokal motor nöbet: Nöbet sırasında değişik dramatik hareketler meydana gelir. Örneğin vücudun bir parçasının seğirmesi, sarsılması veya sertleşmesi veya dudak yalama, elleri ovuşturma, yürüme veya koşma gibi otomatik hareketler ortaya çıkabilir (otomatizmalar)
• Fokal motor-olmayan nöbet: Bu tür nöbetlerde nöbet öncesi semptomlar vardır, Örneğin, duygu, düşünce veya deneyimlerde değişiklikler gibi…

Auralar, nöbet başlangıcının hemen öncesinde hissedilen semptomlardır. (Aura terimi yeni sınıflandırmada yer almıyor ama yine de bu terim kullanılmaya devam ediyor zira bu erken semptomların bir nöbet başlangıcı olabileceğini bilmek önemlidir.)

***

Çocukluk çağı epileptik sendromları

Syndrom terimi, genellikle farklı semptomların bir kombinasyonu anlamına gelir. Çocukluk çağı epilepsi ise belirli bir ​​yaşta başlayan ve farklı nöbet kombinasyonları gösteren bir tür çocukluk sendromu olarak kabul edilir.

Eğer genetik analizler, EEG sonuçları ve hastalığın seyrindeki tipik özellikler değerlendirilerek hastaya epilepsi tanısı konmuş ise bir uzman hekim eşliğinde uygun bir tedaviye geçilir.

Epileptik ensefalopatiler (EE): Epileptik ensefalopatiler, genellikle hayatın ilk yıllarında başlayan ve ilâçlı tedaviye dirençli epileptik sendromları tanımlamak için kullanılır. Epileptik ensefalopati ayrıca beyindeki fonksiyonel bozuklukları da tetiklediği durumları ifade eder. Dolayısıyla epileptik ensefalopati sadece epileptik nöbetlere yol açmazlar aynı zamanda gelişimsel ve dil bozukluklarına da yol açabilir. Epileptik ensefalopatilerin mutlaka olumsuz bir seyir izler diye bir kural yok, bazen süreç iyi doğru da evrilebilir.

Yenidoğanlarda epilepsi sendromları

• Ohtahara sendromu

Erken çocukluk çağı epileptik ensefalopatisidir. Çok nadir görülen çok ciddi bir epilepsi sendromudur.

Ohtahara sendromu, kontrol edilmesi zor nöbetler ve gelişimsel gecikmeler ile karakterizedir. Epileptik nöbetler genellikle yaşamın ilk üç ayında (çoğunlukla doğumdan sonraki ilk 10 gün içinde) ortaya çıkar.

Nöbetler, sık tonik spazmlar (kasların çok gergin kaldığı uzun süreli spazmlar) veya fokal-motor (beyinde bir bölgede sınırlı) veya nadiren miyoklonik nöbetler (istemsiz kas hareketi) şeklindedir.

MRT (Manyetik rezonans görüntüleme) tekniği ile yapılan çekimlerde etkilenenlerin bazılarında beyin malformasyonları bulunmakla birlikte büyük bir çoğunluğunda hiçbir değişikliğin olmadığı görüldü. Bu sendromun seyri kötüdür. Çoğunlukla ağır engelli olan çocukların yaklaşık her ikisinden biri hayatlarının ilk yılında ölmektedir. Son çalışmalar, Ohtahara sendromunun genellikle genetik nedenlerden kaynaklandığını göstermektedir.

Ohtahara Sendromunun genetik nedenleri: Ohtahara sendromu vakalarının çoğu beyin malformasyonundan veya belirli gen mutasyonlarından kaynaklanır. Metabolik nedenler daha az olasıdır. Bazı durumlarda, net bir neden bulunamaz.

Beyin malformasyonlar yaygın olarak beynin her iki tarafında görülmekle beraber beynin yalnızca bir alanında veya bir tarafında olabilir.

Gen mutasyonları, bir tek gende veya birden fazla gende olabilir. Ohtahara sendromuyla ilişkilendirilen bazı genler şunlarıdır: ARX, CDKL5, SLC25A22, STXBP1, SPTAN1, KCNQ2, ARHGEF9, PCDH19, PNKP, SCN2A, PLCB1, SCN8A, ST3GAL3, TBC1D24, BRAT1

Tedavi: Nöbetleri kontrol etmek için nöbet önleyici ilaçlar kullanılır ancak bu ilaçların çok etkili olduğu söylenemez. Kortikosteroidler (prednizolon veya ACTH) bazı hastalarda faydalıdır. Bazen ketojenik diyet (yüksek yağ, düşük karbonhidrat) uygundur.

Fokal beyin lezyonu olan durumlarda (beynin bir bölgesinde hasar olması) cerrahi müdahale faydalı olabilir.

• West sendromu

West sendromu, genellikle yapısal beyin hasarının (ensefalopatinin) neden olduğu nadir görülen bir erken çocukluk dönemi epilepsisi dir. Semptomlar, vakaların %50-70 inde yaşamın 3. ve 7. ayı arasında başlar. Nadir de olsa doğumdan hemen sonraki günlerde veya 5 yaşına doğru da başlayabilir.

Hastalığın prevalansı 1- 6 / 100.000 olarak tahmin edilmektedir. Bazı kaynaklarda daha fazla olduğu rapor edilmiştir.

Blitz-Nick-Salama-Kramps (BNS) olarak da bilinen bu epilepsi türünde nöbetler, şimşek gibi kısa kasılmalar veya tonik spazmlar (kasların çok gergin kaldığı uzun süreli spazmlar), başın ve vücudun üst kısmının öne doğru bükülerek kolların yukarıya doğru kaldırılması ile karakterizedir. Bu kramplar 0,2 ila 2 saniye sürer. Ancak diğer nöbet türleri de mümkündür.

West Sendromu vakalarının yaklaşık %75 i beyinde meydana gelen malformasyonlar veya metabolik bozukluklardan kaynaklanırken %25 nin nedeni bilinmiyor. Erkekler hastalıktan kızlara göre daha sık etkilenir. Ayrıca Down sendromlu çocukların West sendromu geliştirme riski daha yüksektir.

Genetik yatkınlık: Yapılan araştırmalar beyin gelişimi ve işlevinde rol oynayan ARX ve CDKL5 genlerinin mutasyonlu formlarının erken çocukluk çağı nöbetlerine neden olduğunu göstermiştir. Her iki genin X kromozomu üzerinde bulunması nedeniyle hastalık X bağlantılı West sendromu olarak da bilinir.

• ARX genindeki mutasyon: ARX genindeki mutasyondan kaynaklanan West sendromu, X’e bağlı resesif kalıtımdır yani genin iki kopyasından birinin mutasyonlu olması sendromu tetiklemek için yeterlidir. Erkekler için durum daha ciddidir zira X kromozomu erkeklerde bir tanedir dolayısı erkeklerde bu genin sağlıklı bir kopyası bulunmaz dolayısı ile kadınlara göre semptomlar daha ağırdır.
• CDKL5 genindeki mutasyon: CDKL5 genindeki mutasyondan kaynaklanan West sendromu, X’e bağlı dominant kalıtımdır yani sendromu tetiklenmesi için genin iki kopyasının da mutasyonlu olması gerekli. CDKL5 geninde meydana gelen mutasyon hem erkeklerde hemde kadınlarda sendromun eşit şiddette görülmesini sebep olur.

Bu genlerin dışında daha başka genler de rapor edilmiştir.

Tedavi: West sendromunun tedavisi için tek tip bir terapi konsepti yoktur.

İlaç tedavisi şunları içerir

• Adrenokortikotropik hormon (ACTH) veya glukokortikoidler
• Antikonvülsanlar (sultiam, vigabatrin, levetirasetam, valproat, topiramat)
• Benzodiazepinler (Klonazepam, Nitrazepam)
• Piridoksal fosfat (B6 vitamini)

İlaçlı tedaviye yanıt kişiden kişiye değişir. Hastalık ilaçlı tedaviye dirençlidir.

Operatif tedavi

Beyin hasarı durumunda cerrahi müdahale düşünülebilir. Tedavi başlangıçta başarılı olmasına rağmen, 6 ay sonra vakaların %30 unda hastalık yeniden başladığı rapor edilmiştir.Çocuklar 5 yaşına geldiğinde nöbetler genellikle durur ancak daha sonra nüks ettiği rapor edilmiştir. Motor, duyusal eksiklikler yeni yürümeye başlayan çocukların %75 inde görülür ve epilepsi vakaların %50-60 ında tedaviye dirençlidir.

• Dravet-Syndrom: Bu konuda ayrıntılı makaleye buradan ulaşabilirsiniz

Küçük çocuklardaki epilepsi sendromları

• Lennox-Gastaut sendromu (LGS)

Lennox-Gastaut sendromunda (LGS) nöbetler ilk kez 2 ile 7 yaşları arasında ortaya çıkar ve çok farklı biçimleri vardır. Hastalığın yaklaşık yüzde 70-80 nin tanımlanabilir bir nedeni vardır. Hastalık semptomatik lennox-gastaut sendromu olarak da adlandırılır. Sebepler arasında beyin korteksinin anormal gelişimi (kortikal displazi), konjenital enfeksiyonlar, inme, travma, doğumdan önce meydana gelen düşük oksijen (perinatal hipoksi), ensefalit gibi merkezi sinir sistemi enfeksiyonları yer alır. Menenjit ve tüberoskleroz veya nadir genetik bozukluklar da sebepler arasında yer almaktadır.

Lennox-Gastaut sendromlu bireylerin yaklaşık yüzde 17-30 unda daha önce West sendromu öyküsü vardır. Hastaların yaklaşık yüzde 20-30 unda neden bilinmiyor. Bu grup Kriptojenik Lennox-Gastaut sendromu olarak da sınıflandırılabilir. Bu grupta olan kişilerde önceleri nöbet aktivitesi, nörolojik problemler veya bilişsel bozukluk öyküsü yoktur. Kriptojenik vakalarlarda semptomlar genellikle daha geç başlar.

Lennox-Gastaut sendromunda nöbetler sıklıkla uyku sırasında ortaya çıkar ve Lennox-Gastaut sendromunun en karakteristik özelliği tonik kramplar (%17-92), atonik kramplar (Kasların ani bir şekilde gevşemesi sonucu düşme ve kısa süre sonra tekrar kalkma) (%26-56) ve atypical absences nöbetlerdir (%20-65). (beynin her iki tarafında başlayan tipik olmayan  genel başlangıçlı nöbetler)

Tedavi: Tedavi zordur çünkü geleneksel antikonvülsanlar genellikle başarısızdır. Tedavide valproat, lamotrijin, felbamat veya topiramat gibi antiepileptik ilaçları uygulanır. Genellikle nöbetleri kontrol edecek tek bir antiepileptik ilaç yoktur. Çocuklar başlangıçta iyileşebilir ancak bir çoğu daha sonra ilaca tolerans gösterir veya kontrol edilemeyen nöbetler geliştirir.

Hasta deneyimli bir uzman tarafından muayene edilerek en uygun ilaç ve doz belirlenmelidir ve etkili ilaç tespit edildikten sonra ilaç düzenli olarak alınmalıdır.

Ebeveynler ve çocuğun düzenli uyumasına ve uyku ritmine dikkat etmeli ayrıca nöbetleri tetikleyebilecek parlak yanıp sönen ışıklardan ve karmaşık motiflerden kaçınmalıdır. Çocuğun düşmesi durumunda kendini çok fazla yaralamaması için kask takmasında fayda vardır.

Ketojenik diyet: Özellikle 1930’dan beri yüksek yağlı ve düşük karbonhidratlı ketojenik diyet bilinen ek bir tedavi şeklidir. 2000 li yıllardan itibaren özellikle epilepsisi ilaçlarına yanıt vermeyen çocuklarda bu terapi giderek daha sık kullanılmaya başladı.

Vagus sinir stimülasyonu: Bazı hastalarda vagus sinir stimülasyonu ile tedavi denenebilir. Bunun için köprücük kemiği üzerindeki derinin altına cerrahi bir müdahale ile küçük bir cihaz yerleştirilir ve elektriksel uyarılar gönderen elektrotlar ile vagus sinirleri uyarılır.

Hastalığın genel popülasyonda yıllık insidansının 1:1.000.000, prevalansının ise 15:100.000 olduğu tahmin edilmektedir. Etkilenen çocuklar genellikle fiziksel ve zihinsel gelişim gecikmeleri gösterir.

• Doose-sendromu

Doose sendrom, Miyoklonik astatik epilepsi olarak da bilinir. 18 ay ile 5 yaş arasında başlar. Miyoklonik-astatik ve Atonik-astatik nöbetler bu sendromun karakteristiğidir. Çoğu çocuk ateşsiz olarak jeneralize tonik-klonik nöbetler (kaskatı kesilip ve yere düşme ve vücut kaslarında kasılıp gevşeme) geçirir. Ateşe bağlı nöbetler %11 ila %28 oranındadır.

Teşhis yöntemleri: Nöbet türü, nörolojik muayene ve elektroensefalogram (EEG) bulgularına dayanır. Ayırıcı genetik ve metabolik testler yapılmalıdır. Vakaların bir çoğunda sebep tam olarak bilinmemekle beraber poligenik bir kalıtımdan şüphelenilmektedir. En yaygın monogenik sebepler arasında SLC6A1 (3p25.3), CHD2 (15q26.1), AP2M1 (10q23.2) bulunur. Bildirilen diğer nedensel değişkenler arasında SLC2A1 (1p34.2), SCN1A (2q24.3), SYNGAP1 (6p21.32), KCNA2 ve NEXMIF (Xq13.3) genleri de bulunmaktadır.

Doose sendromunun prognozu (hastalığın seyri) karışıktır. Araştırmalar Doose sendromlu çocukların yaklaşık yüzde 20 sinde gelişimsel gecikme olduğunu, eğer çocuklar nöbet geçirmiyorsa, zihinsel ve psikomotor gelişimlerinin olumlu olduğunu gösteriyor.

Tedavi: Bazı çocuklarda nöbetler başarılı bir şekilde tedavi edilebiliyor ve bu çocuklar normal bir gelişim gösteriyor. Bazı çocuklarda ise nöbetleri kontrol etmek zordur. Gelişim bozukluğu gösteren bu çocuklar sıklıkla nöbet önleyici ikili veya üçlü kombine ilaçlara ihtiyaç duyarlar.

Sodyum valproat, sodyum valproat ile lamotrijin kombinasyonu sinerjistik etki gösteriyor. Özellikle miyoklonik nöbetlerde levetirasetam ve etosüksimid etkili olduğu, alternatif olarak da zonisamid, topiramat, klobazam ve klonazepam etkili olduğu belirtiliyor.

Nöbet önleyici ilaçların başarısız olduğu durumlarda ise ketojenik diyet öneriliyor. Ketojenik diyetin, miyoklonik-astatik epilepside en etkili sonuç verdiği ve bu tedavi ile hastaların %50-90 ında %50 oranında nöbetlerin azaldığı rapor edilmiştir.

Prognoz (hastalığın seyri): Sonuçlar değişkendir. Hastaların %60 ında normal bilişsel gelişme veya hafif bir bilişsel gecikme görülür. Üç yıl ve üzeri devam eden nöbetlerde bilişsel gelişim ve davranışlarda olumsuzluklar görülür.

• CSWS- sendromu

Yaşa bağlı olarak gelişen bir epileptik ensefalopati çeşididir. Nöbetler, 2-4 yaşları arasında başlar ve genellikle uykuda ve vücudun bir tarafında ortaya çıkar. Nöbetler tonik-klonik veya klonik türdedir. Nöbetler 5-6 yaş civarında hem daha sık hem daha şiddetli hem de tedaviye dirençli hale gelir. Bu dönemde gelişimde belirgin bozulmalar olur. (Örneğin. dil, sosyal etkileşim, genel zeka, motor beceriler ve davranışlarda gerileme gibi). Ergenlik öncesi nöbetlerde ve EEG deki anormalliklerde spontan bir düzelme olsa da çoğu hasta ciddi şekilde geri kalır.

Teşhis: Vakaların yaklaşık % 50 sinde talamusu etkileyen vasküler hasarlar veya kortikal gelişim malformasyonları gibi erken gelişimsel bozukluklar tanımlanmıştır.

Genetik faktörler: Yakın zamanda CSWS ile ilişkilendirilmiş GRIN2A geninde mutasyonlar bulunmuştur. CSWS nin otozomal dominant kalıtım tarzında çocuğa aktarıldığı düşünülüyor. Bu nedenle CSWS sendromlu çocuğu olan ebeveynlerin en az birinde GRIN2A geninin mutasyonlu olduğundan şüpheleniliyor. Bu nedenle ailelere genetik danışmanlık önerilir.

Tedavi: Tedavinin temel amacı nöbetleri kontrol etmektir. EEG deki anormalliklerin uzun vadede iyileşip iyileşmeyeceğini tahmin etmek zordur. Diazepam veya klobazam gibi yüksek dozlarda gece alınan benzodiazepinler, epileptik aktiviteyi azaltır. En sık kullanılan antiepileptik ilaçlar valproat, levetiracetam, lamotrigine ve ethosuximid tır. Kortikosteroidler faydalıdır, ancak uzun vadede yan etkileri vardır. Bazı özel vakalarda cerrahi müdahale etkili bir tedavi yöntemi olabilmektedir.

Hastalığın Prevalansı bilinmiyor. Bazı çalışmalara göre epilepsili çocukların % 0.5-1.5’ni etkileyen nadir bir sendromdur. Erkekler hastalıktan kızlara göre daha sık etkileniyorlar (3:2).

Prognoz (hastalığın seyri): Ergenlikle birlikte nöbetler ve EEG deki anormallikler normale dönme eğiliminde olsa da çoğu vakada bilişsel bozulma devam ettiği için gelişimin prognozu kötüdür.

• Landau-Kleffner-Sendromu

Landau-Kleffner sendromu, genellikle üç ila on yaşları arasında ortaya çıkar ve sadece çocukları ve ergenleri etkiler. Etkilenen çocukların yaklaşık %70 i çeşitli türde epileptik nöbet geçirirler ve bunların çoğunluğu uykuda gerçekleşir.

Landau-Kleffner sendromu, nadir görülen kombine fokal generalize epilepsidir (Nedeni bilinmeyen genelleştirilmiş nöbetler ile karakterize bir epilepsi türü) ve konuşma merkezinde meydana gelen bir hasar sonucu oluşan dil bozuklukları hastalığın tanımlayıcı özelliğidir (edinilmiş afazi). Konuşma zorluklarının yanı sıra okuma veya yazma gibi becerilerde de kısmen ya da tamamen zorluklar görülür. Çoğu zaman, dil becerileri günler veya haftalar içinde aniden kaybolur. Her dört çocuktan sadece biri dil becerilerini birkaç ay içinde yavaş yavaş geri kazanır.

Hastalığın ilk belirtileri, duyulanı anlamada yaşanan güçlüklerdir. Bazı çocuklar tamamen konuşamazken bazı çocuklar konuşma akıcılığını kaybederler.

Dilsel gerilemeye ek olarak, dikkat eksikliği, hiperaktivite, dikkat dağınıklığı gibi davranış sorunları da yaygındır. Hastaların üçte ikisinde nöbetler görülür ve bu nöbetlerin kontrol edilmesi genellikle kolaydır. Nöbetler 15 veya 16 yaşına kadar, yani ergenlik döneminde kaybolabilir ancak etkilenenlerin üçte ikisinde yetişkinlikte bile az çok ciddi dil bozuklukları görülür.

Hastaların yaklaşık üçte birinde cidde bir nöbetler olmasada kısmi motor nöbetler sıklıkla gözlenebilir.

Teşhis yöntemleri: Landau-Kleffner sendromunu güvenilir bir şekilde teşhis etmek için çeşitli nöropsikolojik yöntemler kullanılır. Örneğin, bir EEG çekimi yapılır. Hasta uyanıkken yapılan EEG çekimi genellikle herhangi bir bulgu vermez ancak uykuda yapılan EEG çekimi bulgular konusunda yardımcı olur. Ayrıca hastanın klinik görünümü örneğin, edinilmiş afazi özellikleri de (konuşma ve anlama zorluğu) tanıda yardımcı olan özelliklerdir.

GRIN2A mutasyonu olan ailelerde otozomal dominant kalıtımdan şüphelenilmelidir.

Tedavi: Nöbetleri önlemede kullanılan birçok antiepileptik ilaç genellikle etkilidir. Bu nedenle nöbet kontrolü sorun değildir. Nöbetler, antikonvülzanlar (valproat, karbamazepin, sultiam) veya glukokortikoidler kullanılarak ilaçla tedavi edilir. Ayrıca Kortikosteroidler dil becerilerini geliştirmek ve stabilize etmekle de ilişkilidir. Konuşma ile ilgili sonuçlar hastadan hastaya değişkendir. Dil becerileri ergenlikle gelişebilir ancak hastalık öncesi aşamaya ulaşamaz. Hastalara işitme testleri ve takip muayeneleri önerilir. Konuşmayı anlama, geliştirme ve sürdürme terapisi gereklidir. Bazı hastalarda cerrahi bir teknik olan subpial transeksiyonu başarıyla kullanılmıştır.

Prognoz (hastalığın seyri): Nöbetlerin kontrol edilebilmesi ve ergenlikle birlikte kaybolması hem hasta hem de hasta yakını için olumlu bir durumdur. Hastalığın seyrindeki farklılıklar nedeniyle genel gidişat ile ilgili iddialı bir şey söylemek mümkün değildir. Nöbetler durduktan sonra semptomlarda iyileşmeler prensip olarak mümkündür ancak tam remisyon (belirti ve bulguların ortadan kalkması) çok nadirdir.

• Panayiotopoulos sendromu

Panayiotopoulos sendromu, çocukluk çağında nispeten yaygın görülen bir epilepsi türüdür. Hastalık öyküsü doğum öncesi ve doğum sonrası normaldir. Doğum sonrası yapılan muayeneler kafa büyüklüğü ve diğer testler genellikle normaldir.

Hastalığın erken varyantı 2 ila 8 yaşları arasında başlarken geç varyantı 3 ila 16 yaşları arasında başlar. Etkilenenlerin üçte birinde nöbet süresi değişkendir. Nöbet süresi kimi zaman dakikalar, kimi zaman saatler sürebilir. Gece uyku esnasında gelen nöbetlerde yapılan EEG çekimlerinde nöral aktiviteler genellikle yüksek tepelidir. Çoğu hastada nöbetler nadir görülür ve bu hastaların %25 inde tek bir çeşit nöbet görülür. Az bir hastada ise nöbetler sık görülür, bunlar otonom status epileptikus şeklinde nöbetler olabilir (uzun veya seri aralıklarla olan kısa nöbetler). Genellikle 11-13 yaşlarda nöbetlerde düzelme görülür. Hastaların %5-17 sinde ise ateşli havale öyküsü vardır.

Yaklaşık her dört vakanın birinde aile öyküsü vardır (epilepsi veya başka nöbetler türleri). Panayiotopoulos sendromu her iki cinsiyet eşit oranda görülür. Gelişim ve biliş normaldir. Bununla birlikte aktif nöbet dönemlerinde konuşmada sorunlarının olduğu rapor edilmiştir.

Panayiotopoulos sendromu, beynin arkasında yer alan loblardan biri olan oksipital lobdan kaynaklanan fokal epilepsilerden biridir. Nöbetler daha çok otonom sinir sistemini etkileyen fokal nöbetlerdir (beynin sınırlı bölgesi). Etkilenen çocukların dörtte üçü mide bulantısı ve kusmadan şikayet ederler ve solgun görünürler. Göz bebekleri genellikle ciddi şekilde daralır veya genişler.

Tedavi: Panayiotopoulos sendromlu çocuklarda nöbetler genellikle seyrek görülür bu nedenle nöbet önleyici ilaçlara ihtiyaç duyulmayabilir. Nöbetlerin daha sık olduğu durumlarda nöbet önleyici ilaçlar için doktor ile görüşülmelidir

Çocukların uzun nöbet geçirmesi durumunda, acil tıbbi tedaviye ihtiyaç olabilir. Diazepam rektal jel veya dilin altında verilen benzodiazepin türü preparatlar tedavide yardımcı olabilir.

Ebeveynler, acil durumlar hakkında bilgi edinmek için çocuğu tedavi eden nörolog veya sağlık uzmanıyla konuşmalıdır.

Prognoz (hastalığın seyri): Panayiotopoulos sendromunun seyri odukça iyidir. Genellikle hastalık 14 yaşına kadar iyileşir.

---

Benzer konularda hazırlanmış diğer makaleler

• Gen terapi, epilepsi hastaları için yeni bir umut
• Genetik hastalıklar: Dravet sendromu
• Diyabete karşı keton diyeti !
• Kromozomal hastalıklar-1 (Trizomi 21, Trizomi 18 ve Trizomi 13)
• Kromozomal bozukluklar ve cinsiyet belirsizliği
• Genler ve hastalıklar
• Hatalı gen intihar riskini arttırıyor

---

Mehmet Saltuerk

++++++++++++++++++++++++++
Dipl. Biologe Mehmet Saltürk
The Institute for Genetics
of the University of Cologne
++++++++++++++++++++++++++

Kaynaklar

1. ILAE classification of the epilepsies: Position paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology
2. ILAE Official Report: A practical clinical definition of epilepsy
3. Recent advances in the molecular genetics of epilepsy
4. SYNGAP1 encephalopathy: A distinctive generalized developmental and epileptic encephalopathy
5. De novo loss of function mutations in KIAA2022 are associated with epilepsy and neurodevelopmental delay in females
6. Effect of Cannabidiol on Drop Seizures in the Lennox-Gastaut Syndrome.
7. Infantile, Childhood, and Adolescent Epilepsies.
8. Epilepsy with myoclonic-atonic seizures (Doose syndrome): Clarification of diagnosis and treatment options through a large retrospective multicenter cohort
9. Efficacy and Safety of a Ketogenic Diet in Children and Adolescents with Refractory Epilepsy-A Review
10. [Effectiveness of a ketogenic diet in children with refractory epilepsy: a systematic review].
11. Ketogenic diet in the treatment of epilepsy in children under the age of 2 years: study protocol for a randomised controlled trial.
12. Vagus nerve stimulation for drug-resistant epilepsy
13. Vagus nerve stimulation for epilepsy.
14. Clinical spectrum of SCN2A mutations expanding to Ohtahara syndrome
15. https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/epilepsy/symptoms-causes/syc-20350093
16. https://www.epilepsy.com/learn/about-epilepsy-basics/what-epilepsy
17. https://epilepsysociety.org.uk/
18. https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/17636-epilepsy
19. https://www.epilepsydiagnosis.org/
20. https://www.ilae.org/guidelines/definition-and-classification/ilae-classification-of-the-epilepsies-2017
21. Landau-Kleffner syndrome
22. Neurocognitive and behavioural profile in Panayiotopoulos syndrome